Antipsychotica en recidief na staken

Beoordeeld: 23-07-2021

Uitgangsvraag

Is het mogelijk en veilig de antipsychotica tijdens de zwangerschap tijdelijk te staken?

Aanbeveling

Weeg de kans op recidief van de psychiatrische stoornis sterk mee in de beslissing om antipsychotica tijdens de zwangerschap of kraamperiode te staken. Deze kans is afhankelijk van diverse factoren zoals de aard van de psychiatrische aandoening, het recidief risico bij stoppen van medicatie, het te verwachten natuurlijk beloop, het aantal eerdere episodes, inclusief de ernst en duur van deze episoden, psychiatrische en somatische co-morbiditeit, de behandelvoorgeschiedenis en de familiaire belasting. Gezien de complexiteit van deze factoren is het aan te bevelen dit door een ervaren, goed geïnformeerde behandelaar samen met de patiënt te bespreken.

Overwegingen

De voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Geen onderzoek voldeed aan de inclusiecriteria voor het vaststellen van de kans op terugval van een psychiatrische ziekte na het staken van antipsychotica in de zwangerschap. Er zijn ook geen studies gevonden die de kwaliteit van leven na het stoppen met antipsychotica vóór of tijdens de zwangerschap beschrijven. De aanbevelingen zijn door de experts op het gebied van behandeling en begeleiding van zwangere vrouwen met psychiatrische stoornissen door consensus geformuleerd op basis van klinische expertise, overige literatuurbronnen, waarden en voorkeuren van patiënten, haalbaarheid en kosten.

Overige geraadpleegde bronnen

De literatuur beschrijft dat maar een kleine groep vrouwen ervoor kiest om antipsychotica gedurende de gehele zwangerschap te continueren. Daarnaast is er de afgelopen jaar een toename van atypische antipsychotica (vooral quetiapine) gebruik zichtbaar tijdens de zwangerschap, door met name vrouwen met een bipolaire stoornis.

Farmacologische overwegingen

De werkgroep adviseert om vrouwen die een antipsychoticum gebruiken voordat zij zwanger worden een Psychiatrie, Obstetrie en Pediatrie (POP)-poli/ team te bezoeken om de voor- en nadelen van medicatiegebruik tijdens de zwangerschap en in de postpartumperiode goed te kunnen beoordelen. Indien mogelijk wordt er per patiënt een zorgvuldig overzicht gemaakt van de diagnose, ziekteperiode(s), gebruikte psychofarmaca, eventueel ervaren bijwerkingen en de huidige klachten en medicatie. Er zijn ziekten met een hoog risico op terugval in de zwangerschap en postpartumperiode (bijvoorbeeld een bipolaire stoornis of een eerder doorgemaakt postpartum psychose). Andere psychiatrische ziekten, waarvoor men antipsychotica gebruikt (bijvoorbeeld schizofrenie of een borderline persoonlijkheidsstoornis) hebben een minder hoog risico op terugval gedurende de zwangerschap en postpartumperiode terwijl de medicatie wordt gecontinueerd. Tevens moet er worden stilgestaan bij de vraag of de patiënte borstvoeding wil (proberen) te geven.

Indien deze punten duidelijker zijn, kan er middels shared decision making een afweging met de patiënte en zo mogelijk ook de partner worden gemaakt. De afweging betreft vooral de risico’s van medicatiegebruik voor moeder en kind versus het risico op terugval in de zwangerschap en kraamperiode. Indien er wordt besloten medicatie te gebruiken, is het altijd goed om één van de voorkeursmiddelen (op het gebied van ervaring en veiligheid) tijdens de zwangerschap en lactatie te proberen te gebruiken. Dit is niet altijd mogelijk, bijvoorbeeld als de patiënte in het verleden, ondanks adequate behandeling, geen effect van de medicatie heeft gehad, dan wel forse bijwerkingen heeft ervaren. Tevens wordt ook altijd geadviseerd de laagst mogelijke, effectieve dosis gedurende zwangerschap en eventueel tijdens de lactatieperiode te gebruiken. Indien de patiënte stopt met haar medicatie, haar medicatie continueert, dan wel verlaagt, of als zij een ander medicijn gaat gebruiken en zwanger wil worden, is het altijd belangrijk om een signalerings- of crisisplan te maken. Hierin worden vroege tekenen van een terugval beschreven en een plan gemaakt hoe deze dan gecoupeerd kan worden. Tevens is bij de kwetsbaardere groep van vrouwen die een antipsychoticum gebruiken laagdrempelig en regelmatig contact met een psychiatrisch behandelaar nodig om de psychiatrische toestand te blijven monitoren, zeker gedurende de periode van zwangerschap en postpartum welke voor veel vrouwen extra stress oplevert. Dit kan bij de behandelaar of de POP-poli/ team tot

een jaar postpartum.

Zwangerschap is vaak een periode van toegenomen stress vanwege de nieuwe levensfase, lichamelijke veranderingen en zorg om de toekomst. Dit maakt de kans op een terugval groter dan buiten de zwangerschap. Daarom adviseert de werkgroep medicatie te continueren na een goede afweging van de risico’s. Hierbij dient gekozen te worden voor medicatie die beschouwd wordt als meest veilig in de zwangerschap en bij lactatie.

Vanwege de jarenlange ervaring heeft het gebruik van haloperidol als antipsychoticum onze voorkeur, als er in de zwangerschap bij een neuroleptica naïeve patiënte gestart moet worden. Bij dit medicijn is er het meeste zicht op de werking en eventuele bijwerkingen. Indien er een uitgebreide voorgeschiedenis is, zal de keuze afhangen van het eerdere effect en bijwerkingenprofiel, in combinatie met veiligheid van het middel voor de neonaat.

Waarden en voorkeuren van patiënten

De manier en inhoud van de voorlichting aan patiënten heeft een grote invloed op de keuze al dan niet door te gaan met de medicatie. In de praktijk blijkt vaak dat behandelaren met minder ervaring met psychofarmaca en zwangerschap eerder geneigd zijn te stoppen met psychofarmaca. Vanuit de POP-poli/ team is na goede counseling de ervaring dat patiënten juist wél hiermee doorgaan. De balans tussen de toxicologische risico’s voor het kind en de kans op ziekte terugval, dan wel exacerbatie van de ziekte en de gevolgen hiervan voor het kind zijn belangrijke redenen in deze afweging om te stoppen of door te gaan. Het is altijd belangrijk, indien er overwogen wordt om psychofarmaca te stoppen of af te bouwen, dit na overleg met een behandelaar te doen. Tevens wordt geadviseerd dit stapsgewijs te doen en de medicatie niet plots te stoppen.

Kosten

Psychofarmaca gebruiken en poliklinische begeleiding door een psychiatrisch team en gynaecoloog zijn in verhouding goedkoper dan een spoedopname bij een ernstige terugval van de ziekte.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De expertise van de betrokken behandelaren in dit land is meegenomen in deze overweging. Aangezien er weinig evidence-based literatuur beschikbaar is voor dit onderwerp hebben betrokken experts uit geheel Nederland samen besproken wat de aanbeveling is. Behalve de werkgroep hebben ook andere experts uit het land de mogelijkheid gekregen hun visie op deze aanbeveling te geven. De werkgroepverwacht hierna geen bezwaren tegen implementatie van deze richtlijn.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De werkgroep realiseert zich dat het mogelijke risico van de effecten van psychofarmaca op het ongeboren kind als een drempel kan worden gezien om medicatie voor te schrijven. Hier staat tegenover dat als een zwangere tijdens de zwangerschap een recidief episode krijgt van haar ziekte heeft dit veel consequenties voor zowel haarzelf, het steunsysteem als het (ongeboren) kind. Hierbij kan gedacht worden aan de noodzaak van hogere doseringen psychofarmaca, polyfarmacie, afname van zelfvertrouwen, het ontwikkelen van hechtingsproblemen en nadelige gevolgen van een eventuele opname.

Onderbouwing

Achtergrond

Vrouwen met een kinderwens of prille zwangerschap staken nu vaak de antipsychotica uit angst voor de mogelijke foetale effecten. De vraag is of dit veilig kan en of dit geen toename van psychiatrische klachten geeft. Er is tot op heden geen duidelijk wetenschappelijk bewijs of het staken of juist het continueren van de medicatie tot een betere uitkomst leidt voor moeder en kind. Het staken van de medicatie kan mogelijk de ziekte juist verergeren, wat in een zwangerschap, die op zich al een emotionele belasting kan zijn, niet gewenst is.

Conclusies

GRADE

No conclusions could be drawn about the risk of relapse of psychiatric conditions after discontinuation of antipsychotics during pregnancy, compared to continuation of antipsychotics, because of the absence of relevant comparative studies.

GRADE

No conclusions could be drawn about the quality of life in puerperium after discontinuation of antipsychotics during pregnancy, compared to continuation of antipsychotics, because of the absence of relevant comparative studies.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effect of discontinuation of antipsychotics during pregnancy on the risk of relapse of psychiatric conditions and quality of life in puerperium, compared to the continuation of antipsychotic therapy?

