Antidepressiva (niet-SSRI's) en neonatale effecten en symptomen

Beoordeeld: 23-07-2021

Uitgangsvraag

Welke niet-SSRI antidepressiva hebben de voorkeur voor gebruik in de zwangerschap met betrekking tot het risico op neonatale effecten en symptomen?

Aanbeveling

Bespreek met de patiënte dat er geen eenduidig advies te geven is voor een specifiek middel op basis van het risico op neonatale symptomen. Het is van belang een niet-SSRI antidepressivum voor te schrijven bij een heldere indicatiestelling.

Observeer de pasgeborene na maternaal gebruik van een niet-SSRI antidepressivum voor de duur van minimaal 24-uur op de kraamafdeling op symptomen van ontwenning. Bij gebruik van een hoge dosis, meerdere psychotrope medicatie, andere co-medicatie met mogelijke invloed op de neonatale transitie of centraal zenuwstelsel of bijvoorbeeld clomipramine gebruik, dan wel prematuriteit, kan geïndividualiseerd beleid ten aanzien van de duur van de observatie dan wel monitorbewaking van toepassing zijn.

Overwegingen

De kwaliteit van het bewijs

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Meeste bewijs ten aanzien van veiligheid voor de neonaat van gebruik van niet-SSRI antidepressiva in de zwangerschap gaat over TCA’s en SNRI’s. De studies zijn echter van beperkte kwaliteit gezien niet goed gedefinieerde uitkomstmaten, lage aantallen inclusies, gebrek aan goede controle groep en confounders als psychiatrische comorbiditeit en maternale depressie. Er is geen verhoogd risico gevonden op neonatale effecten of symptomen zoals perinatale sterfte, convulsies, Apgar scores, respiratoire problemen, small for gestational age (SGA) en laag geboortegewicht. Tot op heden zijn er dan ook geen (neonatale) argumenten om het gebruik van antidepressiva (TCA’s, SNRI’s en overige antidepressiva, geen SSRI’s) te ontraden gedurende de zwangerschap.

Er is opvallend weinig evidence in de search naar voren gekomen ten aanzien van neonatale adaptatie.

Een aantal middelen van de antidepressiva vereisen meer hoog specialistische zorg dan anderen, waarbij gebruik tijdens de zwangerschap geen voorkeur heeft. Dit geldt bijvoorbeeld voor het gebruik van MAO-remmers tijdens de zwangerschap. Vanwege eerder beschreven bijwerkingen profiel, interactie met andere medicatie, specifiek dieet en specifieke maatregelen bij anesthesie. is het zinvol de zwangere die MAO-remmers gebruiken te begeleiden in een centrum met specialistische expertise.

Overige geraadpleegde bronnen

De NICE-richtlijn geeft geen concrete adviezen over het gebruik van antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie. Gebruik de laagst effectieve dosis, houd er rekening mee dat de dosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap. Houd er rekening mee bij vrouwen die TCA’s, SNRI gebruiken en die borstvoeding geven dat er beperkte data zijn over de veiligheid van deze medicatie.

Er is opvallend weinig literatuur over neonatale adaptatie uit de search naar voren gekomen. Volgens Lareb: ‘Na langdurig gebruik van antidepressiva tot aan de bevalling kan het pasgeboren kind onthoudingsverschijnselen krijgen’. Observationele studie uit 2017 van Kieviet geeft inzicht over prevalentie en tijd tot interventies (Kieviet, 2017). Bij 61% van de 324 moeder-kind koppels werden één of meerdere interventies verricht. De meest voorkomende interventies waren aanpassingen van psychofarmaca en behandeling van neonatale adaptatie. Bij 43% van de neonaten werd de laatste interventie binnen 24 uur postpartum verricht. Na observatie periode van 48-uur was dit percentage 75% (Kieviet, 2017).

Binnen de groep van de TCA’s lijkt de voorkeur niet uit te gaan naar clomipramine als naar neonatale effecten wordt gekeken. Tweetal kleine studies beschrijft dat neonatale onttrekkingssymptomen vooral bij clomipramine worden gezien. Ook is er toegenomen kans op voedingsproblemen en myoclonus (ter Horst, 2012). Incidenteel is er een verlengde QTc tijd beschreven (Fukushima, 2016).

Farmacologische overwegingen

Bj vrouwen die een (niet-SSRI) antidepressivum gebruiken en zwanger willen worden is het goed om per patiënt een zorgvuldig overzicht te maken van de diagnose, ziekteperiode(s), gebruikte psychofarmaca, eventueel ervaren bijwerkingen en de huidige klachten en medicatie. Er is weinig bekend over de kans op terugval na staken medicatie in de zwangerschap en postpartum periode. Er is weinig bekend over de risico’s.

Derhalve adviseert de werkgroep om vrouwen die een antidepressivum gebruiken, voordat zij zwanger worden, een POP-poli/ team te laten bezoeken. Hier kunnen specialisten op het gebied van psychiatrie, obstetrie en pediatrie na inventarisatie van bovenstaande meedenken over de voor- en nadelen van medicatiegebruik tijdens de zwangerschap en in de postpartum periode.

De afweging betreft vooral de risico’s van medicatiegebruik voor moeder en kind versus het risico op terugval in de zwangerschap en kraamperiode. Indien er wordt besloten medicatie te gebruiken is het altijd goed om een middel van voorkeur tijdens de zwangerschap en zo mogelijk lactatie proberen te gebruiken. Dit zijn medicijnen waarmee al langere tijd ervaring is tijdens de zwangerschap en kraamperiode en derhalve als veilig voor moeder en kind worden beschouwd. Er kan niet altijd voor een van de voorkeursmedicijnen gekozen worden, bijvoorbeeld als patiënte in het verleden, ondanks adequate behandeling, geen effect van medicatie heeft gehad, dan wel forse bijwerkingen heeft ervaren. Tevens wordt ook altijd geadviseerd de laagst mogelijke, effectieve dosis gedurende zwangerschap en eventueel tijdens de lactatieperiode te gebruiken.

Indien patiënte stopt met haar medicatie, haar medicatie continueert dan wel verlaagt of als zij een ander medicijn gaat gebruiken en zwanger wil worden is het altijd belangrijk om een signalerings- of crisisplan te maken. Hierin worden de vroege tekenen van een terugval beschreven en een plan gemaakt hoe deze terugval gecoupeerd kan worden.

Zwangerschap is vaak een periode van toegenomen stress vanwege de nieuwe levensfase, lichamelijke veranderingen en zorgen om de toekomst. Dit maakt de kans op een terugval groter dan buiten de zwangerschap. Daarom adviseert de werkgroep medicatie te continueren na een goede afweging van de risico’s. Hierbij dient gekozen te worden voor medicatie die beschouwd wordt als het meest veilig gedurende de zwangerschap en bij lactatie.

Waarden en voorkeuren van patiënten

De manier en inhoud van de voorlichting aan patiënte heeft grote invloed op de keuze al dan niet door te gaan met medicatie. In de praktijk blijkt vaak dat behandelaren met minder ervaring met psychofarmaca en zwangerschap eerder geneigd zijn te stoppen met psychofarmaca. Vanuit de POP-poli/ team is na goede counseling de ervaring dat patiënten juist wél hiermee doorgaan. De balans tussen de toxicologische risico’s voor het kind, de kans op een terugval dan wel exacerbatie van de ziekte en de gevolgen hiervan voor het kind zijn belangrijke redenen in deze afweging om te stoppen of door te gaan.

Kosten

Psychofarmaca gebruiken en poliklinische begeleiding door een psychiatrisch team, kinderarts en gynaecoloog zijn in verhouding goedkoper dan een spoedopname bij ernstige terugval van ziekte. Een ander belangrijk aspect is de emotionele schade voor de moeder en de eventuele gevolgen voor het ongeboren kind als zij een forse ziekteperiode doormaakt in haar zwangerschap. Daarnaast zal naar verwachting adequate behandeling van moeder leiden tot verminderd voorkomen van ontwikkelingsproblematiek bij het kind. De kosten van de verschillende antidepressiva liggen dusdanig dicht bij elkaar dat de kosten per middel geen rol van betekenis spelen bij de medicatie keuze.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De expertise van de betrokken behandelaren in dit land is meegenomen in deze overweging. Aangezien er weinig evidence-based literatuur beschikbaar is voor dit onderwerp hebben betrokken experts uit geheel Nederland samen besproken wat de aanbeveling is. Behalve de werkgroep hebben ook andere experts uit het land de mogelijkheid gekregen hun visie op deze aanbeveling te geven. De werkgroep verwacht hierna geen bezwaren tegen implementatie van deze richtlijn.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Gebruik, indien nodig, medicatie na een goede afweging van de risico’s. Hierbij dient gekozen te worden voor medicatie die beschouwd wordt als meest veilig in zwangerschap en bij lactatie. Streef hierbij naar monotherapie en laagste effectieve dosering.

Onderbouwing

Achtergrond

Tijdens de zwangerschap is bij 7 tot 20% van de vrouwen sprake van klinisch relevante angst- en/of stemmingsklachten (Biaggi, 2016). Antidepressiva passeren de placenta en hebben derhalve potentiële gevolgen voor de foetus en neonaat (Ewing, 2015). Het is onduidelijk wat de neonatale effecten en symptomen zijn van niet-SSRI-antidepressiva op de neonaat. Niet-SSRI antidepressiva bestaan uit diverse groepen zoals de tricyclische antidepressiva (amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline), serotonineheropnameremmers (SNRI’s: venlafaxine, duloxetine), de MAO-remmers (moclebemide, fenelzine, tranylcypromine) en overige antidepressiva (bupropion, mirtazapine, trazodon, vortioxine). Vrouwen met een kinderwens of prille zwangerschap staken nu soms de niet-SSRI antidepressiva uit angst voor de mogelijke foetale effecten. De vraag is of dit veilig kan en of dit geen toename van psychische klachten geeft. Het is tot op heden niet duidelijk of het staken of juist het continueren van de medicatie tot een betere uitkomst leidt voor moeder en kind. Het is een balans tussen de ziekte van de moeder, de voor- en nadelen van niet-SSRI antidepressiva gebruik en de veiligheid van het eventuele staken tijdens zwangerschap.

Conclusies

Neonatal mortality < 90 days postpartum

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of TCA’s on the risk of neonatal mortality < 90 days postpartum in children of women with depression using TCA’s in the first trimester of pregnancy, compared to children of women with depression not using antidepressants.

Bronnen: (Ban, 2012)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of SNRI’s on the risk of neonatal mortality < 90 days postpartum in children of women with depression using SNRI’s in the first trimester of pregnancy, compared to children of women with depression not using antidepressants.

Bronnen: (Ban, 2012)

Neonatal convulsions

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the effect if TCA’s on the risk of neonatal convulsions in infants exposed to TCA’s during 2^nd or 3^rd trimester of pregnancy, compared to infants born to women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Davis, 2007; Kallen, 2004)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of SNRI’s on the risk of neonatal convulsions in infants exposed to SNRI’s during 2nd or 3rd trimester of pregnancy, compared to infants born to women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Davis, 2007; Kallen, 2004)

5-minute Apgar score

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of a low 5-minute-Apgar score in infants exposed to TCA’s during pregnancy, compared to infants born to women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Jensen, 2013b; Kallen, 2004; Pearson, 2007; Simon, 2002)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of a low 5-minute-Apgar score in infants exposed to SNRI’s during pregnancy, compared to infants born to women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Jensen, 2013b; Kallen, 2004; Pearson, 2007; Simon, 2002)

Respiratory problems

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of respiratory problems in the neonatal period in infants exposed to TCA’s during pregnancy, compared to infants of women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Davis, 2007; Kallen, 2004; Lennestal, 2007)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of respiratory problems in the neonatal period in infants exposed to SNRI’s during pregnancy, compared to infants of women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Davis, 2007; Kallen, 2004; Lennestal, 2007)

Small for gestational age (SGA)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of SGA in infants exposed to TCA’s during pregnancy, compared to infants of women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Jensen, 2013a; Kallen, 2004; Ramos, 2010; Simon, 2002; Lennestal, 2007)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of SGA in infants exposed to SNRI’s during pregnancy, compared to infants of women with depression not using antidepressants during pregnancy.

Bronnen: (Jensen, 2013a; Kallen, 2004; Ramos, 2010; Simon, 2002; Lennestal, 2007)

Low birth weight

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of low birth weight in infants exposed to TCA’s in pregnancy, compared to infants not exposed to TCAs during pregnancy.

Bronnen: (Kallen, 2004; Pearson, 2007; Simon, 2002; Lennestal, 2007)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of low birth weight in infants exposed to SNRI’s in pregnancy, compared to infants not exposed to TCAs during pregnancy.

Bronnen: (Kallen, 2004; Pearson, 2007; Simon, 2002; Lennestal, 2007)

Samenvatting literatuur

Description of studies

One study reported on perinatal death within 28 days postpartum, after exposure to TCA (Ban, 2012). Ban (2012) reported on a retrospective register-based cohort study, with prospectively recorded data from 446 NHS general practises in the UK. Singleton pregnancies from 1990 to 2009 among women, aged 15 to 45 years, were included. Cases were infants born to women having a depression, anxiety disorder or exposure to antidepressant medication within 90 days of estimated date of conception. Two different control groups were presented: one group consisted of depressed women not receiving a prescription for antidepressants, the second group were nondepressed women, not receiving antidepressants. Ban (2012) also compared the rate of perinatal death in women discontinuing TCAs during 90 days before conception with women not discontinuing TCAs during the first trimester of pregnancy. Women with a bipolar disorder or psychotic disorder were excluded.

Two studies reported on neonatal convulsions after exposure to TCAs (Davis, 2007; Kallen, 2004). One study reported on neonatal convulsions after exposure to SNRI/NRI use (Lennestal, 2007).

Davis (2007) reported on a retrospective population-based cohort study. For this study, prospectively collected data from five integrated USA health care systems were used. Women over 15 years of age, admitted for delivery of an infant between 1996 and 2000, were included. Cases were women, using TCA during the third trimester of pregnancy, and who were continuously enrolled with prescription drug coverage for one year prior to admission. These cases were compared to pregnant women not exposed to antidepressants at any time during pregnancy. Infants with incomplete 30 days post-delivery follow-up data were excluded, which might yield a measurement bias regarding neonatal convulsions.

Kallen (2004) reported on a retrospective cohort study, using data from the Swedish Medical Birth Registry. Children older than 24 weeks of gestational age, and born between July 1995 to December 2001, were included. Cases were infants born to mothers using TCAs after week 23 of pregnancy. Cases were compared to all infants in the registry. The exact time of administration of antidepressants was not specified in about 40% of cases.

Exposure to SNRI/NRI during pregnancy was investigated by Lennestal (2007), in a register-based cohort study, using the Swedish Medical Birth Register, Register of Congenital Malformations and the Hospital Discharge Register. Lennestal (2007) compared children born from women attending free antenatal care before the end of the first trimester of pregnancy, with all infants in the registry. Exposure to SNRI/NRI was divided into two categories: early exposure (For example exposure before first antenatal visit) and late exposure (for example exposure after first antenatal visit). Exclusion criteria were not reported. Opioid use and use of neuroleptics were significantly elevated in the case group.

Five studies (Jensen, 2013b; Kallen, 2004; Lennestal, 2007; Pearson, 2007 and Simon, 2002) reported on Apgar, but differed in the way Apgar score was presented, exposure to type of antidepressant and timing of use of antidepressant. The main characteristics are summarized in table 1.

Table 1 Characteristics of studies reporting on Apgar score

Reference	Source population	Apgar	Exposed	Unexposed
Jensen 2013b	cohort study; singleton deliveries in Denmark, 1996-2006	5-min Apgar < 7 or Apgar >= 7	Depression diagnosis, TCA/SNRI before/ during pregnancy	No antidepressant before and during pregnancy
Kallen 2004	cohort study; Swedish Birth Registry; singleton deliveries July 1995- Dec 2001,	Low Apgar yes/no Which Apgar not mentioned	TCA use after 1st trimester. Exact time of drug administration not specified in 40% of cases.	All infants in registry
Lennestal 2007	Cohort study; Swedish health registers; women attending free antenatal care before end of first trimester	5-min Apgar <7 or	SNRI use before / after first antenatal visit	All infants in registry
Pearson 2007	cohortstudy; Perinatal and reproductive Psychiatry Program, Masachusetts; women who sought psychiatric consultation regarding use of medication	Mean 5-min Apgar	Depression / anxiety diagnosis, TCA use, stratified by trimester, 28% also exposed to benzodiazepine	Matched infants by mother’s age and parity
Simon 2002	cohort study; women at primary care facilities for 360 days before pregnancy	Mean 5-min Apgar	TCA use after 1st trimester	Matched non-exposed infants

Three studies reported on respiratory problems. The studies by Davis (2007) and Kallen (2004) report on the effect of TCAs on respiratory distress and have been mentioned above. Both studies lack a clear definition of respiratory distress. The third study, by Lennestal (2007) reporting on the effect of using SNRIs during pregnancy on respiratory distress, has also been described above. Definition of respiratory insufficiency in this study is a diagnosis of respiratory problems and/or use of mechanical ventilation or continuous positive airway pressure.

Four studies (Kallen, 2004; Lennestal, 2007; Pearson, 2007; Simon, 2002) reported on birth weight, whereas 5 studies reported on low birth weight for gestational age (SGA) (Jensen, 2013a; Kallen, 2004; Lennestal, 2007; Ramos, 2010; Simon, 2002). Studies differed in the way SGA and birth weight were presented, in the type of antidepressant medication and in the period of exposure to antidepressants during pregnancy. Main characteristics are summarized in table 2. Ramos (2010) reported on the effect of exposure to TCA and other antidepressants, but also on the effect on gestational age of dose of venlafaxine use during 2nd trimester. In the study conducted by Kallen (2004) the exact time of administration of the drugs was not specified in about 40% of the cases.

Table 2 Characteristics of studies reporting on birth weight en small for gestational age

Reference	Source population	SGA	Low birth weight	Exposed	Unexposed
Jensen 2013a	cohort study; singleton deliveries >22wk in Denmark, 1996-2006	Birth weight< 10^th percentile of birth weight at gestational wk (22-45)	x	Depression diagnosis, TCA/SNRI before/ during pregnancy	No antidepressant before and during pregnancy
Kallen 2004	cohort study; Swedish Birth Registry; singleton deliveries July 1995- Dec 2001,	SGA <= 2SDs (yes/no)	Birth weight < 2500g (yes/no)	TCA use after 1st trimester. Exact time of drug dministration not specified in 40% of cases.	All infants in registry
Lennestal 2007	Cohort study; Swedish health registers; women attending free antenatal care before end of first trimester	SGA <= 2SDs (yes/no)	Birth weight < 2500g (yes/no)	SNRI use before / after first antenatal visit	All infants in registry
Pearson 2007	Cohort study; Perinatal and reproductive Psychiatry Program, Massachusetts; women who sought psychiatric consultation regarding use of medication	x	Birth weight < ?	Depression / anxiety diagnosis, TCA use, stratified by trimester, 28% also exposed to benzodiazepine	Matched infants by mother’s age and parity
Ramos 2010	case control study; Quebec Pregnancy Registry and questionnaire	birth weight <=10th percentile for gestational age	x	Depression diagnosis, TCA/other antidepressant use, stratified per trimester, dose of venlafaxine	birth weight for gestational age 10^th - 90^th percentile
Simon 2002	cohort study; women at primary care facilities for 360 days before pregnancy	Estimated Gestational age <=36w	Mean birth weight	TCA use after 1st trimester	Matched non-exposed infants

Results

The results of the studies are presented by outcome measure.

Risk of neonatal mortality < 90 days postpartum (critical outcome)

Ban (2012) reported on perinatal death, which was defined in the study as infant death within 28 days postpartum, combined with stillbirths in the study cohort.

Ban (2012) found no increased risk of perinatal death when comparing women using TCAs during the first trimester of pregnancy with women not having a history of depression or anxiety disorder (relative risk ratio, RR (95%CI): 1.6 (0.9, 2.9)), or when comparing with depressed women not receiving a prescription for an antidepressant during the first trimester of pregnancy (RR (95%CI): 1.2 (0.5 to 2.7)). Also, there was no difference in risk of perinatal death when women using TCAs during the first trimester of pregnancy were compared to women discontinuing TCAs somewhere in the 90 days before conception (RR (99%CI): 1.5 (0.4 to 5.2)). Results were adjusted for maternal age at the end of pregnancy, SES, smoking status before delivery and BMI before pregnancy.

Risk of neonatal intensive care unit (NICU) admissions (critical outcome)

No studies assessed the risk of NICU admissions in children of women with psychiatric disorders treated with non-SSRI antidepressants, compared to women not taking antidepressants.

Risk of neonatal symptoms (important outcome)

Three studies reported on the neonatal convulsions (Davis, 2007; Kallen, 2004; Lennestal, 2007). Davis (2007) found no increased risk of neonatal convulsions after exposure to TCAs, RR (95%BI):2.76 (0.39, 19.54)). This study lacked information on potential confounders, such as exposure to alcohol and smoking. Kallen (2004) reported convulsions in 5 out of 395 exposed infants, compared to 1009 out of 581787 unexposed infants. This results in an elevated OR: 6.8 (95%BI 2.2 to 16.0), after exposure to TCAs in the second and/or third trimester of pregnancy. However, numbers were small and the author states that, of the mothers of infants with convulsions, 3 had used other psychoactive drugs. Lennestal (2007) reported that only 1 infant exposed to a SNRI showed neonatal convulsions. The number of infants unexposed to SNRIs, having convulsions, was not mentioned.

Two studies on TCAs in pregnancy describe more respiratory problems in neonates. Davis (2007) reports an RR 2.02 (1.33, 3.06) when using TCAs in the 3rd trimester of pregnancy compared to not using antidepressants during the entire pregnancy. Kallen (2004) described exposure to TCAs form the first antenatal visit until the end of pregnancy, OR 2.20 (1.44 to 3.35), compared to all infants in the registry. The effect of exposure to SNRIs during pregnancy, compared to all infants in the registry, is described by Lennestal (2007). Both, exposure before and exposure after the first antenatal visit do not have a significant effect on respiratory problems, odds ratios are 1.39 (0.99 to 1.96) and 0.96 (0.96 to 3.69), respectively.

Jensen (2013b) reported no significant difference on 5-min-Apgar score < 7 when using SNRI before (OR 1.21 (0.88 to 1.67)) or during pregnancy (OR 0.83 (0.40 to 1.74)) compared to not taking antidepressants before or during pregnancy. On using older antidepressants (tricyclic, tetracyclic and MaO), the author reported no significant differences before (OR 1.14 (0.85 to 1.54)) or during (OR 0.53 (0.19 to 1.45)) pregnancy, as well. The same effect was reported by Lennestal (2007) on use of SNRI before (OR 1.54(0.74 to 2.84) or after (OR 1.71(0.21 to 6.17)) the first antenatal visit. The paper by Pearson (2007) reported on the effect of using TCAs during pregnancy on Apgar score. Mean 5-min Apgar score in the TCA group was normal: 8.78 ± 0.63. Furthermore, this effect was comparable to the mean 5-min Apgar score in women using TCAs during the second and third trimester of pregnancy, described by Simon (2002). In this paper, mean 5-min Apgar score was 8.81 (0.72) in exposed infants, whereas it was 8.86 (0.59) in infants not exposed to any antidepressant. Finally, Kallen (2004) reported a difference on Apgar score, when infants exposed to TCAs after the 10th week of pregnancy were compared to unexposed infants (OR 2.99 (1.58 to 5.65)). It is, however, unclear from this paper, which Apgar score is measured.

Risk of small for gestational age (SGA) (important outcome)

Only Ramos (2010) described an elevated risk on SGA for exposure to “other antidepressants” (for example antidepressants not belonging to SSRI class, TCA) during the 1st trimester of pregnancy (RR 1.39 (1,03 to 1,88)) and 2nd trimester (RR 1.71 (1.12 to 2.62)). This effect was absent in the 3rd trimester of pregnancy RR 1.20 (0.70 to 2.08). By questionnaire, more information was collected. In a subpopulation, a low dose of venlafaxine (<=150 mg/day) use during the 2nd trimester of pregnancy was related to SGA (RR 2.70 (1.19 to 6.16)), whereas a high dose of venlafaxine (> 150 mg/day) did not show a significant relation (RR 1.62 (0.28 to 9.46)). Interpretation of this effect is limited, because numbers are small. However, Ramos 2010 states that another possible explanation might be that women using dosages above 150 mg/day may have had a better control of their psychiatric condition. Then it would be the underlying psychiatric condition and not the antidepressant used that would be responsible for the observed increased risk for infants born SGA. Jensen (2013a) did not find a difference on SGA when infants were exposed to SNRIs during pregnancy, HR (95%CI): 1.16 (0.97 to 1.40).

Jensen (2013a) did not find an elevated risk of SGA, when using TCAs during pregnancy, HR (95%CI): 0.96 (0.78 to 1.20). Also, Kallen (2004), Lennestal (2007) and Simon (2002) did not describe differences on SGA when comparing infants exposed to TCA during pregnancy were compared to unexposed infants, OR’s were 1.00 (0.52 to 1.94), 0.68 (0.37 to 1.24) and 1.86 (0.83 to 4.17), respectively. Ramos (2010) did not find an elevated risk when using TCAs in either 1st (RR 1,09 (0.65 to 1.83)), 2nd (RR 1.46 (0.71 to 3.00)) or 3rd trimester (RR 1.70 (0.84 to 3.41)).

Risk of low birth weight (< 2500 g) (important outcome)

When investigating the relationship between TCA exposure during pregnancy and birth weight < 2500g, no elevated risk was found by Simon (2002). In the study by Pearson (2007) no difference in birth weight was described for exposure to TCA compared to exposure to SSRI. Numbers, however, were very small. Only 2 of 37 infants, exposed to TCA, had a low birth weight. Therefore, effect of TCA on birth weight is unclear in this study.

Kallen (2004) reported an elevated odd’s ratio (1.88 (1.28 to 2.76)) on low birth weight when using TCA during 2nd and 3rd trimester of pregnancy, although the exact time of administration of the drugs was not specified in about 40% of the cases.

Lennestal (2007) did not find an effect on the use of SNRI during pregnancy on birth weight.

Risk of large for gestational age (important outcome)

No studies assessed the association of non-SSRI antidepressant use in pregnant women with psychiatric disorders with the risk of infants being born large for gestational age, compared to women not taking antidepressants or taking other antidepressants.

Risk of preterm birth (< 37 weeks) (important outcome)

No studies assessed the association of non-SSRI antidepressant use in pregnant women with psychiatric disorders with the risk of preterm birth, compared to women not taking antidepressants or taking other antidepressants.

Risk of neonatal hospitalization in the 1st month of life (important outcome)

No studies assessed the association of non-SSRI antidepressant use in pregnant women with psychiatric disorders with the risk of infants being hospitalized in the 1st month of life, compared to women not taking antidepressants or taking other antidepressants.

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measure ‘neonatal mortality <90 days postpartum’ in infants exposed to TCAs was downgraded because of study limitations (risk of bias, risk of misclassification), indirectness (cases were recruited in primary care) and imprecision (only one study with wide confidence interval crossing “1”), resulting in a very low level of evidence.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘neonatal convulsions’ in infants exposed to TCAs was downgraded because of study limitations (risk of bias); indirectness (mothers of infants in control group did not suffer depression or use antidepressants) and imprecision (very low number of events), resulting in a very low level of evidence.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘Low 5-minute Apgar score ’ in infants exposed to TCAs and SNRI’s was downgraded because of study limitations (risk of bias); indirectness (included case populations varied) and imprecision (low number of included patients), resulting in a very low level of evidence.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘respiratory problems’ in infants exposed to TCAs as well as for infants exposed to SNRIs was downgraded because of study limitations (risk of bias); indirectness (unexposed controls were women not diagnosed with depression) and a low number of events (imprecision), resulting in a very low level of evidence.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘small for gestational age’ was downgraded for both infants exposed to SNRIs and infants exposed to TCAs, because of study limitations (risk of bias), conflicting results (inconsistency), bias due to indirectness (studies investigating in primary care and hospital setting, women in control group not being diagnosed with depression diagnosis) and imprecision, resulting in a very low level of evidence.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘low birth weight’ was downgraded for infants exposed to TCAs, because of study limitations (risk of bias); conflicting results (inconsistency); bias due to indirectness (studies investigating in primary care and hospital setting, women in control group not being diagnosed with depression diagnosis); and imprecision, resulting in a very low level of evidence.

The level of the quality of evidence regarding outcome measures ‘NICU admissions’, ‘large for gestational age’, ‘preterm birth (< 37 weeks)’ and ‘neonatal hospitalization in the 1st month of life’ after in utero exposure to non-SSRI antidepressants could not be assessed due to absence of relevant comparative studies.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)favorable effects of non-SSRI antidepressant use in pregnant women on the risk of neonatal symptoms and adverse neonatal outcomes, compared to no non-SSRI antidepressant use or use of a different antidepressant?

P: patients: pregnant women with psychiatric disorders;

I: intervention: treatment with non-SSRI antidepressants;

C: control: no non-SSRI antidepressant treatment or treatment with a different antidepressant (comparison between antidepressants);

O: outcome: neonatal mortality < 90 days postpartum, neonatal intensive care unit (NICU) admissions, neonatal hospitalization in the 1st month of life, low birth weight (< 2500 g), small for gestational age, large for gestational age, neonatal symptoms, preterm birth (< 37 weeks).

Relevant outcome measures

The guideline development group considered neonatal mortality < 90 days postpartum and neonatal intensive care unit (NICU) admissions as critical outcome measures for decision making; and neonatal hospitalization in the 1st month of life, low birth weight (< 2500 g), small for gestational age, large for gestational age, neonatal symptoms (including neonatal abstinence syndrome), and preterm birth (< 37 weeks) as important outcome measures for decision making.

The minimal (clinically) important difference was defined according to the default recommendations of the international GRADE working group, as follows: for dichotomous outcomes as a relative risk reduction or an increase of 25% or more, and for continuous outcomes as a difference of half (0.5) a standard deviation.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 21st of March 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 391 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials (RCT’s) and comparative observational studies assessing the risk of neonatal symptoms in infants of women with psychiatric disorders treated with antidepressants during pregnancy, or taking a different antidepressant. Relevant antidepressants included SNRIs, TCAs and other antidepressants, not being SSRI. Seventy-five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 66 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 9 studies were included.

Results

Nine studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.

Referenties

Ban L,Tata LJ, West J, Fiaschi L, and Gibson JE. Live and non-live pregnancy outcomes among women with depression and anxiety: A population-based study. PLoS ONE 2012;7(8).
Biaggi, A., Conroy, S., Pawlby, S., & Pariante, C. M. (2016). Identifying the women at risk of antenatal anxiety and depression: a systematic review. Journal of affective disorders, 191, 62-77.
Davis RL, Rubanowice D, McPhillips H, Raebel MA, Andrade SE, Smith D, Yood MU, Platt R. Risks of congenital malformations and perinatal events among infants exposed to antidepressant medications during pregnancy. Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 2007;16(10):1086-94.
Ewing, G., Tatarchuk, Y., Appleby, D., Schwartz, N., & Kim, D. (2015). Placental transfer of antidepressant medications: implications for postnatal adaptation syndrome. Clinical pharmacokinetics, 54(4), 359-370.
Fukushima, N., Nanao, K., Fukushima, H., Namera, A., & Miura, M. (2016). A neonatal prolonged QT syndrome due to maternal use of oral tricyclic antidepressants. European journal of pediatrics, 175(8), 1129-1132.
Jensen HM, Grøn R, Lidegaard A, Pedersen LH, Andersen PK and Kessing LV. Maternal depression, antidepressant use in pregnancy and Apgar scores in infants. British Journal of Psychiatry. 2013a; 202(5);347-351.
Jensen HM, Gron R, Lidegaard O, Pedersen LH, Andersen PK and Kessing LV. The effects of maternal depression and use of antidepressants during pregnancy on risk of a child small for gestational age. Psychopharmacology. 2013b;228(2):199-205.
Kallen B. Neonate characteristics after maternal use of antidepressants in late pregnancy. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 2004;158(4):312-6.
Kieviet, N., de Jong, F., Scheele, F., Dolman, K. M., & Honig, A. (2017). Use of antidepressants during pregnancy in the Netherlands: observational study into postpartum interventions. BMC pregnancy and childbirth, 17(1), 1-9.
Lennestål R, Källén B. Delivery outcome in relation to maternal use of some recently introduced antidepressants. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2007;27(6):607-613.
Pearson KH, Nonacs RM, Viguera AC, Heller VL, Petrillo LF, Brandes M, Hennen J and Cohen LS. Birth outcomes following prenatal exposure to antidepressants. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(8):1284-9.
Ramos E, St-Andre M and Berard A. Association between antidepressant use during pregnancy and infants born small for gestational age. Canadian Journal of Psychiatry - Revue Canadienne de Psychiatrie. 2010;55(10):643-52.
Simon GE, Cunningham ML and Davis RL. Outcomes of prenatal antidepressant exposure. American Journal of Psychiatry. 2002;159(12):2055-2061.
ter Horst, P. G., van der Linde, S., Smit, J. P., den Boon, J., van Lingen, R. A., Jansman, F. G.,... & Wilffert, B. (2012). Clomipramine concentration and withdrawal symptoms in 10 neonates. British journal of clinical pharmacology, 73(2), 295-302.

Evidence tabellen

Evidence tables table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))

Research question: What are the effects of non-SSRI antidepressant use in pregnant women with psychiatric disorders on neonatal symptoms, compared to no exposure to antidepressants or exposure to SSRI antidepressants?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison/control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Ban 2012

Type of study: retrospective analysis of prospectively recorded cohort data

Setting and country:

Database of computerised primary care medical records collected at 446 NHS general practices, UK

Funding and conflicts of interest: none reported; no competing interests

Inclusion criteria: singleton pregnancies 1990-2009, among women 15-45 years, having depression, anxiety or exposure to medication within 90 days of estimated date of conception

Exclusion criteria:

- women registered at general practices in Northern Ireland

- women with evidence of bipolar disorder, schizophrenia or other psychotic disorders

Maternal age: stratified

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal BMI: yes

2. smoking: yes

3. alcohol N/A

4. other medication N/A

5. elicit drug use N/A

Stratification by age group

TCA prescription alone (i.e. no other psychotropic medication of Interest) during first trimester of pregnancy

n= 4349

no history of or current depression or anxiety. n=287814

those who did not receive a prescription for TCA during first trimester of pregnancy.

n=2640

Discontinuing TCA: women with exposure to TCAs only during 90 days before conception, discontinuing with medication during the first trimester of pregnancy.

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available?

N/A

Reasons for incomplete outcome data described?

N/A

Outcome measures:

Perinatal death = infant death within 28 days postpartum or stillbirth

Effect estimates:

perinatal death:

Exposed (TCA): 18/1983

Non-exposed M: 20/2640

Non-exposed I: 1474/287814

RRR M(95%CI): 1.2 (0.5-2.7)

RRR I(95%CI): 1.6 (0.9,2.9)

Perinatal death

Continuing TCA: 10/1641

Discontinuing TCA 12/2708

aRRR (99%CI): 1.5 (0.4–5.2)

adjusted for maternal age at the end of pregnancy, SES, smoking status before delivery, BMI

before pregnancy.

Conclusie auteur: The use

of medication during the first trimester of pregnancy appears to be associated with an increase in these risks, whilst women who

discontinue their use of medication at the onset of pregnancy

appear to have reduced risks relative to those who do not.

- Women having multiple pregnancies were not excluded

- No complete data on confounders

Davis 2007

USA

Type of study:

population-based cohort study, prospective data collection

Setting and country:

Data from five integrated health care delivery systems, USA

Supported by grant from the Agency for

Healthcare Research and Quality to (CERT), and contract

HHSF223200510012C from the U.S. Food and Drug

Administration (FDA).

Inclusion criteria: females > 15 yrs, admitted to hospital 1996 - 2000 for delivery, continuously enrolled with prescription drug coverage >1 yr prior to admission.

Information obtained

from automated databases at each health system.

Only fullterm infants with at least 30 days of post-delivery follow-up within the HMO were included

Exclusion criteria: infants for whom 30 days of post-delivery follow-up were not available

Age: not reported

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal morbidity N/A

2. tobacco smoking N/A

3. alcohol abuse N/A

4. other medication N/A

5. elicit drug use N/A

(exposed) Infants born to mothers who were prescribed antidepressant medications during 3rd trimester. n (TCA) = 339 infants

(unexposed) infants born to mothers who were not prescribed antidepressants at any time during pregnancy, but who might have had other medications prescribed.

n = 75833 infants

Duration or endpoint of follow-up: 30 days postpartum

For how many participants were no complete outcome data available? N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Outcome measures:

Convulsions: no definition

Respiratory Distress Syndrome: no definition

Effect estimates:

Respiratory distress syndrome

Exposed (TCA): 19/136

Non-exposed: 5393/75957

RR (95%CI):2.02 (1.33, 3.06)

Convulsions

Exposed (TCA): 1/136

Non-exposed: 199/75957

RR (95%CI):2.76 (0.39, 19.54)

Author’s conclusion: TCAs used during the third trimester appeared to increase the risk for perinatal complications

Jensen 2013a

Denmark

Type of study:

Setting and country:

Data from the Medical Birth Register, linked with data from

the National Psychiatric Central Register, the Medicinal

Product Statistics Register, and Statistics Denmark.

Funding and conflicts of interest: supported by Lundbeck

Foundation and multiple pharmaceutical companies

Inclusion: all pregnancies from 1996 to 2006, only singleton deliveries with a gestational age of at least 22 weeks

Exclusion: deliveries with a gestational age less than 22 weeks

n pregnancies: 673853

Mean mother’s age at delivery: 29 (26-32)

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal morbidity: N/A

2. tobacco smoking: yes

3. alcohol abuse: N/A

4. other medication: antiepileptics, antipsychotics, other

5. elicit drug use: N/A

Depression diagnosis: ICD-8 codes 296.09 and 296.29 and from 1994 the ICD-10 codes DF32.00-DF33.99.

Classification antidepressants:

newer (SNRI): (ATC N06AX06, N06AX06-11, N06AX06-16,

N06AX06-18, and N06AX06-21

older (TCA, MAO): ATC

N06AA02-7, N06AA09-12, N06AA16-17, N06AA21,

N06AX03, N06AF01, and N06AG02

(exposed)

Infants born to mothers taking antidepr. before pregnancy

N Newer: ?

N Older: ?

Infants born to mothers taking antidepr during pregnancy

N Newer: ?

N Older: ?

(unexposed)

Infants born to mothers taking no antidepressant before and during pregnancy:

638116 +740 = 638856

Duration or endpoint of follow-up: N/A

Reasons for incomplete outcome data described?

24 women could not be identified in the Medical Birth Register, data on gestational age were missing or invalid for 3,545

(0.5 %) live births.

Outcome measures:

SGA: birth weight below the 10 percentile of birth weight at a given gestational week (week 22-45)

Effect estimates:

SGA when use during pregnancy

Newer:

N exposed: ?

N unexposed: ?

HR (95%CI): 1.16 (0.97–1.40)

Older:

N exposed: ?

N unexposed: ?

HR (95%CI): 0.96 (0.78–1.20)

HRs are adjusted for maternal age, smoking status, social status,

calendar year, sex of newborn, and use of antiepileptics, antipsychotics,

and other types of medication

Author’s conclusion: The use of antidepressants during pregnancy

slightly increases the rate of SGA. The association seems

unrelated to the underlying maternal depressive disorder.

Jensen 2013b

Denmark

Type of study:

Setting and country:

Data from the Medical Birth Register, linked with data from the Psychiatric Central Register, the Medicinal

Product Statistics Register, and: Statistics Denmark.

Authors’ conflicts of interest: multiple pharmaceutical companies

Inclusion: all deliveries in Denmark from 1996 to 2006. Data from births of

more than one child from 1996 to 2006 were included

Exclusion criteria: twin births, infants with a gestational age of less than 22 weeks

N live births = 672 601

N births with apgar score at 5 min: 665399

Mean mother’s age: 30 (26-33)

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal morbidity: N/A

2. tobacco smoking: yes

3. alcohol abuse: N/A

4. other medication: lithium, anti-epileptics, antipsychotics, and other

5. elicit drug use: N/A

Other: gestational age, gender, birth weight

Depression diagnoses: ICD-8-19 and ICD-10-20 codes for depression

Included antidepressant prescriptions: all prescriptions filled at all Danish pharmacies from 1995 and onwards

Antidepressants classified as:

newer antidepressant:

nefazodone, mirtazapine, venlafaxine, reboxetine

older antidepressant: imipramine, clomipramine,

trimipramine, lofepramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepin, dosulepin, amoxapine, maprotiline; mianserin, isocarboxazid, moclobemide

(exposed):

Infants born to mothers taking antidepr. before pregnancy: 33084

Infants born to mothers taking

antidepr. during pregnancy:

8375

(unexposed)

Taking no antidepressant before and during pregnancy:

629629

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Outcome measures:

Outcome measures: low 5 min Apgar score (0-6 v. 7-10)

Effect estimates:

5 min Apgarscore < 7 when antidepressant use before pregnancy

Newer: N exposed: 5875/?

OR (95%CI): 1.21 (0.88–1.67)

Older: N exposed: 6282/?

OR (95%CI): 1.14 (0.85–1.54)

5 min Apgarscore < 7 when antidepressant use during pregnancy

Newer:

N exposed: 982/unknown

N unexposed: unknown / 628898?

OR (95%CI): 0.83 (0.40–1.74)

Older: N exposed: 780/unknown

OR (95%CI): 0.53 (0.19–1.45)

Odds ratios adjusted for: maternal age, social status, smoking status, calendar year, gender of newborn, and use of anti-epileptics, antipsychotics and other types

of medication

Author’s conclusion: Non-SSRI antidepressants were not associated with a low Apgar score.

Kallen 2004

Sweden

Type of study:

Retrospective cohort studie

Setting and country:

Data from The Swedish Medical Birth Registry, Sweden

Funding and conflicts of interest: supported by a grant from the K. A. Wallenberg

Foundation, Stockholm, Sweden.

Inclusion criteria: Children

Born July 1995- Dec 2001, singleton births. Neonatal diagnoses based on diagnostic codes in the register (respiratory distress, convulsions),

Exclusion criteria: none reported

N= 997

Age:?

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal morbidity/obesity/underlying psychiatric disorder: N/A

2. tobacco smoking: yes –>

3. alcohol abuse> N/A

4. other medication: yes

5. elicit drug use: N/A

(exposed Infants): infants whose mothers had been prescribed an antidepressant drug after pregnancy week 10-12, and were exposede to antidepressants after week 23

N total = 997

N TCA = 395

(unexposed infants):all infants in the registry

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Outcome measures:

Low birth weight: (<2500g)

SGA: ≥ 2SDs

Apgar score: type of score is not mentioned (1, 5 or 10 minutes)

Respiratory distress: based on diagnostic codes in the register

Convulsions: based on diagnostic codes in the register

Effect estimates:

Low birth weight (yes/no)

Exposed (TCA): 27/343

Non-exposed: 18377/542932

OR (95%CI): 1.88 (1.28-2.76)

SGA (≤ 2 SD’s) (yes/no)

Exposed (TCA): 9/360

Non-exposed: 12350/548247

OR (95%CI): 1.00 (0.52-1.94)

Respiratory distress (yes/no)

Exposed (TCA): 22/347

Non-exposed: 16299/566497

OR (95%CI): 2.20 (1.44-3.35)

Low Apgar score (yes/no)

Exposed (TCA): 9/334

Non-exposed: 4972/525823

OR (95%CI): 2.99 (1.58-5.65)

Convulsions (yes/no)

Exposed (TCA): 5/395

Non-exposed: 1009/581787

OR (95%CI): 6.8 (2.2-16.0)

adjustment for year of birth, maternal age, parity, and

maternal smoking in early pregnancy.

Author’s conclusion: Neonatal effects after maternal use of

antidepressant drugs during late pregnancy were seen.

Lennestal 2007

Sweden

Type of study:

cohort study

Setting and country:

Data from 3 Swedish health registers: Medical Birth Register, Register of Congenital Malfor-

mations, Hospital Discharge Register, Sweden

Funding and conflicts of interest: none reported; no competing interests

Inclusion criteria: children born from women attending free antenatal care before the end of the first trimester of pregnancy, who were exposed to SNRI/NRI in early pregnancy,

Exclusion criteria: not reported

Controls: all infants in registratry,

N deliveries: 860215

N infants= 873876

Age = stratified

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal obesity: yes

2. tobacco smoking: yes

3. alcohol abuse: N/A

4. other medication: yes

5. elicit drug use:

(exposed infants) to SNRI/NRI, single or combination (venlafaxine, mirtazapine, mianserin, reboxetine)

N infants=737

Early exposure (Ee) = maternal use of drug before first visit to antenatal care;

Late exposure (Le) = prescription of drugs after first visit to antenatal care

(unexposed infants): all infants in the registry, n = 873876

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Outcome measures:

Respiratory problems: diagnosis of respiratory problems and/or use of mechanical ventilation or continuous positive airway pressure

Convulsions: N/A

Effect estimates:

Birth weight < 2500g (yes/no)

Exposed: 37/737

Non-exposed: 24324/873876

OR (95%CI): 1.12(0.74-1.68)

SGA (<=2SD) (yes/no)

Exposed: 18/737

Non-exposed: 16272/873876

OR (95%CI): 0.68 (0.37-1.24)

Respiratory problems (yes/no)

Ee:35/737; OR (95%CI) 1.39(0.99-1.96)

Le:10/737; OR (95%CI) 0.96(0.96-3.69)

Non-exposed: unknown/873876

Apgar < 7 at 5 min (yes/no)

Ee:10/737; OR (95%CI) 1.54(0.74-2.84)

Le: 2/737; OR (95%CI)1.71(0.21-6.17)

Non-exposed: unknown/873876

convulsions (yes/no)

Ee:1/737; OR (95%CI) 0.71(0.02-3.95)

Le: 1/737; OR (95%CI): 4.55(0.12-25.3)

Non-exposed: unknown/873876

Author’s conclusion: similarities

in risk factors for the use of SNRI/NRI and SSRI drugs. The

effects on preterm birth and on neonatal diagnoses are also

relatively similar. It is not possible with certainty to say that

these effects are caused by the use of antidepressants or are

related to underlying pathology.

Univariate analysis

Small numbers

Years of data collection not mentioned

Pearson 2007

USA

Type of study:

retrospective cohort study

Setting and country:

Data from Perinatal and reproductive Psychiatry Program, Masachusetts General Hospital (MGH), 1996-2000, USA

Funding and conflicts of interest: multiple pharmaceutical companies

Inclusion criteria: women with primary major affective or anxiety disorder (DSM-IV) who sought psychiatric consultation regarding the use of medication

Exclusion criteria: not reported

N women = 84

N infants = 84

Cases (TCA + SRI) 33.4 ± ?

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal N/A morbidity/obesity

2. tobacco smoking: yes,

3. alcohol abuse N/A

4. other medication: benzodiazepines

5. elicit drug use N/A

Medical records of cases were evaluated by 2 psychiatrists, 1 obstretrician, blinded to mother’s medication

Medical records of controls were evaluated by a physician

TCA = nortryptilline, amitryptillin, imipramine, deipramine, clomipramine, bupropion

28% also exposed to benzodiazepine

(exposed infants): N= 84

TCA N=37

Records were matched 1:2, by women’s age and parity

Way in which information about psychiatric medication was collected is unclear

(unexposed infants): infants from mothers who were selected from MGH Department of Obstetrics electronic record

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Effect estimates:

Low birth weight

TCA: 2/37

Unexposed: not reported (gem waarde genoemd)

Apgar 5min*

TCA: 8.78 ± 0.63

Unexposed: 8.73 ± 1.0

*Geen directe vergelijking tussen TCA en unexposed, maar:

1. antidepressiva versus geen antidepressiva

2. SRI versus TCA

Author’s conclusion: no evidence of major increased risk of adverse neonatal outcomes following prenatal exposure to antidepressants, nor between SRI’s and TCA’s

- Many women in case group also used benzodiazepines

- data extraction by different researchers for cases and controls

- women suffered from major psychiatric disorder

- Incomplete data on smoking, significant more smoking in case group

Ramos 2010

Canada

Type of study:

case control study

Setting and country:

Data from Quebec Pregnancy Registry 1998-2002, consisting of 3 databases: RAMQ, Med-Echo, birth and death registries,

supplemented with data from a

self-administered questionnaire, Canada

Funding and conflicts of interest: not reported, one of the authors works at Pfizer

Inclusion criteria: women 15-45yr, 1^st day of last menstrual period available, insured for medication by RAMQ drug plan ≥ 1 year before and during pregnancy, ≥ 1 diagnosis ICD-9 290 to 319 before pregnancy - use of antidepressants ≥ 30 days in the year prior to pregnancy, pregnancy ending with live singleton birth.

Exclusion criteria:

diagnoses lCD-9: 290-295, 297-299,302, 303, 305-308, 312, 314-319. Infants born large for gestational age

if multiple pregnancies between 1998 and 2002, first pregnancy meeting eligibility criteria was considered for analysis

Registry

N cases=404

N controls = 2302

Questionnaire

N cases 128

N controls = 810

Mean age ± SD:

Registry: Cases: 28.1±6.1 / Controls: 27.8±5.8

Questionnaire: Cases:29.2±5.9

Controls: 27.8±5.8

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal morbidity: BMI, diabetes, asthma, hypertension, other psychiatric disorder diagnoses

2. tobacco smoking: yes

3. alcohol abuse: yes

4. other medication influencing neonatal effects: yes

5. elicit drug use: yes

Hypertension, tobacco

use, and having at least one mental disorder diagnosis

increased the risk of being SGA, while a higher BMI and

weight gain during pregnancy decreased it

RAMQ covers only a portion of residents for the cost of medications

TCA: amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, and trimipramine

Other: bupropion, mirtazapine, moclobemide, nefazodone, trazodone, and venlafaxine

(exposed) = having filled at least

one AD during the trimesters of interest.

Cases: infants with birth weight ≤10th percentile for gestational age and sex, according to the population-based Canadian references. Criteria for selection unclear

Control = normal birth weight for gestational age and sex, ranging between the 10th and 90th percentile.

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Effect estimates:

Registry:

SGA 1^st trim (yes/no)

TCA: 13/72; RR (95%CI): 1,09 (0.65-1.83)

Other: 41/170; RR (95%CI): 1.39 (1,03-1,88)

None: 203/1247

SGA 2^nd trim (yes/no)

TCA: 6/23; RR (95%CI) 1.46 (0.71-3.00)

Other: 17/53; RR (95%CI) 1.71 (1.12-2.62)

None: 300/1816

SGA 3^rd trim (yes/no)

TCA: 6/18; RR (95%CI) 1.70 (0.84-3.41)

Other: 11/51; RR (95%CI) 1.20 (0.70-2.08)

None: 318/1838

Questionnaire:

SGA 2^nd trim (yes/no)

TCA: 1/9; RR (95%CI) 0.81 (0.13-5.26)

Venlafaxine: 5/12; RR (95%CI) 2.39 (1.11-5.11)

VF≤150mg/day): 4/8; RR (95%CI) 2.70 (1.19-6.16)

VF>150mg/day: 1 /4; RR (95%CI) 1.62 (0.28-9.46)

None: 91/647

Author’s conclusion: use of venlafaxine during the second trimester of pregnancy

may increase the risk of infants born SGA

RAMQ drug plan covers people

who do not have access to a

private drug insurance program,

Simon 2002

USA

Type of study: retrospective cohort study

Setting and country: study sample from a prepaid health plan (Group Health Cooperative), Washington; hospital discharge records 1986-1998, pharmacy records, USA

Funding and conflicts of interest: none reported; no competing interests

Inclusion criteria:

Mothers enrolled at primary care facilities of Group Health Cooperative, continuously, for

360 days before pregnancy

Exclusion criteria: twins

Potential confounders or effect modifiers:

1. maternal underlying psychiatric disorder: yes

2. tobacco smoking: NS

3. alcohol abuse: NS

4. other medication influencing neonatal effects: N/A

5. elicit drug use: cocaine use higher in exposed group

(4%, n=8) than in the unexposed group (0%)

p=0.004).

chart review by 2 trained reviewers

tricyclic antidepressants: amitriptyline, desipramine, doxepin, imipramine,

nortriptyline, or protriptyline—

(exposed): Those with any antidepressant prescriptions

during the 270 days before delivery

N infants = 209

Matching: child with exposure was matched with multiple non-exposed controls

(unexposed): no antidepressant use

N infants = 209

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available?

N/A

Reasons for incomplete outcome data described?

N/A

Outcome measures:

Effect estimates:

Apgar 5min, mean (Sd)

TCA: 8.81 (0.72)

Controls: 8.86 (0.59)

Estimated Gestational age ≤36w

TCA: 21/209

Controls: 11/209

OR (95%CI) 1.86 (0.83-4.17)

birth weight, mean (Sd)

TCA: 3461g (618g)

Controls:3521g (528g)

Birth weight <2500g

TCA: 10/209

Controls: 8/209

or (95%CI) 1.18 (0.42-3.28) ≤

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference (first author, year of publication)	Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors? (unlikely/likely/unclear)
Ban 2012	Likely	Unlikely	Unclear	Unlikely
Davis 2007	Unclear	Likely	Likely	Unclear
Jensen 2013a	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Likely
Jensen 2013b	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unclear
Kallen 2004	Unclear	Unlikely	Unclear	Unclear
Lennestal 2007	Unclear	Unlikely	Unclear	Unclear
Pearson 2007	Likely	Unlikely	Unclear	Unclear
Ramos 2010	Likely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Simon 2002	Unclear	Unclear	Unlikely	Unclear

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Table of excluded studies

Author and year		Reason for exclusion
Andrade	2009	SSRI
Bérard	2015	poster abstract
Bellantuono	2015	review of case reports
Berard	2017	PPHN
Byatt, N	2013	SSRI
Cabral	2011	Does not fit PICO
Cantarutti	2017	SSRI
Cantarutti	2016	SSRI
Cantarutti	2017	Antidepressants, not specified
Chun-Fai-Chan,	2005	Does not fit PICO
Davies	2018	abstracts conference
Eberhard-Gran	2005	narrative review
Ferreira	2007	SSRI
Forsberg	2014	SSRI
Frayne	2017	SSRI
Galbally	2009	SSRI
Galbally	2017	SSRI
Gentile, S.	2011	narrative review
Gentile, S.	2005	narrative review
Grigoriadis	2013	SSRI
Hayes	2012	Too little information about non-SSRI antidepressants
Holland	2016	Does not fit PICO
Hsiang	2014	letter to the author
Huang.	2014	SSRI
Jain	2005	narrative review
Jimenez-Solem	2014	SSRI
Kieviet	2017	Antidepressants, not specified
Kieviet	2015	Doet not fit PICO
Lewis	2010	Antidepressants, not specified
Lorenzo	2014	narrative review
Maschi	2008	Does not fit PICO
McDonagh	2014	SSRI
Nordeng	2012	Antidepressants, not specified
Pahuja	2017	Non-published
Pedersen	2014	Comment
Prady	2018	SSRI
Rampono	2004	SSRI
Rampono	2009	Does not fit PICO
Reis	2014	Does not fit PICO
Ross	2013	Antidepressants, not specified
Sahingoz	2014	SSRI
Schimmell	1991	case report
Shen	2012	Abstract conference
Simoncelli	2010	Antidepressants, not specified
Singal	2016	Description of research protocol
Slawson	2017	Not relevant for PICO
Smit	2016	Case series
Smit	2015	Case series
Sokolover.	2008	Does not fit PICO
Sujan	2017	SSRI
Suri.	2007	Antidepressants, not specified
Sutter-Dallay	2015	Antidepressants, not specified
t Jong	2012	SSRI
Tak	2017	Antidepressants, not specified
ter Horst	2012	Case series
Toh	2009	zwangerschapsuitkomst ipv neonataal
Treichel	2009	Speculatief, geen selectie door wglid
Udechuku	2010	review maar deels SSRIs en beperkte info over originele studies, gebruik originele studies; 1x TCA
Venkatesh.	2017	abstract conference
Venkatesh	2016	Double included
Vlenterie	2016	Abstract conference
Vlenterie	2015	Abstract conference
Watanabe	2011	Does not fit PICO
Wisner	1999	review
Yonker.	2009	Guideline, narrative

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-07-2021

Laatst geautoriseerd : 23-07-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Module¹	Regiehouder (s)ⁱ	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn²	Frequentie van beoordeling op actualiteit³	Wie houdt er toezicht op actualiteit⁴	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁵
Antidepressiva (niet-SSRI's) en neonatale effecten en symptomen	NVOG	2021	2026	Eens in vijf jaar	NVOG	Nieuw onderzoek

¹Naam van de module

ⁱRegiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

²Maximaal na vijf jaar

³ (Half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁴Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁵Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere patiënten die ‘niet-SSRI’ antidepressiva en/of antipsychotica gebruiken. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. A. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
Dr. H.H. Bijma, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVOG
Drs. R.C. Dullemond, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVOG
Drs. S. Meijer, gynaecoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn, NVOG
Dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, Amsterdam, NVOG
Drs. M.E.N. van den Heuvel, neonatoloog, OLVG Amsterdam, NVK
Drs. E.G.J. Rijntjes-Jacobs, neonatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVK
Dr. K.M. Burgerhout, psychiater, Amphia Ziekenhuis, Breda, NVvP
Dr. E.M. Knijff, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP

Meelezers

Dr. A.J. Risselada, klinisch farmacoloog, Wilhelmina Ziekenhuis Assen

Met ondersteuning van

Dr. E. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
M. Wessels, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. A. Coumans	gynaecoloog-perinatoloog Maastricht UMC+	geen	geen	geen
Dr. H. H. Bijma	Gynaecoloog, Erasmus MC, afdeling verloskunde en gynaecologie, subafdeling verloskunde en prenatale geneeskunde	lid werkgroep wetenschap LKPZ, onbetaald	geen	geen
Drs. S. Meijer	gynaecoloog Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn	geen	geen	geen
Drs. R. C. Dullemond	gynaecoloog- perinatoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis	LKPZ bestuur - voorzitter, onbetaald mind 2 care - raad van toezicht, onbetaald dagelijks bestuur @verlosdenbosch (integrale geboortezorg organisatie) als gynaecoloog uit het JBZ, onbetaald danwel deels in werktijd	geen	geen
Drs. E. G. J. Rijntjes-Jacobs	kinderarts-neonatoloog, afdeling neonatologie, Leids Universitair Medisch Centrum	LKPZ bestuur – secretaris, onbetaald	geen	geen
Dr. M. G. van Pampus	Gynaecoloog, OLVG Amsterdam	onbetaalde nevenfuncties	geen	geen
Dr. E. M. Knijff	Psychiater, Erasmus MC polikliniek psychiatrie & zwangerschap medisch coördinator polikliniek Erasmus MC	geen	geen	geen
Drs. M. E. N. van den Heuvel	kinderarts-neonatoloog, OLVG Amsterdam	geen	geen	geen
Dr. K. Burgerhout	Psychiater, Reinier van Arkel, POP-poli	geen	geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een aantal acties uitgevoerd om het patiëntperspectief mee te nemen bij het ontwikkelen van deze richtlijn. Allereerst is contact gezocht met het MIND Platform voor afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Zij hebben ons in contact gebracht met de Stichting Me Mam. Het bleek niet mogelijk een patiëntvertegenwoordiger voor de werkgroep te vinden. Daarna is een focusgroepbijeenkomst voor patiënten georganiseerd, maar deze is geannuleerd vanwege onvoldoende aanmeldingen. Tot slot is een schriftelijke enquête voor patiënten in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland opgesteld en uitgezet. Dit heeft helaas nauwelijks reactie opgeleverd, de enquête is door twee patiënten ingevuld. Voor de ontwikkeling van het product voor patiënten (informatie op de website www.Thuisarts.nl) is een ervaringsdeskundige van de patiëntenvereniging ‘Plusminus-leven met bipolariteit’ afgevaardigd. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en het MIND Platform.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen die antipsychotica of niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie gebruiken. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, NHG, V&VN, Zorginstituut Nederland, Lareb, KNOV, NVvP, NVOG en NVK via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg'.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626. BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie

Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie

Antidepressiva (niet-SSRI's) en neonatale effecten en symptomen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen