Uitgangsvraag

Wat is de optimale antitrombotische behandeling van patiënten met endocarditis (van mechanische prothese, natieve klep of bioprothese)?

Aanbeveling

Geef bij patiënten met een bacteriële endocarditis van een natieve hartklep geen antistolling.

 

Continueer bij patiënten met een endocarditis van een mechanische hartklepprothese zonder duidelijke contra-indicaties voor antistolling de behandeling met vitamine K-antagonisten.

 

Geef bij patiënten met een niet-bacteriële trombotische endocarditis naast behandeling van het onderliggende lijden, i.v. ongefractioneerde heparine in therapeutische doseringen.

Inleiding

 

Conclusies

 

Samenvatting literatuur

 

Zoeken en selecteren

Deze module is een herziening van de CBO richtlijn van 2008 (CBO, 2008). De ACCP richtlijn van 2012 is als uitgangspunt voor herziening genomen (Whitlock, 2012). Er is geen aanvullende systematische literatuursearch gedaan.

Referenties

  1. ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
  2. Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, et al. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke. N Eng J Med . 1992;326:221-225.
  3. Benjamin EJ, Plehn JF, D'Agostino RB, et al. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort. N Eng J Med . 1992;327:374-379.
  4. Blair KL, Hatton AC, White WD, et al. Comparison of anticoagulation regimens after Carpentier-Edwards aortic or mitral valve replacement. Circulation. 1994;90:II214-II219.
  5. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995;333:11-17.
  6. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, et al. Efficacy and Safety of Combined Anticoagulant and Antiplatelet Therapy Versus Anticoagulant Monotherapy After Mechanical Heart-Valve Replacement - A Metaanalysis. Am Heart J. 1995;130:547-552.
  7. CBO. Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose. 2008.
  8. Chan WS, Ray JG, Murray S, et al. Suspected pulmonary embolism in pregnancy. Arch Intern Med 2002;162:1170-5.
  9. Cohn LH, Mudge GH, Pratter F, et al. Five to eight-year follow-up of patients undergoing porcine heart-valve replacement. N Eng J Med . 1981;304:258-262.
  10. Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ, et al. Differences between perspectives of physicians and patients on anticoagulation in patients with atrial fibrillation: observational study Commentary: Varied preferences reflect the reality of clinical practice. BMJ. 2001;323:1218.
  11. Di Salvo G, Habib G, Pergola V, et al. Echocardiography predicts embolic events in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1069-1076.
  12. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-Molecular-Weight Heparin as Bridging Anticoagulation During Interruption of Warfarin: Assessment of a Standardized Periprocedural Anticoagulation Regimen. Arch Intern Med. 2004;164:1319-1326.
  13. Dressler FA, Craig WR, Castello R, et al. Mobile aortic atheroma and systemic emboli: Efficacy of anticoagulation and influence of plaque morphology on recurrent stroke. J Am Coll Cardiol. 1998;31:134-138.
  14. EACTS: Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, Pavie A, Kolh P, Lockowandt U, Nashef SA; Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2008 Jul;34(1):73-92.
  15. Feldman T, Kar S, Rinaldi M, et al. Percutaneous mitral repair with the MitraClip system: safety and midterm durability in the initial EVEREST (Endovascular Valve Edge-to-Edge REpair Study) cohort. J Am Coll Cardiol 2009;54:686-94.
  16. Freed LA, Levy D, Levine RA, et al. Prevalence and Clinical Outcome of Mitral-Valve Prolapse. N Eng J Med . 1999;341:1-7.
  17. Gherli T, Colli A, Fragnito C, et al. Comparing Warfarin With Aspirin After Biological Aortic Valve Replacement: A Prospective Study. Circulation. 2004;110:496-500.
  18. Gibson PR, Dudley FJ, Jakobovits AW, et al. Disseminated intravascular coagulation following peritoneo-venous (LeVeen) shunt. Austr N Z J Med. 1981;11:8-12.
  19. Gonzalez-Lavin L, Tandon AP, Chi S, et al. The risk of thromboembolism and hemorrhage following mitral valve replacement. A comparative analysis between the porcine xenograft valve and Ionescu-Shiley bovine pericardial valve. J Thorac Cardiovasc Surg. 1984;87:340-351.
  20. Heras M, Chesebro JH, Fuster V, et al. High Risk of Thromboemboli Early After Bioprosthetic Cardiac Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1111-1119.
  21. Holmes DR Jr, Mack MJ, Kaul S, Agnihotri A, Alexander KP, Bailey SR, Calhoon JH, Carabello BA, Desai MY, Edwards FH, Francis GS, Gardner TJ, Kappetein AP, Linderbaum JA, Mukherjee C, Mukherjee D, Otto CM, Ruiz CE, Sacco RL, Smith D, Thomas JD. 2012 ACCF/AATS/SCAI/STS expert consensus document on transcatheter aortic valve replacement. J Am Coll Cardiol. 2012 Mar 27;59(13):1200-54. doi: 10.1016/j.jacc.2012.01.001. Epub 2012 Jan 31.
  22. Horstkotte D, Bergemann R, Althaus U. German experience with low intensity anticoagulation (GELIA): protocol of a multi-center randomized, prospective study with the St. Jude Medical valve. J Heart Valve Dis. 1993;2:411-419.
  23. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, et al. Clinical durability of the pericardial xenograft valve: ten years experience with mitral replacement. Ann Thorac Surg. 1982;34:265-277.
  24. Leon MB, Smith CR, Mack M, Miller DC, Moses JW, Svensson LG, Tuzcu EM, Webb JG, Fontana GP, Makkar RR, Brown DL, Block PC, Guyton RA, Pichard AD,Bavaria JE, Herrmann HC, Douglas PS, Petersen JL, Akin JJ, Anderson WN, Wang D, Pocock S; PARTNER Trial Investigators. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med. 2010 Oct 21;363(17):1597-607. doi: 10.1056/NEJMoa1008232. Epub 2010 Sep 22.
  25. Lerner PI, Weinstein L. Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966;274:388-393.
  26. Lieberman A, Hass WK, Pinto R, et al. Intracranial hemorrhage and infarction in anticoagulated patients with prosthetic heart valves. Stroke. 1978;9:18-24.
  27. Lopez JA, Ross RS, Fishbein MC, et al. Nonbacterial thrombotic endocarditis: a review. Am Heart J. 1987;113:773-784.
  28. Louagie YA, Jamart J, Eucher P, et al. Mitral valve Carpentier-Edwards bioprosthetic replacement, thromboembolism, and anticoagulants. Ann Thorac Surg. 1993;56:931-936.
  29. Maisano F, Godino C, Giacomini A, et al. Clinical trial experience with the MitraClip catheter based mitral valve repair system. Int J Cardiovasc Imaging. 2011;27(8):1155-64. doi: 10.1007/s10554-011-9872-8. Epub 2011 Apr 19.
  30. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(22):e57-e185. doi:10.1016/j.jacc.2014.02.536.
  31. Oran B, Lee-Parritz A, Ansell J. Low molecular weight heparin for the prophylaxis of thromboembolism in women with prosthetic mechanical heart valves during pregnancy. Thromb Haemost. 2004;92(4):747-51.
  32. Paschalis C, Pugsley W, John R, et al. Rate of cerebral embolic events in relation to antibiotic and anticoagulant therapy in patients with bacterial endocarditis. Eur Neurol. 1990;30: 87-89.
  33. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease and prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis. 1982;51: 131-136.
  34. Rogers LR, Cho ES, Kempin S, et al. Cerebral infarction from non-bacterial thrombotic endocarditis. Clinical and pathological study including the effects of anticoagulation. Am J Med. 1987;83:746-756.
  35. Salem DN, Stein PD, Al Ahmad A, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease--Native and Prosthetic: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:457S-482.
  36. Shapira Y, Sagie A, Battler A. Low-molecular-weight heparin for the treatment of patients with mechanical heart valves. Clinical Cardiology. 2002;25:323-327.
  37. Szekely P. Systemic embolization and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. BMJ.1964;1:209-212.
  38. Tamburino C1, Capodanno D, Ramondo A, Petronio AS, Ettori F, Santoro G, Klugmann S, Bedogni F, Maisano F, Marzocchi A, Poli A, Antoniucci D, Napodano M, De Carlo M, Fiorina C, Ussia GP. Incidence and predictors of early and late mortality after transcatheter aortic valve implantation in 663 patients with severe aortic stenosis. Circulation. 2011 Jan 25;123(3):299-308.
  39. Turpie A, Gent M, Laupacis A, et al. A Comparison of Aspirin with Placebo in Patients Treated with Warfarin after Heart-Valve Replacement. N Eng J Med . 1993;329: 524-529.
  40. Turpie AG, Gunstensen J, Hirsh J, et al. Randomised comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet. 1988;1:1242-1245.
  41. Ussia GP1, Scarabelli M, Mulè M, Barbanti M, Sarkar K, Cammalleri V, Immè S, Aruta P, Pistritto AM, Gulino S, Deste W, Capodanno D, Tamburino C. Dual antiplatelet therapy versus aspirin alone in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation. Am J Cardiol. 2011 Dec 15;108(12):1772-6. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.07.049. Epub 2011 Sep 10.
  42. Van de Werf F, Brueckmann M, Connolly SJ, et al. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: THE Randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am Heart J. 2012;163(6):931-937.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2012.03.011.
  43. Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA, et al. Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1489-1495.
  44. Vink R, Kraaijenhagen RA, Hutten BA, et al. The optimal intensity of vitamin K antagonists in patients with mechanical heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2003;42:2042-2048.
  45. Whitlock RP1, Sun JC, Fremes SE, Rubens FD, Teoh KH; American College of Chest Physicians. Antithrombotic and thrombolytic therapy for valvular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e576S-600S. doi: 10.1378/chest.11-2305.
  46. Wilson WR, Geraci JE, Danielson GK, et al. Anticoagulant therapy and central nervous system complications in patients with prosthetic valve endocarditis. Circulation. 1978;57:1004-1007.

Evidence tabellen

 

Overwegingen

Embolieën komen frequent voor bij patiënten met endocarditis, met een gerapporteerde incidentie tussen de 12 en 40%. Het embolierisico is hoger bij acute endocarditis dan bij subacute vormen en hoger bij rechtszijdige endocarditis dan bij linkszijdige endocarditis (Salem, 2004; Lerner, 1966). Uit oudere studies komt een hoog risico op bloedingen of hemorragische transformatie van herseninfarcten naar voren bij gebruik van antistolling, en dit wordt in de regel dan ook ontraden. Hoewel met echocardiografie patiënten met een verhoogd risico op een embolie kunnen worden geïdentificeerd (>10 mm of >15 mm grote of in grootte toenemende, mobiele vegetaties) (Di Salvo, 2001; Vilacosta, 2002), lijkt dit voor een individuele patiënt onvoldoende bruikbaar om een beslissing over het starten van antistolling te kunnen beïnvloeden. Uit een retrospectieve cohortstudie bij patiënten met endocarditis bleek dat vooral na het starten van antibiotica het embolierisico snel afnam, terwijl het al dan niet toevoegen van anticoagulantia hierop geen enkele invloed had (Paschalis, 1990).

 

Er bestaat controverse over de behandeling met antistolling bij patiënten met een endocarditis van een mechanische hartklepprothese. Deze patiënten hebben ook een hoger embolierisico dan patiënten met een endocarditis van een natieve hartklep en hebben bovendien het trombo-embolische risico dat gepaard gaat met de aanwezigheid van hun prothese (Wilson, 1978). Het risico op een bloedingscomplicatie, vooral een hemorrhagisch herseninfarct, lijkt echter zeer hoog (Lieberman, 1978). Toch wordt geadviseerd bij patiënten met een mechanische hartklepprothese en endocarditis de antistolling te continueren (Salem, 2004).

 

Tenslotte wijzen enkele kleine series op een indicatie voor toediening van intraveneuze heparine in therapeutische dosering bij patiënten met een non-bacteriële trombotische endocarditis (NBTE) in de context van uitgebreide kanker of fulminante sepsis, al dan niet in combinatie met diffuse intravasale stolling (Lopez, 1987). Naast behandeling van de onderliggende ziekte lijkt heparine bij deze aandoening effectief; staken van heparine kan leiden tot recidiverende trombo-embolische complicaties (Rogers, 1987).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kims.orde.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

  • prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
  • dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
  • dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
  • dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
  • dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
  • dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
  • dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
  • prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
  • prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
  • dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
  • dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
  • dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
  • prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
  • dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
  • dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
  • dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
  • drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
  • dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
  • drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
  • dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
  • dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
  • dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
  • Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn aan het begin van het traject ingevuld en getekend, en besproken in de werkgroep en met de Nederlandse Internisten Vereniging.

Aan het einde van de ontwikkelfase zijn de belangenverklaringen herbevestigd of aangevuld en opnieuw besproken binnen de werkgroep. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u in de bijlage.

Er is besloten werkgroepleden met mogelijke belangenverstrengeling omtrent het onderwerp DOACs uit te sluiten voor besluitvorming aangaande de aanbevelingen in de richtlijn. Hierbij werd mogelijke belangenverstrengeling conform de NIV leidraad interpretatie van de ‘Code ter voorkoming van onwenselijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ gedefinieerd als:

  • adviseur/advisory board bij instantie/bedrijf in de afgelopen twee jaar;
  • betrokkenheid bij onderzoek naar DOACs/fondaparinux de afgelopen twee jaar;
  • persoonlijke financiering door instantie/bedrijf met belangen bij DOACs;
  • financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting/ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid deel is van de stuurgroep of invloed heeft (gehad) op het studie design.

 

In het geval van financiering door een instantie/bedrijf met belangen bij DOACs via een stichting van het ziekenhuis/universiteit waarbij het werkgroeplid geen deel uitmaakte van de stuurgroep of invloed had op het studie design (maar bijvoorbeeld wel patiënten voor dit onderzoek heeft geïncludeerd) is beoordeeld dat de kans op oneigenlijke belangenverstrengeling dermate klein is dat uitsluiting van besluitvorming over DOACs niet gerechtvaardigd is. In de overzichtstabel is te zien welke werkgroepleden werden uitgesloten voor de besluitvorming.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

 

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillen

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.