Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva en veranderingen in farmacokinetiek tijdens zwangerschap

Beoordeeld: 23-07-2021

Uitgangsvraag

Welke fysiologische veranderingen in de zwangerschap hebben invloed op de farmacokinetiek van antipsychotica en overige (niet-SSRI) antidepressiva?

Aanbeveling

Wees je als voorschrijver van psychofarmaca tijdens een zwangerschap bewust van zwangerschap gerelateerde fysiologische veranderingen waardoor medicatiespiegels bij gelijkblijvende doseringen kunnen veranderen. Dergelijk besef kan soms dosis verhoging tijdens de zwangerschap onderbouwen bij verslechtering van het klinisch beeld, ook als het een middel betreft waarbij een therapeutisch venster op basis van bloedspiegel bepalingen niet bekend is.

Bepaal in het bloed een “uitgangsspiegel”, liefst voor de zwangerschap en anders zo vroeg mogelijk in de zwangerschap (in eerste trimester), bij de psychofarmaca waarbij effectiviteit gekoppeld is aan een bekend therapeutisch venster, zoals bij TCA’s en clozapine. Formuleer een streefspiegel gedurende de zwangerschap, waarbij het adagium “zo laag als mogelijk maar zo hoog als nodig” moet gelden (meestal laag in therapeutisch venster).

Bepaal naast de bovengenoemde “uitgangsspiegel” van met name TCA’s en clozapine, ook een spiegel bij een amenorroeduur van 20 en 30 weken en besluit mede aan de hand van de kwetsbaarheid voor eventuele ontregeling en het huidig klinisch beeld of de dosering aangepast moet worden.

Doseer bij psychofarmaca waarbij de dosering op geleide van spiegel aangepast is tijdens de zwangerschap, na de partus weer de dosering zoals die bekend was vóór de zwangerschap. Immers fysiologie herstelt snel na de partus met het risico op overdosering (slechts in zeldzame gevallen onderdosering) tot gevolg. Bepaal na de partus wekelijks tot iedere 2 weken de spiegel en pas de dosering aan tot de bloedspiegel gestabiliseerd is.

Overweeg bij een patiënte die psychofarmaca gebruikt of er aanpassing nodig zijn van de dosering tijdens de zwangerschap in verband met zwangerschapsgerelateerde veranderingen in farmacodynamiek.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Met de vastgestelde zoekstrategie werd geen enkele vergelijkende studie gevonden die voldeed aan de inclusiecriteria voor een analyse middels GRADE. Er zijn weinig onderzoeksartikelen die de verandering van farmacokinetiek van psychofarmaca, specifiek antipsychotica en antidepressiva (niet-SSRI’s) in de zwangerschap volgen. De aanbevelingen zijn door de experts op het gebied van behandeling en begeleiding van zwangere vrouwen met psychiatrische stoornissen door consensus geformuleerd op basis van klinische expertise, overige literatuurbronnen, waarden en voorkeuren van patiënten, haalbaarheid en kosten.

Overige geraadpleegde bronnen

Zoals hierboven beschreven zijn er diverse overzichtsartikelen die specifiek de farmacokinetische veranderingen in de zwangerschap beschrijven (Pariente, 2016; Tasnif, 2016; Isoherranen, 2013; Ansari, 2016; Deligiannidis, 2014; Constantine, 2014). Slechts zelden zijn deze studies specifiek gericht op antipsychotica (Chisolm, 2015; Westin, 2017; Mauri, 2007) en/ of antidepressiva (Chisolm, 2015; Klier, 2007; ter Horst, 2015, Loughhead, 2006). Voor de middelen met een duidelijk therapeutisch venster, zijn over het algemeen meer gegevens bekend. Binnen deze groep hebben de TCA’s, haloperidol en clozapine vooral onze interesse. Middelen zoals Lithium en andere stemmingsstabilisatoren (anti-epileptica zoals Valproinezuur en carbamazepine) zullen in onderstaande niet besproken worden. Opvallend is dat de meeste artikelen opgesteld zijn vanuit de scoop van klinisch farmacologen en apothekers en minder vanuit de medisch specialisten zoals gynaecologen en psychiaters, waardoor de kennis vaak theoretisch blijft en minder praktisch toepasbaar. Binnen Nederland zijn er ook een aantal experts op dit gebied. Wij hebben voor deze uitgangsvraag expertise ingewonnen bij A.J. Risselada, ziekenhuisapotheker/ epidemioloog/ klinisch farmacoloog. Hij heeft een helder overzichtsartikel gepubliceerd over veranderingen in farmacokinetiek van psychofarmaca tijdens de zwangerschap. Met zijn toestemming hebben we de dit als basis gebruikt voor onderstaande uiteenzetting (Risselada, 2015).

Distributie, hepatisch metabolisme en renale uitscheiding verandert sterk, met name in het 3e trimester.

Veranderingen in farmacokinetiek tijdens de zwangerschap

1. Absorptie

De mate van opname van het psychofarmacon vanuit het maag-darm kanaal verandert niet opvallend. Braken, met name in het eerste trimester, kan de absorptie potentieel negatief beïnvloeden en hiernaast is beschreven dat toename van progesteron de maaglediging kan vertragen (Deligiannidis, 2014; Pariente, 2016; Tasnif, 2016; Constantine, 2014, Risselada, 2015).

2. Distributie

De totale hoeveelheid lichaamswater en het totaal circulerende bloedvolume nemen tijdens de zwangerschap toe. Dit kan van invloed zijn op de verdeling van hydrofiele geneesmiddelen. Indirect heeft de stijging van het bloedvolume als gevolg dat de concentratie albumine daalt, met effect op de ongebonden fractie van sommige geneesmiddelen (Deligiannidis, 2014; Pariente, 2016; Tasnif, 2016;Constantine, 2014, Risselada, 2015).

3. Hepatisch metabolisme

Enzymen van het cytochroom P450-enzymcomplex zijn relevant voor de afbraak van verschillende psychofarmaca. Vooral in het derde trimester kan de activiteit van verschillende enzymen binnen dit P450-enzymencomplex veranderen met gevolgen voor de afbraak van psychofarmaca, de eliminatie halfwaardetijd en de uiteindelijke serumspiegels. Interessant genoeg kan deze activiteit ook beïnvloed worden door gedragsinterventies zoals stoppen met roken (staken met roken geeft afname van activiteit CYP1A2, met stijging medicatie spiegels tot gevolg) of hormonale veranderingen (vrouwelijke geslachtshormonen remmen de activiteit van CYP1A2) (Deligiannidis, 2014; Pariente, 2016; Tasnif, 2016; Constantine, 2014, Risselada, 2015).

Tabel 1 Verandering in de activiteit van metaboliserende enzymen tijdens de zwangerschap

Enzym/transporter	Verandering in activiteit tijdens zwangerschap
CYP1A2	↓ (-65-70%)
CYP3A4	↑
CYP2C9	↑
CYP2C19	↓ (-50%)
CYP2D6	↑ (+30-200%)
UGT1A4	↑ (+200-300%)

Naar Risselada (2015) en Pariente (2016)

4. Excretie/ renale scheiding

Tijdens de zwangerschap neemt de hartfrequentie en het slagvolume toe met een toename van de cardiac output tot gevolg. Als gevolg nemen de renale bloedflow en glomulaire filtratiesnelheid ook duidelijk toe met circa 50%. Middelen die voor hun uitscheiding afhankelijk zijn van de nieren zullen in spiegel sneller dalen (Deligiannidis, 2014; Pariente, 2016; Tasnif, 2016; Constantine, 2014, Risselada, 2015).

Naast de veranderingen in de farmacokinetiek van de moeder speelt de placentaire transfusie ook een rol in de mate van foetale blootstelling aan psychofarmaca. De placenta vormt een anatomische barrière tussen de circulatie van moeder en foetus, maar het belet psychofarmaca niet om voorbij deze barrière te komen. Het grootste deel van de medicatie passeert de placenta door passieve transfusie. In dit gehele proces bestaat veel interindividuele variatie waardoor de mate van blootstelling van psychofarmaca voor de foetus moeilijk te voorspellen is (Tasnif, 2016; Loughhead, 2006).

Farmacologische overwegingen

De exacte farmacokinetische veranderingen zijn per geneesmiddel moeilijk te voorspellen. Het blijkt een ingewikkeld samenspel tussen enzym activiteit, nierfunctie, verdelingsvolume, interactie tussen verschillende geneesmiddelen, invloeden van buitenaf en dan ook nog de interpersoonlijke variatie (Pariente, 2016; Risselada, 2015). Deze factoren maken een individuele voorspelling moeilijk, des te meer omdat het niet goed te voorspellen is welke van de verschillende farmacokinetische effecten uiteindelijk de doorslag zal geven (Isoherranen en Thummel, 2012). Als algemeenheid kan gesteld worden dat men ten aller tijden dient te streven naar monotherapie in een zo laag mogelijke dosering met een voldoende veilig maar ook doelmatig en effectief antipsychoticum of antidepressivum. In de dagelijkse praktijk kan men doseringen van psychofarmaca tijdens de zwangerschap aanpassen op geleide van de klinische respons of op geleide van bloedspiegels (Chisolm en Payne, 2016). Aangezien deze benaderingswijzen beiden voor- en nadelen met zich meebrengen, dient het de voorkeur om beide in het oog te houden, vooral bij de middelen waar een therapeutisch venster van bekend is.

Bij middelen met een bekend therapeutisch venster, zoals TCA’s of clozapine, kan dit therapeutisch venster gebruikt worden om dosering te optimaliseren, i.e. zo laag als mogelijk maar zo hoog als nodig. Meestal zal men uitkomen op een spiegel laag in het venster. Bij middelen waarbij geen duidelijk therapeutisch venster is vastgesteld kan gekozen worden om een ijkspiegel te bepalen, bij voorkeur buiten de zwangerschap. Indien deze niet voorhanden is kan gekozen worden voor een spiegel in het eerste trimester, aangezien de meeste farmacokinetische veranderingen met name in het tweede deel van de zwangerschap plaatsvinden.

Vanuit de literatuur kan geen duidelijk advies gegeven worden over de frequentie van bepaling van de bloedspiegels. Naast de kosten en belasting van de patiënte moet hierin ook meegenomen worden of er klinische meerwaarde is van de bepalingen. Voor een middel als lithium is vanuit studies duidelijk meer bekend over het beloop van de spiegels en de afname frequentie (Wesseloo, 2017). Met name Deligiannidis et al adviseert bij het gebruik van TCA om maandelijks een spiegel te bepalen (Deligiannidis, 2014; ter Horst, 2015). Bij de overige antidepressiva adviseren ze geen routinematige bepalingen gezien het ontbreken van bewijs (Deligiannidis, 2014). Voor antipsychotica zijn de studies zeer beperkt. Westin adviseert goede monitoring van de spiegels, maar zonder frequentie advies (Westin, 2017). Vanuit klinische ervaringen tezamen met de belasting, kosten en het beloop van farmacokinetische veranderingen, valt het te verdedigen om een meting te doen in het begin van de zwangerschap, als uitgangswaarde, en in het derde trimester aangezien dan de grootste verandering verwacht wordt. Verder kan een bloedspiegel richting geven in je beleid wanneer het wordt afgenomen bij duidelijke of dreigende klinische verslechtering of het plots optreden van bijwerkingen. Onderstaande tabel kan hierin wellicht ondersteuning bieden. Zorgvuldige observaties blijve leidend in het beleid ten aanzien van doseringen of medicatie wisselingen (Klier, 2007; Risselada, 2015).

Aangezien de farmacokinetische veranderingen zich na de bevalling snel weer normaliseren, is het meest veilig om na de bevalling de dosering weer in te stellen naar de dosering van voor de zwangerschap. Ook in dit proces kunnen spiegelbepalingen ondersteunend zijn en ook een idee geven over stabilisatie van de veranderingen. Een frequentie van wekelijks danwel twee wekelijks valt hierin te overwegen (Risselada, 2015).

Tabel 2 Benodigde dosisaanpassing van antipsychotica en antidepressiva (niet-SSRI’s) tijdens de zwangerschap

Geneesmiddelen	Benodigde dosisaanpassing voor gelijke spiegel?
Antipsychotica
Algemeen (klassieke en atypische)	Niet bekend (↑?)
Olanzapine, Clozapine	Niet bekend (↓?)
Tricyclische antidepressiva
Nortriptyline	↑ (1.3-2x)
Clomipramine	↑ (1.3-2x)
Imipramine	↑ (1.3-2x)
Amitriptyline	Niet bekend (↑?)
Overige antidepressiva
Agomelatine	Niet bekend (↓?)
Bupropion	Niet bekend
Mirtazapine	Niet bekend (↑?)
Trazodon	≈

Een algemeen advies tijdens de zwangerschap is om psychofarmaca zo laag mogelijk, maar wel effectief te doseren. De effectiviteit is van belang aangezien het onvoldoende adequaat behandelen van de zwangere vrouw ontregeling tot gevolg kan hebben met potentieel ernstige gevolgen voor moeder en het ongeboren kind. Voor de antipsychotica en antidepressiva is de grove consensus dat de gevolgen van ernstige psychiatrische ontregeling bij inadequate behandeling meer nadelig zijn dan een adequate medicamenteuze behandeling. Hoewel niet bewezen voor alle psychofarmaca wordt algemeen aangenomen dat de nadelige effecten van psychofarmaca op zwangerschap en neonaat afhankelijk zijn van de mate van blootstelling. Helaas is een voorspelling van de optimale dosering moeilijk te vinden, mede bemoeilijkt door de complexe veranderingen in de farmacokinetiek tijdens de zwangerschap. De spiegels van middelen met een duidelijk therapeutisch venster, zoals verschillende TCA’s, haloperidol en clozapine, kunnen vervolgd worden tijdens de zwangerschap, met name in het tweede en derde trimester. Dosering kan op geleide van spiegel aangepast worden zodat men laag in het therapeutisch venster blijft. Het klinisch beeld moet hierbij ten allen tijden in overweging meegenomen worden. Echter, de meerderheid van antidepressiva en antipsychotica, met name atypische antipsychotica, hebben geen duidelijk therapeutisch venster. Overwogen kan worden om preconceptioneel een effectief gebleken ijkspiegel te bepalen. Aan de hand van de mogelijke klinische veranderingen en het verloop van de spiegel, kan de dosering aangepast worden.

Kosten

Het meten van serumspiegels wisselt in kosten, die in de meeste centra relatief beperkt zijn (onder de 50 euro per meting). Naast het financiële aspect brengt een spiegel bepaling natuurlijk ook belasting door een bloedafname binnen een strak tijdsvenster (12-uurs bepalingen) voor de patiënten met zich mee. Spiegel bepaling heeft meerwaarde als er voldoende kennis is om de uitkomsten adequaat klinisch te interpreteren. Immers, de serum spiegel staat niet los van het klinisch beeld. Indien je een eventuele verslechtering van het psychiatrisch beeld voor wil zijn, door zicht te houden op het verloop van de bloedspiegelconcentratie, dan zal je (te) frequent bloed prikken met waarschijnlijk onnodig veel bepalingen met kosten. Aan de andere kant van het spectrum staat de keuze om volledig op het klinisch beeld te varen en alleen “reactief” bloedspiegels te bepalen bij verslechtering van het psychiatrisch beeld. Echter, zal je dan bij een mogelijke ontregeling achter de feiten aan lopen met kosten die gepaard gaan met intensiveren van de psychiatrische zorg tot gevolg. Hoewel niet op wetenschappelijke evidentie gestoeld, kan een gulden middenweg gekozen worden ten aanzien van bloedspiegel bepalingen, zoals al eerder in dit stuk overwogen. Verder kan de frequentie van bloedbepalingen ook individueel bepaald worden, waarbij meer frequente spiegel bepalingen overwogen kunnen worden bij patiënten die moeilijker in te stellen zijn of frequent terugvallen hebben gehad.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De huidige stand van de wetenschappelijke kennis op dit gebied is zeer beperkt. De werkgroep kan om deze reden geen richtlijnen opstellen gebaseerd om wetenschappelijke evidentie die gerichte adviezen geeft tot het standaard bepalen van bijvoorbeeld serumspiegels. Wel is het van belang dat voorschrijvers zich bewust zijn van de veranderingen in farmacokinetiek in de zwangerschap, zodat dit meegenomen kan worden tijdens beslisvorming aangaande bijvoorbeeld doseringsadviezen en spiegel bepalingen.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Op basis van de zeer beperkte voor handen zijnde gegevens ten aanzien van de veranderingen in farmacokinetiek gedurende de zwangerschap, de klinische implicaties en van het ontbreken van eenduidige evidentie uit de literatuur, kan de werkgroep geen harde aanbeveling doen. Ten aller tijden dient gestreefd te worden naar een zo laag mogelijke dosering met een voldoende veilig maar ook doelmatig/ effectief (niet-SSRI) antipsychoticum of antidepressivum.

Onderbouwing

Achtergrond

De distributie, het metabolisme en de excretie van psychofarmaca veranderen gedurende de zwangerschap. Zo is tijdens het derde trimester het verdelingsvolume ± 30% hoger, neemt de nierklaring toe, is de CYP2D6 activiteit ± 50% hoger en de CYP1A2 activiteit ± 70% lager (Pariente, 2016; Tasnif, 2016). Van de meeste psychofarmaca kunnen bloedspiegels gemeten worden als hulpmiddel om effect, therapietrouw of bijwerkingen te monitoren (Therapeutic Drug Monitoring; TDM). Vanwege deze veranderde fysiologie kan dosisaanpassing, bijvoorbeeld bij tricyclische antidepressiva (TCA’s), noodzakelijk zijn. Aanpassing van de dosering gebeurt in eerste instantie op geleide van klinisch beeld, maar bloedspiegels kunnen daarbij helpen (Chisolm, 2016).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the effects of physiological changes in pregnancy on pharmacokinetics of antipsychotics and non-SSRI antidepressants in women with psychiatric disorders, compared to women taking these medications outside of pregnancy?

P1: patients: pregnant women with psychiatric disorders who use non-SSRI antidepressants or antipsychotics;

P2: patients: not pregnant women with psychiatric disorders who use non-SSRI antidepressants or antipsychotics;

O: outcome: pharmacokinetics of antipsychotics and non-SSRI antidepressants.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered pharmacokinetics as a critical outcome measure for decision making; no important outcome measures for decision making were defined.

A priori, the working group did not define the outcome measure listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until the 18^th of April 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 227 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews (including meta-analyses) and comparative observational studies, investigating the effect of physiological changes in pregnancy on pharmacokinetics of antipsychotics and antidepressants (other than SSRI’s) in women with psychiatric disorders, compared to non-pregnant women taking these medications. Initially 4 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all 4 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Results

The systematic search returned no comparative studies examining pharmacokinetics of antipsychotics and non-SSRI antidepressants, which were suitable for analysis with GRADE. Due to the limited yield of the systematic literature study, recent papers on the topic in English and Dutch were identified by the snowball method (consulting the bibliography of relevant narrative reviews), and were used to formulate recommendations.

Referenties

Ansari, J., Carvalho, B., Shafer, S. L., & Flood, P. (2016). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs commonly used in pregnancy and parturition. Anesthesia & Analgesia, 122(3), 786-804.
Chisolm, M. S., & Payne, J. L. (2016). Management of psychotropic drugs during pregnancy. Bmj, 352, h5918.
Costantine, M. (2014). Physiologic and pharmacokinetic changes in pregnancy. Frontiers in pharmacology, 5, 65.
Deligiannidis, K. M., Byatt, N., & Freeman, M. P. (2014). Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy: a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring. Journal of clinical psychopharmacology, 34(2), 244.
ter Horst, P. G. J., Proost, J. H., Smit, J. P., Vries, M. T., de Jong-van de Berg, L. T. W., & Wilffert, B. (2015). Pharmacokinetics of clomipramine during pregnancy. European journal of clinical pharmacology, 71(12), 1493-1500.
Isoherranen, N., & Thummel, K. E. (2013). Drug metabolism and transport during pregnancy: how does drug disposition change during pregnancy and what are the mechanisms that cause such changes?. Drug Metabolism and Disposition, 41(2), 256-262.
Klier, C. M., Mossaheb, N., Saria, A., Schloegelhofer, M., & Zernig, G. (2007). Pharmacokinetics and elimination of quetiapine, venlafaxine, and trazodone during pregnancy and postpartum. Journal of clinical psychopharmacology, 27(6), 720-722.
Loughhead, A. M., Stowe, Z. N., Newport, D. J., Ritchie, J. C., DeVane, C. L., & Owens, M. J. (2006). Placental passage of tricyclic antidepressants. Biological psychiatry, 59(3), 287-290.
Mauri, M. C., Volonteri, L. S., Colasanti, A., Fiorentini, A., De Gaspari, I. F., & Bareggi, S. R. (2007). Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics. Clinical pharmacokinetics, 46(5), 359-388.
Pariente, G., Leibson, T., Carls, A., Adams-Webber, T., Ito, S., & Koren, G. (2016). Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics: a systematic review. PLoS medicine, 13(11).
Risselada, A. J. (2015). Veranderingen in farmacokinetiek van psychofarmaca tijdens de zwangerschap. Psyfar, 3 (9), 51-57.
Tasnif, Y., Morado, J., & Hebert, M. F. (2016). Pregnancy‐related pharmacokinetic changes. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 100(1), 53-62.
Wesseloo, R., Wierdsma, A. I., van Kamp, I. L., Munk-Olsen, T., Hoogendijk, W. J., Kushner, S. A., & Bergink, V. (2017). Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. The British Journal of Psychiatry, 211(1), 31-36.
Westin, A. A., Brekke, M., Molden, E., Skogvoll, E., Castberg, I., & Spigset, O. (2018). Treatment with antipsychotics in pregnancy: changes in drug disposition. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 103(3), 477-484.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Ververs 2009	does not fit the PICO: intervention was a SSRI (paroxetine); the determinant was genotype CYPD6
Ornoy 2018	narrative review
Sjoqvist 1984	narrative review
Paulzen 2018	does not fit the PICO: concentration of quetiapine in maternal serum and umbilical cord blood

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-07-2021

Laatst geautoriseerd : 23-07-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Module¹	Regiehouder (s)ⁱ	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn²	Frequentie van beoordeling op actualiteit³	Wie houdt er toezicht op actualiteit⁴	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁵
Fysiologische veranderingen tijdens zwangerschap en farmacokinetiek van niet-SSRI antidepressiva en antipsychotica	NVOG	2021	2026	Eens in vijf jaar	NVOG	Nieuw onderzoek

¹Naam van de module

ⁱRegiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

²Maximaal na vijf jaar

³ (Half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁴Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁵Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere patiënten die ‘niet-SSRI’ antidepressiva en/of antipsychotica gebruiken. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. A. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
Dr. H.H. Bijma, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVOG
Drs. R.C. Dullemond, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVOG
Drs. S. Meijer, gynaecoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn, NVOG
Dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, Amsterdam, NVOG
Drs. M.E.N. van den Heuvel, neonatoloog, OLVG Amsterdam, NVK
Drs. E.G.J. Rijntjes-Jacobs, neonatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVK
Dr. K.M. Burgerhout, psychiater, Amphia Ziekenhuis, Breda, NVvP
Dr. E.M. Knijff, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP

Meelezers

Dr. A.J. Risselada, klinisch farmacoloog, Wilhelmina Ziekenhuis Assen

Met ondersteuning van

Dr. E. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
M. Wessels, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. A. Coumans	gynaecoloog-perinatoloog Maastricht UMC+	geen	geen	geen
Dr. H. H. Bijma	Gynaecoloog, Erasmus MC, afdeling verloskunde en gynaecologie, subafdeling verloskunde en prenatale geneeskunde	lid werkgroep wetenschap LKPZ, onbetaald	geen	geen
Drs. S. Meijer	gynaecoloog Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn	geen	geen	geen
Drs. R. C. Dullemond	gynaecoloog- perinatoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis	LKPZ bestuur - voorzitter, onbetaald mind 2 care - raad van toezicht, onbetaald dagelijks bestuur @verlosdenbosch (integrale geboortezorg organisatie) als gynaecoloog uit het JBZ, onbetaald danwel deels in werktijd	geen	geen
Drs. E. G. J. Rijntjes-Jacobs	kinderarts-neonatoloog, afdeling neonatologie, Leids Universitair Medisch Centrum	LKPZ bestuur – secretaris, onbetaald	geen	geen
Dr. M. G. van Pampus	Gynaecoloog, OLVG Amsterdam	onbetaalde nevenfuncties	geen	geen
Dr. E. M. Knijff	Psychiater, Erasmus MC polikliniek psychiatrie & zwangerschap medisch coördinator polikliniek Erasmus MC	geen	geen	geen
Drs. M. E. N. van den Heuvel	kinderarts-neonatoloog, OLVG Amsterdam	geen	geen	geen
Dr. K. Burgerhout	Psychiater, Reinier van Arkel, POP-poli	geen	geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een aantal acties uitgevoerd om het patiëntperspectief mee te nemen bij het ontwikkelen van deze richtlijn. Allereerst is contact gezocht met het MIND Platform voor afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Zij hebben ons in contact gebracht met de Stichting Me Mam. Het bleek niet mogelijk een patiëntvertegenwoordiger voor de werkgroep te vinden. Daarna is een focusgroepbijeenkomst voor patiënten georganiseerd, maar deze is geannuleerd vanwege onvoldoende aanmeldingen. Tot slot is een schriftelijke enquête voor patiënten in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland opgesteld en uitgezet. Dit heeft helaas nauwelijks reactie opgeleverd, de enquête is door twee patiënten ingevuld. Voor de ontwikkeling van het product voor patiënten (informatie op de website www.Thuisarts.nl) is een ervaringsdeskundige van de patiëntenvereniging ‘Plusminus-leven met bipolariteit’ afgevaardigd. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en het MIND Platform.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen die antipsychotica of niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie gebruiken. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, NHG, V&VN, Zorginstituut Nederland, Lareb, KNOV, NVvP, NVOG en NVK via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg'.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626. BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie