Antipsychotica tijdens lactatieperiode
Uitgangsvraag
Welke antipsychotica hebben de voorkeur voor gebruik tijdens de lactatieperiode met betrekking tot de bijwerkingen bij het kind?
Aanbeveling
Bespreek met de patiënte dat de huidige kennis over de effecten van antipsychotica-gebruik tijdens de lactatieperiode beperkt is.
Bespreek met patiënte dat bij de klassieke antipsychotica haloperidol en bij de atypische antipsychotica olanzapine en quetiapine waarschijnlijk veilig gebruikt kunnen worden gebruikt in de lactatieperiode.
Gebruik bij zwangere vrouwen met indicatie voor of gebruik van antipsychotica bij voorkeur geen lactatie-remmende medicatie in verband met potentieel negatieve cardiovasculaire en psychotische effecten.
Overwegingen
De kwaliteit van het bewijs
Er zijn weinig relevante studies die de effecten van antipsychotica op de neonaat ten aanzien van lactatie beschrijven. In de enige studie die naar neonatale effecten hiervan via borstvoeding kijkt, blijken neonaten die prenataal blootgesteld zijn aan olanzapine meer bijwerkingen (respiratoire problemen, hypotonie, voedingsproblemen en ontwenningsverschijnselen) te hebben dan neonaten die niet tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld. Deze effecten zijn echter vervolgens niet te relateren aan het gebruik van borstvoeding, aangezien niet duidelijk is hoe lang de neonatale effecten aanhielden en de effecten niet gerelateerd konden worden aan olanzapine-spiegels bij moeder of kind. Dezelfde studie vindt geen verschillen in lange termijneffecten (leeftijd van 1 tot 2 jaar) op het gebied van groei-/voedings-/spraak- en motorische ontwikkelingsproblemen, tussen kinderen die via borstvoeding aan olanzapine zijn blootgesteld en kinderen in twee controlegroepen zonder blootstelling. Borstvoeding werd wel eerder gestaakt door patiënten die olanzapine gebruikten, met name vanwege angst voor bijwerkingen op de neonaat dan wel op medisch advies.
Deze studie heeft een aantal belangrijke beperkingen, die de kwaliteit negatief beïnvloeden. Het aantal patiënten is relatief klein. Van de 37 geïncludeerde patiënten hadden 30 vrouwen ook olanzapine gedurende de zwangerschap gebruikt, wat een causaal verband tussen de lange termijneffecten en borstvoeding niet mogelijk maakt. De gegevens komen voort uit vrijwillige meldingen aan een teratologie informatie service op willekeurige momenten na de bevalling, en zijn vervolgens gebaseerd op telefonische interviews en vragenlijsten die na een follow-up duur van 1 tot 2 jaar tot recall bias hebben kunnen leiden. Daarnaast is de precieze follow-up duur onduidelijk en is er door de studie-opzet geen informatie over serum- en moedermelkwaarden van de olanzapine.
In de andere twee studies, die van dezelfde onderzoeksgroep afkomstig zijn, worden middels de Bayley Scale of Infant Development (BSID) op de leeftijd van 1 tot 4 maanden en 5 tot 8 maanden, geen verschillen in cognitieve en psychomotore ontwikkeling gevonden tussen kinderen die alleen postnataal blootgesteld zijn aan antipsychotica via borstvoeding en kinderen die niet blootgesteld zijn. In de ene studie zijn antipsychotica en antidepressiva als groep samengevoegd, in de andere is gekeken naar haloperidol, chloorpromazine en trifluoperazine, deels in combinatie met elkaar.
Een mogelijk opvallende bevinding is dat er bij 3 aan haloperidol en chloorpromazine blootgestelde kinderen, op de leeftijd tussen 12 en 18 maanden een aanzienlijke daling in BSID-scores wordt gezien. De moeders van deze kinderen gebruikten als enigen van de antipsychotica-groep een combinatie van haloperidol en chloorpromazine in hogere doseringen, waarbij in twee van de drie gevallen hoge spiegels bij moeder werden gevonden.
Ook deze studies hebben belangrijke beperkingen. Het aantal bestudeerde patiënten is wederom klein en er ontbreken belangrijke gegevens over de follow-up en de medicatiespiegels. Gezien het samenvoegen van verschillende antipsychotica en de kleine patiënten-aantallen, kan er geen conclusie worden getrokken over de effecten van de individuele antipsychotica. De lagere waarden van de BSID-scores op de leeftijd van 12 tot 18 maanden na maternale comedicatie in hogere doses (haloperidol en chloorpromazine) zijn mogelijk verontrustend maar kunnen niet causaal worden gerelateerd aan de schijnbaar hogere medicatiespiegels bij moeder. Naast het zeer kleine aantal patiënten en het ontbreken van BSID-metingen in de controlegroep, is er niet gecorrigeerd voor de ernst van de psychiatrische aandoening bij moeder of voor andere relevante confounders. Tenslotte is de follow-up duur kort en is de betrouwbaarheid van de BSID, zowel wat betreft de grote variatie in ontwikkeling onder het eerste levensjaar als het gebruik van een verouderde versie van de BSID (1969), mogelijk minder groot.
Concluderend is er weinig betrouwbare literatuur vanuit grote studies beschikbaar over de effecten van antipsychotica op het kind in de lactatieperiode. De beschreven risico’s van boven beschreven medicamenten (olanzapine, haloperidol, chloorpromazine en trifluoperazine) zouden mee kunnen vallen. Er moet echter een voorbehoud voor onzekere schattingen worden gemaakt, zeker ten aanzien van comedicatie en hogere doseringen.
Andere antipsychotica (zowel de typische als de atypische) zijn momenteel onvoldoende in grote studies onderzocht, om een voorkeur aan te kunnen geven voor een specifiek antipsychoticum ten aanzien van lactatie.
Farmacologische overwegingen
In de studie van Yoshida, Smith (1998) werden medicatiespiegels van haloperidol en chloorpromazine in maternaal serum en moedermelk en in neonataal serum bepaald. De kleine groep beschreven neonaten bleken een relatieve kinddosis (RKD%) (dagdosis die het kind krijgt aangeboden (per kg lichaamsgewicht), uitgedrukt als percentage van de maternale dosis (per kg lichaamsgewicht) tot maximaal 3% van beide middelen te hebben gekregen, waarbij kleine hoeveelheden van de medicatie aantoonbaar waren in het neonatale serum en urine. Bij een RKD < 10% wordt de blootstelling van het geneesmiddel als verwaarloosbaar beschouwd en kan veilig borstvoeding worden gegeven (Lareb, 2020).
Voor de meeste andere antipsychotica is niet goed bekend hoeveel van een medicament in het maternale serum, het neonatale serum en in de moedermelk terecht komt. Een RKD% kan zodoende meestal niet worden berekend. Een onrijpe of niet goed functionerende lever zoals dit bij een premature of zieke neonaat soms wordt gezien, maakt de inschatting of een medicament veilig gebruikt kan worden tijdens de lactatie nog moeilijker.
Hypothetisch is het mogelijk dat de eventuele postnatale ontwenningsverschijnselen bij de neonaat na prenatale blootstelling aan een antipsychoticum, minder uitgesproken zijn als er nog blootstelling aan het medicament is via de borstvoeding. Bij het ontbreken van data met betrekking tot de verschillen in farmacokinetiek van kinderen die zowel prenataal als postnataal via de borstvoeding zijn blootgesteld aan een antipsychoticum, versus kinderen die alleen via de borstvoeding zijn blootgesteld, is het niet opportuun om deze hypothese als doorslaggevend argument te gebruiken om borstvoeding te geven bij onbekende informatie over de RKD% van een antipsychoticum.
Van een aantal klassieke antipsychotica is bekend dat zij de hoeveelheid moedermelk kunnen doen toenemen door een verhoging van de maternale prolactinespiegel (haloperidol, fenothiazinen, sulpiride) (Lareb, 2020). Van de atypische antipsychotica is dit mogelijk ook het geval bij asenapine, lurasidon en sertindol. Aripiprazol kan mogelijk zorgen voor een verlaging van de prolactinespiegel en de hoeveelheid geproduceerde moedermelk.
Indien borstvoeding postpartum onderdrukt moet worden, wordt soms gestart met bromocriptine (Parlodel®) of cabergoline (Dostinex®). Beide middelen remmen de melkproductie door verlaging van de prolactinespiegel door een dopaminerg D2 receptor agonistisch effect. Hoewel deze middelen niet meegenomen zijn in een PICO, is er meerwaarde om enkele maternale risico’s verbonden aan het gebruik van deze middelen hier te benoemen. Naast een klein risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen bij bromocriptine (onder adere hypertensie, myocard infarct, CVA, shock en convulsies), schrijft een beperkt aantal studies over het mogelijk ontstaan, recidiveren of verergeren van postpartum psychotische stoornissen (postpartum psychose, bipolaire stoornis of schizofrenie) bij zowel vrouwen met een pre-existente psychotische stoornis als bij gezonde vrouwen (Snellen, 2016; Boyd, 1995; Chang, 2008). Cabergoline heeft mogelijk een lager risico op deze bijwerkingen, maar door een lange halfwaardetijd (68 uur), kunnen de eventuele bijwerkingen langer doorwerken (National Library of Medicine (US) 2006). Met beide middelen dient derhalve voorzichtigheid betracht te worden als middel voor lactatieremming (Snellen, 2016; Lareb National Library of Medicine (US), 2006). Bromocriptine wordt door Lareb afgeraden als lactatieremmer.
Overige relevante literatuur
Overige relevante bronnen voor informatie over lactatie en medicatie zijn het teratologie informatie centrum (TIS) van Lareb (LAREB, 2020) en de Amerikaanse Drugs and Lactation Database (LactMed) (National Library of Medicine (US) 2006). Beide organisaties baseren hun conclusies en aanbevelingen op alle beschikbare literatuur, inclusief case-reports en kleine case-series. Van belang is dat een advies van Lareb nadrukkelijk gaat over het gebruik van het medicament in monotherapie en in de aanbevolen therapeutische dosering, door een moeder die borstvoeding geeft aan een à terme geboren baby tussen 0 en 2 maanden oud. Bij omstandigheden die hiervan afwijken, zoals een premature of zieke zuigeling dient soms een andere afweging gemaakt te worden.
Lareb (2020) meldt dat over het gebruik van antipsychotica tijdens de borstvoedingsperiode relatief weinig gegevens bekend zijn. Van de klassieke antipsychotica kan haloperidol waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Flufenazine en periciazine vormen mogelijk een risico voor de neonaat en van de overige klassieke antipsychotica is het risico onbekend. Van de atypische antipsychotica kunnen olanzapine en quetiapine waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Aripiprazol en clozapine vormen mogelijk een risico voor de neonaat vanwege beschreven slaperigheid bij beide middelen en mogelijk agranulocytose bij clozapine. Van de overige atypische antipsychotica (inclusief risperidon) is het risico onbekend. Er wordt gestreefd naar monotherapie in een zo laag mogelijke effectieve dosering. Het kind dient gecontroleerd te worden op sufheid of irritatie, apneu, een droge mond, niet wakker worden voor de voeding, slecht drinken, gewichtstoename of bewegingsstoornissen (extrapiramidale symptomen). Over de lange termijneffecten is weinig bekend.
LactMed (National Library of Medicine (US), 2006) geeft vergelijkbare informatie en adviezen. Met name wordt benadrukt dat comedicatie met een ander antipsychoticum kan leiden tot negatieve effecten bij het kind.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Er is geen literatuur ten aanzien van waarden en voorkeuren van patiënten ten aanzien van het geven van borstvoeding ten tijde van een behandeling met antipsychotica. In de praktijk zijn patiënten soms wel geneigd om geen borstvoeding te geven postpartum, enerzijds omdat de voorschrijvend hulpverlener borstvoeding ontraadt bij onvoldoende evidence voor de veiligheid van het medicament, anderzijds uit bezorgdheid van de patiënt zelf voor negatieve effecten op de neonaat. Het is van belang om samen met de (aanstaande) moeder en haar partner de potentiële voor- en nadelen van borstvoeding ten tijde van behandeling met een antipsychoticum, te bespreken en af te wegen wat in haar geval de voorkeur heeft. Daarbij zullen het onderliggend psychiatrisch ziektebeeld en ziekteproces, de belastbaarheid van moeder ten aanzien van het voldoende rust krijgen postpartum, het belang van de hechting tussen moeder en kind en andere psychosociale factoren en de eventuele risico’s voor de neonaat moeten worden meegenomen.
Kosten (middelenbeslag)
Kosteneffectiviteitsstudies zijn niet meegenomen bij de literatuursearch voor deze module.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het is van belang om multidisciplinaire zorg voor alle kwetsbare zwangeren, ook die antipsychotica gebruiken, te implementeren in de geboortezorgketen. Hiervoor is expertise en informatie-uitwisseling noodzakelijk. Voorbeelden hiervan zijn POP-poliklinieken of een MDO psychiatrie/kwetsbare zwangere. Op deze manier zullen alle betrokkenen (GGZ zorgverleners (psychiater, psycholoog, verpleegkundig specialist, sociaal-psychiatrisch verpleegkundige (SPV), physician assistant (PA)), kraamverzorgster, maatschappelijke werker, medewerkers van jeugdgezondheidszorg (CB/CJG) en kinderarts) tijdig geïnformeerd zijn over de afwegingen voor de individuele zwangere om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van een antipsychoticum. De werkgroep verwacht binnen het kader van deze multidisciplinaire zorg geen problemen met de implementatie van deze aanbevelingen.
Een “warme overdracht” naar de verloskundige en kraamverzorgende thuis zijn van belang om eventuele neonatale effecten van het medicament via de borstvoeding te monitoren en te begeleiden.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
In zijn algemeenheid heeft borstvoeding goed bewezen positieve effecten op de ontwikkeling van het kind. Deze positieve effecten moeten afgewogen worden tegen de potentiële risico’s voor de neonaat van blootstelling aan medicatie via moedermelk, inclusief bijwerkingen van het medicament en de vooralsnog onbekende lange termijneffecten op de neurologische ontwikkeling.
Gezien de zeer beperkte literatuur over de eventuele korte termijn en langere termijneffecten op via borstvoeding aan antipsychotica blootgestelde neonaten, is de werkgroep van mening dat Lareb en Lactmed momenteel de meest betrouwbare en praktische informatie geven over het wel of niet toestaan van borstvoeding bij een antipsychoticum. Er is een voorkeur voor haloperidol, olanzapine en quetiapine als monotherapie in een zo laag mogelijke effectieve dosering. Voor de overige medicatie geldt dat borstvoeding hier slechts na zorgvuldige overweging tussen arts en patiënte kan worden toegestaan.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij het afwegen van de voor- en nadelen van het voorschrijven van antipsychotica in de zwangerschap en tijdens lactatie, is kennis over de effecten van antipsychotica op het kind via borstvoeding noodzakelijk. In deze module wordt aandacht besteed aan typische en atypische antipsychotica ten aanzien van lactatie en het potentieel hieruit voortvloeiende effecten op het kind. Er zullen adviezen gegeven worden over het wel of niet toestaan, en zo nodig onder welke voorwaarden, van het geven van borstvoeding.
Conclusies
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of antipsychotics during lactation on the risk of neonatal side effects occurring in children of breast-feeding women with psychiatric disorders, as compared to breastfeeding women not taking antipsychotics or bottle feeding women with psychiatric disorders.
Bronnen: (Gilad, 2011) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of antipsychotics during lactation on the risk of adverse outcomes (feeding problems, speech delay, motor developmental delay, failure to gain weight or a small head circumference) in children of breast-feeding women with psychiatric disorders, compared to breast-feeding women not taking antipsychotics or bottle feeding women with psychiatric disorders.
Bronnen: (Gilad, 2011) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of antipsychotics during lactation on the BSID mental and psychomotor development indexes in children of breast-feeding women with psychiatric disorders, compared to breast-feeding women not taking antipsychotics or bottle feeding women.
Bronnen: (Yoshida, 1998; Yoshida, 1998) |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The three studies had a prospective case-control design, but were rather poorly conceived and did not deliver group-level comparisons for multiple outcome measures (Yoshida, Kumar, 1998; Yoshida, Smith, 1998; Gilad, 2011). The two studies by Yoshida (1998) reported on the mental and psychomotor development indexes (MDI and PDI) determined with the Bayley Scales of Infant Development (BSID). In the Yoshida, Kumar (1998) study, the type of antipsychotics was not specified, and co-medication was also not addressed. The Yoshida, Smith (1998) study failed to properly describe antipsychotic use in the control group and provided no p-values regarding the Bayley indexes. However, the authors concluded that there were no significant differences between the bottle-fed and the breast-fed infants (Yoshida, Smith, 1998). The description of the statistical methods is insufficient in both studies, and the statistical methods used do not allow for causality assessment (Yoshida, 1998; Yoshida, 1998). The third included study by Gilad (2011), provides descriptive statistics regarding long-term (1 to 2 years of life) adverse effects in children exposed to olanzapine in breast milk (Gilad, 2011). This study also describes the occurrence of neonatal side effects in children, whose mothers had been taking olanzapine during pregnancy (Gilad, 2011). Co-medication history was not available, nor was the duration of neonatal symptoms and other relevant information, because the study used questionnaires and telephone interviews.
Results
The results of the studies are presented by outcome measure.
Neonatal side effects (critical outcome)
Gilad (2011) compared the proportion of neonatal side effects (respiratory distress, hypotonia, poor sucking or feeding difficulty) in children prenatally exposed to olanzapine with unexposed children of healthy mothers (Gilad, 2011). Among 30 children exposed to olanzapine during pregnancy, 27% (n=8) had neonatal symptoms, compared to 2% (n=1) among unexposed children (p=0.001, Gilad 2011). Withdrawal syndrome occurred in 3 of 30 (10%) of children exposed in utero to olanzapine (mothers had comedication; Gilad 2011). No information was given on the duration of the neonatal side effects.
Adverse outcomes (critical outcome)
Gilad (2011) found no statistically significant difference in the percentages of adverse outcomes between children exposed to olanzapine during lactation and unexposed children (after 1 to 2 years since the initial call to the teratology information center). 14% (n=3) of the exposed children had an adverse outcome (feeding problems, speech delay, motor developmental delay, failure to gain weight or a small head circumference), as compared to 7% (n=1) in the bottle-fed children of women with psychiatric disorders and 8% (n=4) in children of healthy mothers (who took paracetamol during lactation) (P>0.05; Gilad, 2011).
Mental and psychomotor development indexes of BSID (critical outcome)
The reporting of the outcomes of mental and psychomotor development is presented in the studies as results of case series. Statistic analyses were described in the manuscript, but the presentation of results was not done on the group level (Yoshida, Kumar, 1998; Yoshida, Smith, 1998). Yoshida, Kumar (1998) found no statistically significant differences in the means of Bayley mental and psychomotor development indexes (MDI, PDI) between exposed and unexposed children in early infancy (1 to 4 months of life) (MDI/PDI: exposed (n=11) 115 ± 15 / 123 ± 9; unexposed (bottle feeding women with psychiatric disorders n=11) 116 ± 12 / 121 ± 14 and (breast-feeding healthy women n=15) 117 ± 13 / 119 ± 8, p-values not provided). In middle infancy (5 to 8 months of life), the results were similar and also not statistically significantly different (MDI/PDI: exposed (n=11) 125 ± 12 / 124 ± 10; unexposed (bottle feeding women with psychiatric disorders n=11) 117 ± 14 / 116 ± 11 and (breast-feeding healthy women n=15) 124 ± 13 / 116 ± 12, p-values not provided).
The second study by Yoshida, Smith (1998) had similar results with respect to MDI/PDI for the first 1 to 4 months of infancy (MDI/PDI: exposed (n=12) 105.7 ± 11.2 / 115.1 ± 14.9; unexposed (bottle feeding women with psychiatric disorders, n=18) 102.3 ± 16.7 / 112.4 ± 13.4, no p-values provided). Seven out of the 12 exposed babies were also examined at the age of 12 to 18 months (no comparison with unexposed babies). Notably, three of these babies had quite substantial falls in the MDI/PDI-scores. Their mothers were the only ones who breastfed, who were simultaneously using both haloperidol and chlorpromazine. Two of the three had abnormally high concentrations of haloperidol and/or chlorpromazine in their plasma and breastmilk. Small amounts of both haloperidol and chlorpromazine were detected in plasma from only one of these three infants, and small and similar concentrations were found of both drugs and metabolites in urine samples from almost all the breast-fed infants.
Level of evidence of the literature
Starting with a low level of evidence for observational studies, the level of evidence regarding the outcome measures ‘neonatal side effects’, ‘adverse outcomes’, ‘mental development index (MDI)’ and ‘psychomotor development index (PDI)’ was downgraded by 3 levels because of study limitations (high risk of bias), imprecision (small number of study subjects) and applicability (bias due to indirectness considering comparison groups), resulting in a very low level of evidence. This means that we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the possible side effects due to the passage of antipsychotics into breast milk in children of breastfeeding women with psychiatric disorders taking antipsychotics, compared to women who bottle feed?
P (patients): women with psychiatric disorders in lactation period;
I (intervention): use of antipsychotics;
C (control): no use of antipsychotics or bottle feeding;
O (outcome): neonatal side effects (respiratory distress, poor sucking or feeding difficulty, hypotonia, tremors, seizures, withdrawal, dyskinesia, drowsiness), adverse outcomes within 1 to 2 years of life (feeding problems, speech delay, motor developmental delay, failure to gain weight, small head circumference), Bayley Scales of Infant Development mental development index (MDI) and psychomotor development index (PDI).
Relevant outcome measures
Preferably, studies would describe the offspring of lactating patients who started antipsychotics after birth. Otherwise, short term and more long term adverse effects of neonatal exposure to antipsychotics during breastfeeding, would be very difficult to distinguish from the effects of prenatal use of antipsychotics.
The guideline development group considered neonatal side effects, adverse outcomes within 1 to 2 years of life, and MDI and PDI determined with Bayley Scales of Infant Development as critical outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The minimal (clinically) important difference was defined according to the default recommendations of the international GRADE working group, as follows: for dichotomous outcomes as a relative risk reduction or an increase of 25% or more, and for continuous outcomes as a difference of half (0,5) a standard deviation.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from the first of January 1990 until the 1st of August 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 122 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews (and meta-analyses) and comparative observational studies in breastfeeding women with psychiatric disorders treated with antipsychotics, investigating side effects and adverse outcomes in their children, compared with bottle-fed infants. Initially, 35 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 32 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods) and 3 studies were included.
Results
Three comparative observational studies were included in the analysis of the literature. One study included breast-feeding women with postnatal depression and puerperal psychosis who used either antipsychotics or antidepressants (Yoshida, Kumar, 1998), while another study by the same authors included women with bipolar depression, manic disorder, schizoaffective disorder and schizophrenia who used antipsychotics, specifically haloperidol, chlorpromazine and trifluoperazine (Yoshida, Smith, 1998). The studies appear to have been conducted in the same hospitals (Yoshida, Kumar, 1998; Yoshida, Smith, 1998). None of the patients had taken antipsychotics while they were pregnant. The first study had a control group consisting of bottle-feeding psychiatrically ill women using antipsychotics or antidepressants and a control group of healthy breast-feeding women, while the second study made a comparison only with bottle-feeding women prescribed the above mentioned antipsychotics. The drug concentrations in the maternal and neonatal plasma and urine were measured in 1 of the studies (Yoshida, Smith, 1998), but no formal statistical analysis had been performed. The 3rd study was conducted using data from a teratology information center (Gilad, 2011). In this study, breastfeeding women with psychiatric disorders taking olanzapine pre- and/or postnatally were compared with bottle-feeding women taking olanzapine and with healthy women (taking paracetamol, which is generally accepted to be safe during lactation) (Gilad, 2011). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Boyd, A. (1995). Bromocriptine and psychosis: a literature review. Psychiatric Quarterly, 66(1), 87-95.
- Chang, S. C., Chen, C. H., & Lu, M. L. (2008). Cabergoline-induced psychotic exacerbation in schizophrenic patients. General hospital psychiatry, 30(4), 378-380.
- Gilad, O., Merlob, P., Stahl, B., & Klinger, G. (2011). Outcome of infants exposed to olanzapine during breastfeeding. Breastfeeding Medicine, 6(2), 55-58.
- LAREB. (2020) Achtergrondinformatie over geneesmiddelgebruik tijdens de borstvoedingsperiode. https://www.lareb.nl/tis-knowledge-screen?id=423
- Snellen, M., Power, J., Blankley, G., & Galbally, M. (2016). Pharmacological lactation suppression with D2 receptor agonists and risk of postpartum psychosis: A systematic review. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 56(4), 336-340.
- Yoshida, K., Kumar, R. C., Smith, B., & Craggs, M. (1998). Psychotropic drugs in breast milk: no evidence for adverse effects on prepulse modulation of startle reflex or on cognitive level in infants. Developmental Psychobiology: The Journal of the International Society for Developmental Psychobiology, 32(3), 249-256.
- Yoshida, K., Smith, B., Craggs, M., & Kumar, R. (1998). Neuroleptic drugs in breast-milk: a study of pharmacokinetics and of possible adverse effects in breast-fed infants. Psychological medicine, 28(1), 81-91.
- National Library of Medicine (US). (2006). Drugs and Lactation Database (LactMed) Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/.
Evidence tabellen
Evidence tables for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))
Research question: What are the side effects due to the passage of antipsychotics into breast milk in children of breastfeeding women with psychiatric disorders, compared to women who bottle feed or do not use antipsychotics?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Copmparison / control (C) |
Follow-up
|
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Yoshida, Kumar et al., 1998 |
Type of study: case-control
Setting and country: The Maudsley & Bethlem Royal Hospitals; Section of Perinatal Psychiatry Institute of Psychiatry; University College London Medical School; London, UK
Funding and conflicts of interest: none reported |
Inclusion criteria: mothers who became clinically depressed or suffered puerperal psychosis and had not been prescribed psychotropic drugs during pregnancy
Exclusion criteria: N/A
N=61
(exposed infants) n=17
(unexposed infants) (a) n=20 (bottle feeding mothers with psychiatric disorders) (b) n=24 (healthy mothers)
Age of mothers, years mean ± SD: N/A
Sex of infants: N/A
Potential confounders or effect modifiers: incomplete information in the article regarding patient characteristics and potential confounders
|
antipsychotic therapy in mothers (drugs names not provided)
(exposed) breast-fed infants <1 year old of mothers with postnatal psychiatric disorders (puerperal psychosis, postnatal depression) who were prescribed antipsychotics
|
(unexposed) (a) bottle-fed infants <1 year old of mothers with same postnatal psychiatric disorders who were prescribed antipsychotics
(b) breast-fed infants of psychiatrically healthy mothers |
Duration or endpoint of follow-up: the 1st year of life
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A
Reasons for incomplete outcome data described? N/A |
Outcome measures: mental development index (MDI) and psychomotor development index (PDI) (using the Bayley Scales of Infant Development)
Effect estimates:* Early infancy (1-4 months of age) mental development index, mean ± SD (exposed) n=11 115 ± 15 (unexposed) (a) n=11 116 ± 12 (b) n=15 117 ± 13 psychomotor development index, mean ± SD (exposed) n=11 123 ± 9 (unexposed) (a) n=11 121 ± 14 (b) n=15 119 ± 8
Middle infancy (5-8 months of age) mental development index, mean ± SD (exposed) n=11 125 ± 12 (unexposed) (a) n=13 117 ± 14 (b) n=17 124 ± 13 psychomotor development index, mean ± SD exposed) n=11 124 ± 10 (unexposed) (a) n=13 116 ± 11 (b) n=17 116 ± 12
*no P-values provided, p-threshold was <0.05 |
authors’ conclusions: -no stat. significant differences for all estimates; -infants were developing normally
statistical analysis not clearly described (correction for multiple testing, covariates)
indices of cognitive and psychomotor function become more reliable after 12–18 months of age |
|
Yoshida, Smith et al., 1998 |
Type of study: case-control
Setting and country: The Maudsley & Bethlem Royal Hospitals; Section of Perinatal Psychiatry Institute of Psychiatry; London, UK
Funding and conflicts of interest: none reported |
Inclusion criteria: 1) cases mothers who breast-fed and were treated with antipsychotics; they had not been taking antipsychotics during pregnancy; 2) controls mothers who bottle-fed (including those who stopped breast-feeding because they were taking lithium)
Exclusion criteria: N/A
N=30 (12 breast-feeding and 18 bottle-feeding mothers)
(exposed infants) n=12 (unexposed infants) n=18
Age of mothers, years mean ± SD: cases 30.9 ± 7.5 controls 30.2 ± 6.3
Sex of infants: cases n=7 (58%) male controls n=7 (38.9%) male
Gestation, weeks mean ± SD: cases 39 (2) (n=12) controls 39 (2) (n=15)
Birth weight, grams mean ± SD: cases 3376 ± 485 (n=12) controls 3247 ± 492 (n=15)
Mean duration of breast-feeding with medication: 17 weeks (range 3-40)
Indications: 1) cases, n=12 bipolar depression, manic disorder, schizoaffective disorder, schizophrenia 2) controls, n=18 bipolar depression, schizo-affective disorder, manic disorder, unspecified functional psychosis
Potential confounders or effect modifiers: N/A |
Antipsychotic therapy in mothers: 1) cases -haloperidol (n=9; n=5 in combination with chlorpromazine) -chlorpromazine (n=7; n=5 in combination with haloperidol) -trifluoperazine (n=2) 2) controls (n per drug type is unclear) -haloperidol -lithium -carbamazepine -chlorpromazine
(exposed) breast-fed infants <1 year old of mothers with postnatal psychiatric disorders (puerperal psychosis, postnatal depression) who were prescribed antipsychotics
|
(unexposed) (a) bottle-fed (b) breast-fed infants of psychiatrically healthy mothers |
Duration or endpoint of follow-up: till up to 30 months of age (in the control group up to 12 months)
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A
Reasons for incomplete outcome data described? N/A |
Outcome measures: -mental development index (MDI) and psychomotor development index (PDI) (using the Bayley Scales of Infant Development); -concentrations of antipsychotics and their principal metabolites in breastmilk, maternal and infant plasma and urine;
Effect estimates:* mental development index, mean ± SD (exposed) 1-4 months 105.7 ± 11.2 (unexposed) 102.3 ± 16.7 psychomotor development index, mean ± SD (exposed) 115.1 ± 14.9 (unexposed) 112.4 ± 13.4
*No P-values provided. Normative values for both MDI and PDI are: mean=100 (SD=16) i.e. all these values are within normal range.
**No data on drug concentrations were presented on the group level.
|
authors’ conclusions: -the benefits of breastfeeding may outweigh the potential risk of potential unwanted effects in children resulting from very small doses of drugs passing with breast milk; -in case of comedication and using >1 antipsychotics in the upper end of recommended dose range, it is prudent to carefully check child’s development and consider advice not to breast feed; -all infants of breast-fed women developed normally according to Bayley scale, except for 3 infants whose MDI/PDI scores dropped at 12-18 months (mothers took haloperidol and chlorpromazine in the upper limit of dosage), but no causative connection can be proved by this analysis; -there were no statistically significant differences in the MDI/PDI scores an 1-4 months between cases and controls; -drug concentrations were not measured in all children, but no acute toxicity was found;
-analyses of MDI and PDI (Students t-test) were performed for 1-4 months of age -measurements of MDI/PDI were not performed for all time periods (1-4, 5-11, 12-18, 19-30 months) in all children |
|
Gilad, 2011 |
Type of study: prospective case-control
Setting and country: Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petah Tiqwa; Beilinson Teratology Information Service (BELTIS), Rabin Medical Center, Petah Tiqwa; Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv; Israel
Funding and conflicts of interest: none reported |
Inclusion criteria: 1) cases (n=22) breastfeeding women taking olanzapine (2.5–10 mg/day), who called teratology information center (TIS) about the safety of olanzapine during breastfeeding in 2005-2008 2) controls a) non-breastfeeding women taking olanzapine (n=15) b) breastfeeding women not taking olanzapine, who called TIS about use of paracetamol during lactation (n=51)
Exclusion criteria: N/A Data were obtained from mothers using a questionnaire during telephone interviews
N=88
Age of mothers (years), mean ± SD cases 31.3 ± 5.6 olanzapine controls 30.7 ± 5.3 paracetamol controls 31.9 ± 4.4
Olanzapine use in pregnancy, n(%) cases 18 (82%) olanzapine controls 12 (80%)
Additional drug use during lactation, n (%) cases 6 (27%) olanzapine controls 10 (67%)
Infants, male sex, n(%): cases 8 (36%) olanzapine controls 7 (47%) paracetamol controls 21 (42%)
Potential confounders or effect modifiers: N/A |
Olanzapine therapy in mothers
(exposed) infants of breast-feeding mothers taking olanzapine
|
(unexposed) a) infants of bottle-feeding mothers taking olanzapine b) infants of healthy women taking acetaminophen (paracetamol)
|
Duration or endpoint of follow-up: 1-2 years
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 33 (47.1%)
Reasons for incomplete outcome data described? Yes
Of 70 women taking olanzapine who called TIS, 33 were not included: 9 refused to participate, 6 did not take olanzapine, 18 were lost to follow-up) |
Outcome measures: any long-term (1-2 years) adverse outcomes in infants exposed during lactation (including feeding problems, speech delay, motor developmental delay; failure to gain weight; small head circumference); neonatal symptoms in prenatally exposed infants; early discontinuation of breastfeeding (within 3 weeks of initiation); duration of lactation
Effect estimates: any long-term adverse outcomes, n (%) cases/olanzapine controls/paracetamol controls, n(%) 3(14%)/ 1(7%)/ 4(8%) (P>0.05)
neonatal symptoms in prenatally exposed, n (%) 30 exposed to olanzapine during pregnancy versus 51 paracetamol controls 8 (27%) versus 1 (2%), p=0.001
withdrawal syndrome in 3 of 30 (10%) of in utero exposed to olanzapine (mothers co-medicated with lithium, paroxetine, clopixol)
early discontinuation of breastfeeding, % cases versus paracetamol controls 22.7% versus 0%, p=0.02
duration of breastfeeding, weeks, mean ± SD cases versus paracetamol controls 22.4 ± 20.2 versus 24.9 ± 6.4, p=0.4
|
authors’ conclusions: -there was no increase in adverse long-term (1-2 years) outcomes in olanzapine-exposed breastfed infants; -very low drug exposure of children during lactation supports continuation of breastfeeding in women treated with olanzapine; -“until additional long-term follow-up studies are available, caution should be exercised when using olanzapine: the lowest dose that is effective for the mother should be used, and infant follow-up by a pediatrician should be considered”
no congenital birth defects were reported in children of women taking olanzapine during pregnancy
6 of 8 olanzapine-exposed infants with neonatal symptoms were in the bottle-feed group, and 2 were in the olanzapine-treated breastfeeding group |
SD, standard deviation. N/A, not available.
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
Research question: What are the side effects due to the passage of antipsychotics into breast milk in children of breastfeeding women with psychiatric disorders, compared to women who bottle feed or do not use antipsychotics?
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Yoshida, 1998 |
likely |
likely |
unlikely |
likely |
|
Yoshida, 1998 |
likely |
likely |
likely |
likely |
|
Gilad, 2011 |
likely |
likely |
likely |
likely |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Anonymous |
only title available, no full text, appears to be a commentary |
|
Anonymous |
only title available, no full text, appears to be a commentary |
|
Austin |
narrative review |
|
Brunner |
non-comparative study, utilized spontaneously reported data from a pharmaceutical company adverse events database |
|
Burt |
narrative review |
|
Croke |
case series |
|
Cuomo |
narrative review |
|
Dayan |
narrative review |
|
Dodd |
narrative review |
|
Eberhard-Gran |
narrative review |
|
Fortinguerra |
narrative review |
|
Gentile |
narrative review |
|
Gentile |
narrative review |
|
Gentile |
narrative review |
|
Gentile |
narrative review |
|
Goldberg |
narrative review |
|
Goldstein |
case series, data from a pharmacovigilance database of a pharmaceutical company, partly retrospective |
|
Howland |
narrative review |
|
Iqbal |
narrative review |
|
Jain |
narrative review |
|
Klinger |
narrative review |
|
Kronenfeld |
study mostly exposed to SSRI, comparison with women without psychiatric disorders |
|
Kuller |
narrative review |
|
Mehta |
narrative review |
|
Pacchiarotti |
systematic review, no meta-analysis |
|
Parikh |
narrative review |
|
Patton |
narrative review |
|
Pons |
narrative review |
|
Rubin |
narrative review |
|
Smith |
narrative review |
|
Uguz |
narrative review |
|
Yoshida |
narrative review |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 23-07-2021
Laatst geautoriseerd : 23-07-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
|
Module1 |
Regiehouder (s)i |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn2 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit3 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit4 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling5 |
|
Antipsychotica tijdens lactatieperiode |
NVOG |
2021 |
2026 |
Eens in vijf jaar |
NVOG |
Nieuw onderzoek |
1 Naam van de module
i Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
2 Maximaal na vijf jaar
3 (Half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
4 Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
5Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:
- Patiëntenfederatie Nederland
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere patiënten die ‘niet-SSRI’ antidepressiva en/of antipsychotica gebruiken. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Dr. A. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
- Dr. H.H. Bijma, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVOG
- Drs. R.C. Dullemond, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVOG
- Drs. S. Meijer, gynaecoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn, NVOG
- Dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, Amsterdam, NVOG
- Drs. M.E.N. van den Heuvel, neonatoloog, OLVG Amsterdam, NVK
- Drs. E.G.J. Rijntjes-Jacobs, neonatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVK
- Dr. K.M. Burgerhout, psychiater, Amphia Ziekenhuis, Breda, NVvP
- Dr. E.M. Knijff, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP
Meelezers
- Dr. A.J. Risselada, klinisch farmacoloog, Wilhelmina Ziekenhuis Assen
Met ondersteuning van
- Dr. E. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- M. Wessels, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. A. Coumans |
gynaecoloog-perinatoloog Maastricht UMC+ |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. H. H. Bijma |
Gynaecoloog, Erasmus MC, afdeling verloskunde en gynaecologie, subafdeling verloskunde en prenatale geneeskunde |
lid werkgroep wetenschap LKPZ, onbetaald |
geen |
geen |
|
Drs. S. Meijer |
gynaecoloog Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn |
geen |
geen |
geen |
|
Drs. R. C. Dullemond |
gynaecoloog- perinatoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis |
LKPZ bestuur - voorzitter, onbetaald mind 2 care - raad van toezicht, onbetaald dagelijks bestuur @verlosdenbosch (integrale geboortezorg organisatie) als gynaecoloog uit het JBZ, onbetaald danwel deels in werktijd |
geen |
geen |
|
Drs. E. G. J. Rijntjes-Jacobs |
kinderarts-neonatoloog, afdeling neonatologie, Leids Universitair Medisch Centrum |
LKPZ bestuur – secretaris, onbetaald |
geen |
geen |
|
Dr. M. G. van Pampus |
Gynaecoloog, OLVG Amsterdam |
onbetaalde nevenfuncties |
geen |
geen |
|
Dr. E. M. Knijff |
Psychiater, Erasmus MC polikliniek psychiatrie & zwangerschap medisch coördinator polikliniek Erasmus MC |
geen |
geen |
geen |
|
Drs. M. E. N. van den Heuvel |
kinderarts-neonatoloog, OLVG Amsterdam |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. K. Burgerhout |
Psychiater, Reinier van Arkel, POP-poli |
geen |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is een aantal acties uitgevoerd om het patiëntperspectief mee te nemen bij het ontwikkelen van deze richtlijn. Allereerst is contact gezocht met het MIND Platform voor afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Zij hebben ons in contact gebracht met de Stichting Me Mam. Het bleek niet mogelijk een patiëntvertegenwoordiger voor de werkgroep te vinden. Daarna is een focusgroepbijeenkomst voor patiënten georganiseerd, maar deze is geannuleerd vanwege onvoldoende aanmeldingen. Tot slot is een schriftelijke enquête voor patiënten in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland opgesteld en uitgezet. Dit heeft helaas nauwelijks reactie opgeleverd, de enquête is door twee patiënten ingevuld. Voor de ontwikkeling van het product voor patiënten (informatie op de website www.Thuisarts.nl) is een ervaringsdeskundige van de patiëntenvereniging ‘Plusminus-leven met bipolariteit’ afgevaardigd. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en het MIND Platform.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen die antipsychotica of niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie gebruiken. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, NHG, V&VN, Zorginstituut Nederland, Lareb, KNOV, NVvP, NVOG en NVK via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg'.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626. BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.