P: patients pregnant women with psychiatric disorders;

I: intervention discontinuation of antipsychotics during pregnancy;

C: control continuation of antipsychotics during pregnancy;

O: outcome relapse of psychiatric conditions, quality of life in puerperium.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered the risk of psychiatric conditions as a critical outcome measure, and the quality of life in puerperium as important outcome measures for decision making.

The minimal (clinically) important difference was defined according to the default recommendations of the international GRADE working group, as follows: for dichotomous outcomes as a relative risk reduction or an increase of 25% or more, and for continuous outcomes as a difference of half (0.5) a standard deviation.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms up to the 4th of March 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 187 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews and meta-analyses, randomized controlled trials (RCTs) and comparative observational studies, investigating relevant outcome measures in women with psychiatric disorders who discontinued antipsychotics during pregnancy, compared to women who continued antipsychotics. Initially 56 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text all 56 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

The systematic literature search returned no comparative studies which fulfilled the inclusion criteria according to the PICO.

Level of evidence of the literature

Due to the absence of relevant studies, the level of evidence for the outcome measures ‘relapse of psychiatric conditions’ and ‘quality of life in puerperium’ could not be assessed.

Referenties

National Institute for Health and Care Excellence. (2014) Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance (NICE Clinical guideline CG192). Retrieved from https://www.nice.org.uk/guidance/cg192.
National Institute for Health and Care Excellence. (2014) Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management (NICE Clinical Guideline CG178). Retrieved from https://www.nice.org.uk/guidance/cg178.
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. (2012) Richtlijn Schizofrenie. Retrieved from https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/schizofrenie/schizofrenie_-_startpagina.html#tab-content-general.
Park, Y., Huybrechts, K. F., Cohen, J. M., Bateman, B. T., Desai, R. J., Patorno, E.,... & Hernandez-Diaz, S. (2017). Antipsychotic medication use among publicly insured pregnant women in the United States. Psychiatric services, 68(11), 1112-1119.
Petersen, I., McCrea, R. L., Sammon, C. J., Osborn, D. P., Evans, S. J., Cowen, P. J.,... & Nazareth, I. (2016). Risks and benefits of psychotropic medication in pregnancy: cohort studies based on UK electronic primary care health records. Health technology assessment (Winchester, England), 20(23), 1-176.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Altshuler, 1996	narrative review
Biswasl, 2001	does not fit the PICO: population is not pregnant women
Brockington, 2004	narrative review
Broeks, 2017	does not fit the PICO: outcome is prescription patterns of antipsychotics during pregnancy
Burt, 2010	case report
Chisolm, 2016	narrative review
Choi, 2014	case report
Clinebell, 2017	case report
Coppola, 2007	review of case reports
Craig, 2001	narrative review
Cutler, 2002	narrative review
De las Cuevas, 2007	does not fit the PICO: outcome is self-reported mood state before and during pregnancy
Einarson, 2009	narrative review
Emsley, 2008	does not fit the PICO: population is not pregnant women
Galbally, 2014	narrative review
Ghaffari, 2012	case report
Iqbal, 2003	narrative review
Janjic, 2013	case report
Johnsen, 2010	does not fit the PICO: population is not pregnant women
Klys, 2007	case report
Kulkarni, 2014	does not fit the PICO: outcome is neonatal outcomes
Kulkarni, 2015	narrative review
Larsen, 2017	review, discontinuation of mood stabilizers
Leong, 2017	does not fit the PICO: outcome is prevalence of antipsychotic use before, during, after pregnancy
Margulis, 2014	does not fit the PICO: outcome is prevalence of antipsychotic use before, during, after pregnancy
McAllister-Williams, 2006	narrative review
McAllister-Williams, 2009	narrative review
McCauley-Elsom, 2007	case report
Mitchell, 2013	does not fit the PICO: population is not pregnant women
Mortola, 1989	narrative review
Nielsen, 2011	case report
Oyebode, 2012	narrative review
Ozerdem, 2014	narrative review
Pai, 2012	motives for cessation of clozapine; population - not pregnant women
Park, 2017	does not fit the PICO: outcome is antipsychotic prescription patterns
Park, 2018	does not fit the PICO: outcome is risk gestational diabetes for different AP during pregnancy
Petersen McCrea, 2016	does not fit the PICO: no comparison group, the prevalence rate of recordings indicative of worsening of mental health postpartum was calculated for all pregnancies in the database and not according to discontinuation/continuation of antipsychotics
Petersen Sammon, 2016	same study population as Petersen McCrea, doesn't fit the PICO: outcome is congeictal malformations, adverse child outcomes, pregnancy outcomes
Petersen, 2014	does not fit the PICO: outcome is trends in AP use over time; studied factors associated with continuation of AP during pregnancy
Ramkisson, 2008	case report
Robinson, 1999	does not fit the PICO: population is not pregnant women
Robinson, 2012	narrative review
Rowe, 2012	case report
Scrandis, 2017	narrative review
Sharma, 2010	narrative review
Sharma, 2012	review, discontinuation of mood stabilizers
Stevenson, 2016	views of pt on AP use during pregnancy
Teodorescu, 2017	case report
Thomson, 2017	narrative review
Tosato, 2017	narrative review
Tzouma, 2015	narrative review
Vohra, 2013	case report
Ward, 2007	narrative review
Wieck, 2006	narrative review
Windhager, 2014	case series, neonatal outcomes

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-07-2021

Laatst geautoriseerd : 23-07-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Module¹	Regiehouder (s)ⁱ	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn²	Frequentie van beoordeling op actualiteit³	Wie houdt er toezicht op actualiteit⁴	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁵
Antipsychotica en recidif na staken	NVOG	2021	2026	Eens in vijf jaar	NVOG	Beschikbaarheid van nieuw onderzoek

¹Naam van de module

ⁱRegiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

²Maximaal na vijf jaar

³ (Half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁴Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁵Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere patiënten die ‘niet-SSRI’ antidepressiva en/of antipsychotica gebruiken. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. A. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
Dr. H.H. Bijma, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVOG
Drs. R.C. Dullemond, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVOG
Drs. S. Meijer, gynaecoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn, NVOG
Dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, Amsterdam, NVOG
Drs. M.E.N. van den Heuvel, neonatoloog, OLVG Amsterdam, NVK
Drs. E.G.J. Rijntjes-Jacobs, neonatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVK
Dr. K.M. Burgerhout, psychiater, Amphia Ziekenhuis, Breda, NVvP
Dr. E.M. Knijff, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP

Meelezers

Dr. A.J. Risselada, klinisch farmacoloog, Wilhelmina Ziekenhuis Assen

Met ondersteuning van

Dr. E. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
M. Wessels, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. A. Coumans	gynaecoloog-perinatoloog Maastricht UMC+	geen	geen	geen
Dr. H. H. Bijma	Gynaecoloog, Erasmus MC, afdeling verloskunde en gynaecologie, subafdeling verloskunde en prenatale geneeskunde	lid werkgroep wetenschap LKPZ, onbetaald	geen	geen
Drs. S. Meijer	gynaecoloog Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn	geen	geen	geen
Drs. R. C. Dullemond	gynaecoloog- perinatoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis	LKPZ bestuur - voorzitter, onbetaald mind 2 care - raad van toezicht, onbetaald dagelijks bestuur @verlosdenbosch (integrale geboortezorg organisatie) als gynaecoloog uit het JBZ, onbetaald danwel deels in werktijd	geen	geen
Drs. E. G. J. Rijntjes-Jacobs	kinderarts-neonatoloog, afdeling neonatologie, Leids Universitair Medisch Centrum	LKPZ bestuur – secretaris, onbetaald	geen	geen
Dr. M. G. van Pampus	Gynaecoloog, OLVG Amsterdam	onbetaalde nevenfuncties	geen	geen
Dr. E. M. Knijff	Psychiater, Erasmus MC polikliniek psychiatrie & zwangerschap medisch coördinator polikliniek Erasmus MC	geen	geen	geen
Drs. M. E. N. van den Heuvel	kinderarts-neonatoloog, OLVG Amsterdam	geen	geen	geen
Dr. K. Burgerhout	Psychiater, Reinier van Arkel, POP-poli	geen	geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een aantal acties uitgevoerd om het patiëntperspectief mee te nemen bij het ontwikkelen van deze richtlijn. Allereerst is contact gezocht met het MIND Platform voor afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Zij hebben ons in contact gebracht met de Stichting Me Mam. Het bleek niet mogelijk een patiëntvertegenwoordiger voor de werkgroep te vinden. Daarna is een focusgroepbijeenkomst voor patiënten georganiseerd, maar deze is geannuleerd vanwege onvoldoende aanmeldingen. Tot slot is een schriftelijke enquête voor patiënten in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland opgesteld en uitgezet. Dit heeft helaas nauwelijks reactie opgeleverd, de enquête is door twee patiënten ingevuld. Voor de ontwikkeling van het product voor patiënten (informatie op de website www.Thuisarts.nl) is een ervaringsdeskundige van de patiëntenvereniging ‘Plusminus-leven met bipolariteit’ afgevaardigd. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en het MIND Platform.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen die antipsychotica of niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie gebruiken. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, NHG, V&VN, Zorginstituut Nederland, Lareb, KNOV, NVvP, NVOG en NVK via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg'.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626. BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie