Antidepressiva (niet-SSRI’s) en aangeboren afwijkingen

Beoordeeld: 23-07-2021

Uitgangsvraag

Welke niet-SSRI antidepressiva hebben de voorkeur voor gebruik in de zwangerschap met betrekking tot het risico op aangeboren afwijkingen?

Aanbeveling

Bespreek met de zwangere dat bij gebruik van een niet-SSRI antidepressivum, met uitzondering van MAO-remmers, er geen reden is om te switchen naar een ander middel op basis van de huidige gegevens met betrekking tot het risico op aangeboren afwijkingen. MAO-remmers worden in principe afgeraden vanwege hun bijwerkingenprofiel, interactie met andere medicatie, specifiek dieet en specifieke maatregelen bij anesthesie. Er is geen voorkeursmiddel voor de overige niet-SSRI antidepressiva vanuit oogpunt van aangeboren afwijkingen voorhanden op basis van de literatuur.

Gebruik de laagste effectieve dosis, houd er rekening mee dat de dosering soms aangepast moet worden tijdens de zwangerschap. Absolute risico’s ten aanzien aangeboren afwijkingen zijn laag. Er is geen evidence dat doseringen hierop van invloed zijn.

Overwegingen

De kwaliteit van het bewijs

Er zijn geen aanwijzingen dat antidepressiva een sterk verhoogd risico geven op ernstige aangeboren afwijkingen in het algemeen of specifieke afwijkingen in het bijzonder. Interpretatie van studies over dit onderwerp zijn lastig, omdat optimale correctie voor verstorende variabelen zoals middelengebruik veelal niet mogelijk is. Een licht verhoogd risico op specifieke afwijkingen is niet helemaal uit te sluiten (Berard, 2017). Als er al een causaal verband bestaat, dan zijn de absolute risico's gering, omdat de prevalentie van deze specifieke afwijkingen laag is. De uitkomsten van de verschillende publicaties zijn niet eenduidig. In het merendeel van de studies is geen duidelijk effect gezien. In een klein aantal studies is een hoger risico op hartafwijkingen of een specifieke groep afwijkingen gevonden. In grote studie naar hartafwijkingen werd dit risico niet teruggevonden (Huybrechts, 2014). Als een antidepressivum geassocieerd wordt met een verhoogd risico op congenitale afwijking, is het absolute risico in elk geval nog laag.

Een aantal middelen van de antidepressiva vereisen meer hoog specialistische zorg dan anderen, waarbij gebruik tijdens de zwangerschap geen voorkeur heeft. Dit geldt bijvoorbeeld voor het gebruik van MAO-remmers tijdens de zwangerschap. Dit wordt afgeraden vanwege eerder beschreven bijwerkingenprofiel, mogelijke interactie met andere medicatie, specifiek dieet en specifieke maatregelen bij anesthesie. Indien toch een MAO-remmer wordt gebruikt, is het zinvol de zwangere te begeleiden in gespecialiseerd centrum.

Overige geraadpleegde bronnen

De NICE richtlijn benoemt dat er studies zijn die een minimale toename laten zien van congenitale afwijkingen (met name cardiale afwijkingen). De NICE richtlijn benoemt hierbij dat er twijfel is of dit effect toe te schrijven is aan medicatiegebruik tijdens de zwangerschap vanwege beperkingen ten aanzien van controle groepen (niet altijd zwangeren met depressie als controle groep, geen informatieve of ernst van de ziekte vergelijkbaar is in controle groep).

Guidelines on treatment of perinatal depression with antidepressants: an international review door Nina Molenaar (2018)

In een recente review van internationale richtlijnen ten aanzien van antidepressiva gebruik tijdens de zwangerschap beschrijft Molenaar dat vier richtlijnen adviseren antidepressiva gedurende zwangerschap te continueren (Molenaar, 2018). Vijf andere richtlijnen geven geen specifiek advies ten aanzien van het continueren of staken van antidepressiva tijdens zwangerschap. Drie richtlijnen raden af om van antidepressivum te veranderen gedurende de zwangerschap. Algemeen is er consensus dat voor- en nadelen van antidepressiva gebruik tijdens de zwangerschap door de arts met de patiënt besproken dienen te worden.

Lareb

Naar het gebruik van TCA’s tijdens de zwangerschap is veel onderzoek gedaan. Er zijn meer dan 12.000 zwangerschappen beschreven met blootstelling tijdens het eerste trimester. In de studies zijn de TCA's vaak als gehele groep onderzocht en niet de afzonderlijke middelen. De meeste ervaring is met clomipramine, amitryptiline, imipramine en nortryptiline. Met de andere TCA’s is weinig ervaring (LAREB, 2020).

In onderzoek naar het gebruik van TCA’s wordt geen hoger risico gezien op aangeboren afwijkingen. Ook onderzoek naar specifieke orgaanafwijkingen wijst niet op een duidelijk verhoogd risico. Alleen een studie van het Zweedse gezondheidsregister meldt bij clomipramine een licht verhoogd risico op met name ventrikel- en atriumseptumdefecten. Dit wordt niet in andere onderzoeken gezien.

Er is redelijke hoeveelheid onderzoek naar het gebruik van mirtazapine in de zwangerschap. Uit de onderzoeken komt geen hoger risico op aangeboren afwijkingen naar voren. In een twintigtal cases wordt mirtazapine gebruikt voor de behandeling van hyperemesis, vaak in het 2e trimester.

Met het gebruik van bupropion tijdens de zwangerschap is redelijk veel ervaring opgedaan. De beschikbare gegevens wijzen niet op een eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, specifieke hartafwijkingen of andere nadelige effecten op de zwangerschap en het kind.

De beperkte ervaring met het gebruik van duloxetine of trazodon tijdens de zwangerschap wijst niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Maar er zijn nog te weinig zwangerschappen gevolgd om op basis hiervan al een conclusie te kunnen trekken over de veiligheid van deze middelen.

Gebruik bij voorkeur geen MAO-remmer tijdens de zwangerschap. Het is onbekend of fenelzine, moclobemide en tranylcypromine veilig gebruikt kunnen worden tijdens de zwangerschap (aangezien dat deze middelen een afwijkend bijwerkingenprofiel ten opzichte van de andere antidepressiva hebben).

De NVOG Leidraad indicatiestelling prenatale diagnostiek beschrijft de indicaties voor geavanceerd ultrageluidsonderzoek bij gebruik van (teratogene) medicatie of genotsmiddelen.

Farmacologische overwegingen

Bij vrouwen die een (niet-SSRI) antidepressivum gebruiken en zwanger willen worden is het advies om per patiënt een zorgvuldig overzicht te maken van de diagnose, ziekteperiode(s), gebruikte psychofarmaca, eventueel ervaren bijwerkingen en de huidige klachten en medicatie. Er is weinig bekend over de kans op terugval na staken medicatie in de zwangerschap en postpartum periode. Er is weinig bekend over de risico’s.

Indien er wordt besloten medicatie te gebruiken is het goed om een middel van voorkeur tijdens de zwangerschap en zo mogelijk lactatie proberen te gebruiken. Dit zijn medicijnen waarmee al langere tijd ervaring is tijdens de zwangerschap en kraamperiode en derhalve als veilig voor moeder en kind worden beschouwd. Er kan niet altijd voor een van de voorkeursmedicijnen gekozen worden, bijvoorbeeld als patiënte in het verleden, ondanks adequate behandeling, geen effect van de medicatie heeft gehad, dan wel forse bijwerkingen heeft ervaren. Tevens wordt ook altijd geadviseerd de laagst mogelijke, effectieve dosis gedurende zwangerschap en eventueel tijdens de lactatieperiode te gebruiken.

Zwangerschap is vaak een periode van toegenomen stress vanwege de nieuwe levensfase, lichamelijke veranderingen en zorgen om de toekomst. Daarom zouden wij adviseren medicatie te continueren na een goede afweging van de risico’s. Hierbij dient gekozen te worden voor medicatie die beschouwd wordt als het meest veilig voor de foetus.

Waarden en voorkeuren van patiënten

De manier en inhoud van de voorlichting aan patiënte heeft grote invloed op de keuze al dan niet door te gaan met medicatie. In de praktijk blijkt vaak dat behandelaren met minder ervaring met psychofarmaca en zwangerschap eerder geneigd zijn te stoppen met psychofarmaca. Vanuit de POP-poli/ team is na goede counseling de ervaring dat patiënten juist wél hiermee doorgaan. De balans tussen de toxicologische risico’s voor het kind en de kans op ziekte terugval, dan wel exacerbatie van de ziekte en de gevolgen hiervan voor het kind zijn belangrijke redenen in deze afweging om te stoppen of door te gaan.

Kosten (middelenbeslag)

Psychofarmaca gebruiken en poliklinische begeleiding door een psychiatrisch team, kinderarts en gynaecoloog zijn in verhouding goedkoper dan een spoedopname bij ernstige terugval van ziekte. Een ander belangrijk aspect is de emotionele schade voor de moeder en de eventuele gevolgen voor het ongeboren kind als zij een forse ziekteperiode doormaakt in haar zwangerschap. Daarnaast zal naar verwachting adequate behandeling van moeder leiden tot verminderd voorkomen van ontwikkelingsproblematiek bij het kind. De kosten van de verschillende antidepressiva liggen dusdanig dicht bij elkaar dat de kosten per middel geen rol van betekenis spelen bij de medicatie keuze.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De expertise van de betrokken behandelaren in dit land is meegenomen in deze overweging. Aangezien er weinig evidence based literatuur beschikbaar is voor dit onderwerp hebben betrokken experts uit geheel Nederland samen besproken wat de aanbeveling is. Behalve de werkgroep hebben ook andere experts uit het land de mogelijkheid gekregen hun visie op deze aanbeveling te geven. De werkgroep verwacht hierna geen bezwaren tegen implementatie van deze richtlijn.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Op basis van de momenteel voor handen zijnde gegevens ten aanzien van het risico op congenitale afwijkingen geldt dat het onbekende risico op congenitale afwijkingen afgewogen moet worden tegen de noodzaak van het gebruik tijdens de zwangerschap, daarbij in acht nemende een maximale inzet van niet-medicamenteuze interventies, de voorkeuren van de (toekomstige) zwangere, waarbij gestreefd wordt naar een zo laag mogelijke effectieve dosering en het gebruik van eenzelfde medicament tijdens de periconceptionele periode, de zwangerschap, de kraamtijd en 6 maanden postpartum.

Onderbouwing

Achtergrond

Tijdens de zwangerschap is bij 7 tot 20% van de vrouwen sprake van klinisch relevante angst- en/of stemmingsklachten (Biaggi, 2016). Antidepressiva passeren de placenta en hebben derhalve potentiële gevolgen voor de foetus en neonaat (Ewing, 2015). Het is onduidelijk wat de neonatale effecten en symptomen zijn van niet-SSRI-antidepressiva op de neonaat. Niet-SSRI antidepressiva bestaan uit diverse groepen zoals de tricyclische antidepressiva (amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline), serotonineheropnameremmers (SNRI’s: venlafaxine, duloxetine),de MAO-remmers (moclebemide, fenelzine, tranylcypromine) en overige antidepressiva (bupropion, mirtazapine, trazodon, vortioxine). Vrouwen met een kinderwens of prille zwangerschap staken nu soms de niet-SSRI antidepressiva uit angst voor de mogelijke foetale effecten. Daartegenover staat dat het niet behandelen van een depressie of angststoornis tijdens de zwangerschap een ongunstige invloed kan hebben op het beloop van de zwangerschap en complicaties bij het kind kan geven. Stabiliteit is dus van belang voor zowel de zwangere als het (ongeboren) kind. Vanuit de praktijk is de ervaring dat de gevolgen voor het kind een belangrijke overweging is voor zwangeren in de beslissing over het wel of niet starten of het continueren van antidepressiva. Voor een goede afweging en shared decision-making is adequate informatie over de gevolgen voor het kind van groot belang.

Conclusies

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major congenital malformations in children exposed to TCAs during (the first trimester of) pregnancy as compared to children of women with unmedicated depression.

Bronnen: (Ben, 2014; Berard, 2017; Simon, 2002)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major congenital malformations in children exposed to SNRIs during the first trimester of pregnancy as compared to the children not exposed to antidepressants during the first trimester of pregnancy.

Bronnen: (Berard, 2017)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major congenital malformations in children exposed to bupropion during pregnancy as compared to the children of women who did not use any teratogens.

Bronnen: (Chun-Fai-Chan, 2005)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major congenital malformations in children exposed to mirtazapine during pregnancy as compared to the children of women not exposed to antidepressants.

Bronnen: (Djulus, 2006; Winterfield, 2015)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major congenital malformations in children exposed to trazodone or nefazodone during pregnancy as compared to children of women not exposed to antidepressants.

Bronnen: (Einarson, 2003)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major cardiac malformations in children exposed to SNRIs or TCAs during the first trimester of pregnancy as compared to children not exposed to antidepressants.

Bronnen: (Huybrechts, 2014; Louik, 2014)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk of major cardiac malformations in children exposed to bupropion during pregnancy as compared to children not exposed to antidepressants.

Bronnen: (Alwan, 2010; Louik, 2014; Huybrechts, 2014)

Very low

GRADE

The evidence is very uncertain about the risk for specific organ malformations in children exposed to TCAs during pregnancies. There might be an increased risk of malformations in the digestive system, in the eye, ear, face and neck and an increased risk for spina bifida after exposure to TCAs, but the results of the studies were inconsistent.

Bronnen: (Berard, 2017; Davis, 2007; Simon, 2002)

Samenvatting literatuur

Important study characteristics and results of the twelve included studies are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Two studies reported on the risk of any congenital anomalies after exposure to TCAs (Davis, 2007 (TCAs), Vasilakis (2013) (TCAs)). Davis (2007) reported the results of a retrospective study using data from a population-based cohort. For this study, the data from five health maintenance organizations (HMOs) were used. Female members, > 15 years of age, admitted to a hospital between 1996 and 2000 for delivery of an infant and who were continuously enrolled with prescription drug coverage for 1 year prior to the admission were included. The outcome of women exposed to antidepressants, TCAs or SSRIs, during the first trimester of pregnancy were compared to women who were not prescribed antidepressants at any time during pregnancy.

Vasilakis (2013) reported on a matched cohort study using data from the General Practice Research Database in the UK. All pregnancies of more than 20 weeks’ gestation and included live births, stillbirths, and therapeutic abortions were included. The outcome of women exposed to TCAs and SSRIs in early pregnancy were compared to women with no exposure to any antidepressants during pregnancy, matched by age, year of pregnancy outcome, and general practice.

Seven studies reported on the risk of major congenital anomalies after exposure to TCAs, bupropion or other non-SSRI antidepressants (Ban, 2014 (TCAs); Berard, 2017 (TCAs; SNRIs); Chun-Fai-Chan, 2005 (bupropion); Djulus, 2006 (mirtazapine); Einarson, 2003 (trazodone or nefazodone); Simon, 2002 (TCAs), Winterfield, 2015 (mirtazapine)).

Ban (2014) reported the results of a population-based cohort study. Data were used from a nationally representative database of computerized primary care records in Canada. Herein information was prospectively recorded throughout pregnancy and in the year before pregnancy. All singleton live births for women aged 15 to 45 years between 1990 and 2009 were included in the analysis. Women with antenatal exposure to SSRIs and TCAs during the first trimester of pregnancy children into 5 exposure groups: no maternal depression, maternal depression but no antidepressants in the first trimester (unmedicated depression), first-trimester exposure to SSRIs alone, first-trimester exposure to TCAs alone, dual exposure to both SSRIs and TCAs in the first trimester.

Berard (2017) reported on a register-based cohort study using data from the Quebec Pregnancy Cohort (Canada), in which prospective data on all pregnancies in a certain period in a region was collected. All pregnancies with a diagnosis of depression or anxiety or exposed to antidepressants in the 12 months before pregnancy, and ending with a live-born singleton were included. Women with exposure to SSRI / SNRI /TCA /other antidepressants during the first trimester were included as cases. Controls were women with no exposure to antidepressants during the first trimester.

Chun-Fai-Chan (2005), Djulus (2006), and Einarson (2003) reported on the risk of specific antidepressant drugs using data from The Motherisk Program in Canada. Women who contacted The Motherisk Program in the first trimester of pregnancy, taking the drug of interest (Chun-Fai-Chan: bupropion, Djulus: mirtazapine, Einarson: trazodone/ nefazodone) and were pregnant or planning a pregnancy at the time of call were enrolled. Two comparison groups of women were included: 1) Women taking other antidepressants; 2) women who contacted Motherisk but were not exposed to any teratogens.

Simon (TCAs) performed a cohort study, for which a sample was drawn from a prepaid health plan serving approximately 400,000 members in Washington State. All live births between January 1986 and December 1998 were identified using Hospital discharge records. Pharmacy records were used to identify all antidepressant prescriptions filled or refilled during the 360 days before delivery. Mothers using TCAs (n=209) or SSRIs were included as cases. Mothers with no antidepressant prescriptions during this period were considered unexposed (n=209).

A multicenter, observational prospective cohort study addresses the risk associated with exposure to mirtazapine during pregnancy (Winterfield 2015). Pregnant women who themselves or whose physician contacted one of the eleven participating Teratology Information Services (TIS) between January 1995 and December 2011 seeking counsel about safety of exposure to therapeutic agents during pregnancy. Pregnancy outcomes after exposure to mirtazapine were compared with 2 matched control groups: exposure to a SSRI, or no exposure to medication known to be teratogenic.

Huybrechts (2014) assessed the risk of cardiac malformations after the use of TCAs, SNRI, buproprion or other antidepressants in an observational study. 64,389 women who used antidepressants during the first trimester of their pregnancy were included. women without exposure to antidepressants during the first trimester were used as control group. The authors also presented the results of an analysis restricted to women with depression.

Three studies reported on the risk of developing major heart defects after exposure to bupropion (Ban, 2014; Alwan, 2010; Louik, 2014). Louik (2014) reported results of an observational study using data from the Slone Epidemiology Center’s Birth Defects Study (USA). Infants with malformations were identified at study centers. The risk of malformations was compared between children from women with any exposure to bupropion (alone or in combination with other antidepressants) with children from women with exposure to any other antidepressant (SSRI, TCA, or other antidepressants).

Alwan (2010) presented the results of a retrospective case-control study. Data from the National Births Defects Prevention Study (USA) were used. Infants with major heart defects were included as cases and without major birth defects as controls. Exposure to bupropion was defined as any reported use between one month before and three months after conception.

Finally, three studies also reported on the risk of malformations in specific organs, Berard (2017), Davis (2007) and Simon (2002), after exposure to TCAs or SNRIs.

Risk of any congenital malformations (critical outcome)

Davis (2007) found no increased risk of any congenital malformations after exposure to TCAs (RR= 0.86, 95%CI 0.57 to 1.30). One or more malformations in 20 of the 167 children (12%) exposed to TCA’s during the first trimester of pregnancy and in 6811 of 49669 children not exposed to antidepressants at any time during pregnancy (14%).

Vasilakis (2013) reported that 42 infants with congenital malformations were found in 1608 infants exposed to TCA (2.6%). 205 children with congenital malformations were found in 6617 children of women with no exposure to any antidepressants during pregnancy (3.1%). They only reported the crude Relative Risk (95% CI), TCAs) no exposure: 0.9 (0.6 to 1.2) and remarked that “adjustment for confounders did not alter the crude results by 10% or more”.

Risk of major congenital malformations (critical outcome)

Seven studies reporting on the risk of major congenital anomalies but differed in the source of the population, the antidepressants and the control group. The main characteristics are summarized in Table 1. Ban (2014), Berard (2017), Simon (2002) reported on groups of antidepressants: TCAs and SNRIs. Chun-Fai-Chan (2005), Djulus (2006), Winterfield (2015), and Einarson (2003) reported on the risk of specific drugs.

Table 1 Studies reporting on the risk of major congenital anomalies

reference	source population	exposed	non-exposed
Ban 2014	Population-based cohort study; all singleton live births for women in a specific network	TCAs during first trimester	Women with unmedicated depression
Berard 2017	register-based cohort study; prospective data collection on all pregnancies in a specific province	TCAs/ SNRIs during first trimester	No exposure to antidepressants during 1st trimester
Simon 2002	sample drawn from a prepaid health plan; mothers with antidepressant prescriptions	Exposure to TCAs during pregnancy	Mothers with no antidepressant prescriptions
Chun-Fai-Chan 2005	Women who contacted counselling services for pregnant and lactating women and their health professionals	Women using bupropion for depression	Women not using any teratogens
Djulus 2006	Women who contacted counselling services for pregnant and lactating women and their health professionals or teratology information services	Mirtazapine during pregnancy	Pregnant women exposed to nonteratogens
Winterfield 2015	Pregnant women who themselves or whose physician contacted Teratology Information Services	Mirtazapine during pregnancy	No exposure to medication known to be teratogenic or any antidepressant
Einarson 2003	Women who contacted counselling services for pregnant and lactating women and their health professionals	Trazodone/ nefazodone during the first trimester	Women exposed to other Nonteratogenic drugs

The risk of major congenital anomalies after exposure to TCAs, SNRIs, or specific antidepressant drugs is presented in Figure 1. The results show no increased risk of major congenital anomalies after exposure to TCAs (OR = 1.06 (95%CI 0.88 to 1.28)) or SNRIs (OR = 1.10 (95%CI 0.87 to 1.39)).

Figure 1 Forest plot. Risk of major congenital anomalies after exposure to antidepressants (non-SSRIs)

Risk of congenital cardiac malformations (important outcome)

Huybrecht (2014) reported adjusted odds ratios for any cardiac malformation, right outflow heart defects and septal heart defects after using TCAs, SNRI, bupropion, or other antidepressants in a subgroup of women with depression. The adjusted odds ratio (OR) for any cardiac malformation was 0.77 (0.52 to 1.14) for TCAs, 1.20 (0.91 to 1.57) for SNRIs, 1.21 (0.91 to 1.60) for other antidepressants, and 0.92 (0.69 to 1.22) for bupropion.

Table 2 Risk of major heart defects after exposure to TCAs

reference

major heart defects

Odds ratio (95% CI)

Louik 2014

ventricular septal defect

any left-sided cardiac defect

coarctation of the aorta

hypoplastic LHS

0.8 (0.4, 1.8)

0.7 (0.2, 2.3)

1.3 (0.3, 5.5)

0.9 (0.1, 7.1)

Huybrechts 2014

any cardiac malformation

ventricular septal defect

right ventricular outflow tract obstruction

other cardiac malformations

0.8 (0.5-1.1)

0.9 (0.5-1.5)

0.9 (0.4-2.4)

0.8 (0.5-1.40)

Alwan (2010) reported the overall risk and the risk for 4 categories of heart defects, including conotruncal heart defects, left outflow tract heart defects, right outflow heart defects and septal heart defects. Louik (2014) only reported the risk of specific types of cardiac malformations, including ventricular septal defect, left-sided defects, coarctation aorta and hypoplastic LHS. The ORs for each of these outcome measures are summarized in Table 2. Alwan (2010) found no overall increased risk in heart defects (OR=1.4 (0.8 to 2.5)) but did find an increased risk left outflow tract heart defects (OR=2.6 (1.2 to 5.7)). Louik (2014) found an increased risk of ventricular septal defects, but no increased risk of any left-sided cardiac defects, coarctation of the aorta or hypoplastic left heart syndrome (HLHS). Two studies (Alwan, 2010; Louik, 2014) reported an increased risk of a septal defect. Huybrechts (2014), however, did not find an increased risk for ventricular septal defects after exposure to bupropion. Combining these data, the overall risks of a ventricular septal defect after exposure to bupropion during pregnancy is not increased (OR= 1.22 (95%CI 0.81 to 1.82)).

Table 3 Risk of major heart defects after exposure to SNRIs

reference

major heart defects

Odds ratio (95% CI)

Huybrechts 2014

any cardiac malformation

ventricular septal defect

right ventricular outflow tract obstruction

other cardiac malformations

1.2 (0.9-1.6)

1.2 (0.9-1.8)
1.1 (0.6-2.1)

1.3 (0.9-1.9)

Figure 2 Risk of major heart defects after exposure to bupropion

Other specific organ malformations (important outcome)

Finally, four studies also reported on the risk of malformations in specific organs.

Berard (2017) reported an increased risk for some organ-specific malformations. The exposure to TCAs was related to an increased risk malformation in the digestive system (OR = 2.55 (95%CI 1.40 to 4.66)) and in the eye, ear, face and neck (OR=2.45 (95%CI 1.05 to 5.72)). The exposure to venlafaxine was related to an increased risk of malformations in the respiratory system OR=2.17 (95%CI 1.07 to 4.38). No increased risks were found for other organ-specific malformations.

Ban (2014) found no increased risk of specific major congenital anomalies (such as the heart, limb, genital system, urinary system) in children exposed to TCAs alone, as compared with children born to women with unmedicated depression. They did find an increase of nervous system anomalies in children with joint SSRI and TCA exposure in the first trimester (OR 4.6, 95% CI 1.10 to 19.06).

Davis (2007) found an increased risk for spina bifida after exposure to TCAs (RR = 12.43; 95%CI 1.70 to 90.66), but no increased risk for other specific malformations (heart, respiratory system, genital organs, urinary system).

Simon (2002) found no increased risk of specific malformations (genitourinary, cardiac, skeletal, vascular, craniofacial) after expose to TCAs during pregnancy.

Level of evidence of the literature

In some studies, the exposure to antidepressants during pregnancy were extracted from registration data in databases, which yields a risk of misclassification. In other studies, the population consisted of women who contacted a counselling services or teratology information services and women who were exposed to other nonteratogenic drugs were used as control group, which deviated from the population we are interested in (indirectness).

We started with a low level of evidence for observational studies. The level of evidence regarding the outcome measure ‘risk of major congenital malformations’ for TCAs was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias) and imprecision, resulting in a very low level of evidence.

The level of evidence regarding the outcome measures ‘risk of major congenital malformations’ for SNRI, bupropion, trazodone and nefazodone was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias; risk of misclassification) indirectness (control group of women without depression), and imprecision (one study per drug with wide confidence interval).

The level of evidence regarding the outcome measure ‘risk of major congenital malformations’ for mirtazapine was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias; risk of misclassification), indirectness (control group of women without depression) and imprecision.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘risk of congenital cardiac malformations’ was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias; risk of misclassification) and imprecision.

The level of evidence regarding the outcome measure ‘other specific organ malformations’ was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias; risk of misclassification), inconsistency, and imprecision.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effect of non-SSRI antidepressant use during pregnancy on the risk of congenital malformations in children of women with psychiatric disorders, compared to pregnant women not taking non-SSRI antidepressants?

P (patients): pregnant women with psychiatric disorders;

I (intervention): antidepressant use (non-SSRIs);

C (control): no antidepressant use;

O (outcome): congenital malformations.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered major congenital malformations as a critical outcome measure for decision making; and the risks of congenital malformations in specific organs as important outcome measures for decision making.

The guideline working group did not define a minimally clinically important difference.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 4th of April 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 550 hits. Studies were selected based on the following criteria: original research comparing the outcome in women who used antidepressants and women who did not use antidepressants, reporting the outcomes for relevant (subgroups of) antidepressants, including SNRIs, TCAs and other antidepressants (no SSRIs). 79 studies were initially selected based on title and abstract screening. The systematic reviews did not report their results usefully. After reading the full text, 67 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods) and 12 original studies were included.

Four of these studies reported on results using data from the same program (the Motherrisk Program in Canada; Chun-Fai-Chan, 2005; Djulus, 2006; Einarson, 2003; and Einarson, 2009. Neither of the two studies by Einarson reported from which period women had been included. Thus, there is a risk of overlapping populations between the results reported by Einarson in 2009 and the three other studies (Chun-Fai-Chan, 2005; Djulus, 2006 and Einarson, 2003). Therefore, the data from Einerson (2009) were excluded from this literature analysis.

Referenties

Alwan, S., Reefhuis, J., Botto, L. D., Rasmussen, S. A., Correa, A., Friedman, J. M., & Study, N. B. D. P. (2010). Maternal use of bupropion and risk for congenital heart defects. American journal of obstetrics and gynecology, 203(1), 52-e1.
Ban, L., Gibson, J. E., West, J., Fiaschi, L., Sokal, R., Smeeth, L.,... & Tata, L. J. (2014). Maternal depression, antidepressant prescriptions, and congenital anomaly risk in offspring: a population‐based cohort study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 121(12), 1471-1481.
Bérard, A., Zhao, J. P., & Sheehy, O. (2017). Antidepressant use during pregnancy and the risk of major congenital malformations in a cohort of depressed pregnant women: an updated analysis of the Quebec Pregnancy Cohort. Bmj Open, 7(1), e013372.
Biaggi, A., Conroy, S., Pawlby, S., & Pariante, C. M. (2016). Identifying the women at risk of antenatal anxiety and depression: a systematic review. Journal of affective disorders, 191, 62-77.
Chun-Fai-Chan, B., Koren, G., Fayez, I., Kalra, S., Voyer-Lavigne, S., Boshier, A.,... & Einarson, A. (2005). Pregnancy outcome of women exposed to bupropion during pregnancy: a prospective comparative study. American journal of obstetrics and gynecology, 192(3), 932-936.
Davis, R. L., Rubanowice, D., McPhillips, H., Raebel, M. A., Andrade, S. E., Smith, D.,... & Platt, R. (2007). Risks of congenital malformations and perinatal events among infants exposed to antidepressant medications during pregnancy. Pharmacoepidemiology and drug safety, 16(10), 1086-1094.
Djulus, J., Koren, G., Einarson, T. R., Wilton, L., Shakir, S., Diav-Citrin, O.,... & Einarson, A. (2006). Exposure to mirtazapine during pregnancy: a prospective, comparative study of birth outcomes. The Journal of clinical psychiatry, 67(8), 1280-1284.
Einarson, A., Bonari, L., Voyer-Lavigne, S., Addis, A., Matsui, D., Johnson, Y., & Koren, G. (2003). A multicentre prospective controlled study to determine the safety of trazodone and nefazodone use during pregnancy. The Canadian Journal of Psychiatry, 48(2), 106-110.
Einarson, A., Choi, J., Einarson, T. R., & Koren, G. (2009). Incidence of major malformations in infants following antidepressant exposure in pregnancy: results of a large prospective cohort study. The Canadian Journal of Psychiatry, 54(4), 242-246.
Ewing, G., Tatarchuk, Y., Appleby, D., Schwartz, N., & Kim, D. (2015). Placental transfer of antidepressant medications: implications for postnatal adaptation syndrome. Clinical pharmacokinetics, 54(4), 359-370.
Huybrechts, K. F., Palmsten, K., Avorn, J., Cohen, L. S., Holmes, L. B., Franklin, J. M.,... & Hernández-Díaz, S. (2014). Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects. New England Journal of Medicine, 370(25), 2397-2407.
LAREB. (2020) Tricyclische antidepressiva tijdens de zwangerschap. Retrieved from https://www.lareb.nl/tis-knowledge-screen?id=423
Leidraad indicatiestelling prenatale diagnostiek https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2019/02/definitief-NVOG-Leidraad-indicatiestelling-PND-versie-feb.-2019.pdf
Louik, C., Kerr, S., & Mitchell, A. A. (2014). First‐trimester exposure to bupropion and risk of cardiac malformations. Pharmacoepidemiology and drug safety, 23(10), 1066-1075.
Molenaar, N. M., Kamperman, A. M., Boyce, P., & Bergink, V. (2018). Guidelines on treatment of perinatal depression with antidepressants: An international review. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 52(4), 320-327.
Simon, G. E., Cunningham, M. L., & Davis, R. L. (2002). Outcomes of prenatal antidepressant exposure. American Journal of Psychiatry, 159(12), 2055-2061.
Vasilakis‐Scaramozza, C., Aschengrau, A., Cabral, H., & Jick, S. S. (2013). Antidepressant use during early pregnancy and the risk of congenital anomalies. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 33(7), 693-700.

Evidence tabellen

Evidence tables for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))

Research question: What is the effect of non-SSRI antidepressant use during pregnancy on the risk of congenital malformations in children of women with psychiatric disorders, compared to pregnant women not taking non-SSRI antidepressants?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison/control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Alwan 2010

USA

retrospective case-control

data from National Births Defects Prevention Study; population- based case control study

population based birth defects surveillance systems at 10 sites

cases: 12383:

-6853 infants with major heart defects (live births, fetal death >20 weeks or electively terminated pregnancies with reliably ascertained defects);

-5763 cases with noncardiac defects (6 categories)

bupropion exposure = any reported use between 1 month before and 3 months after conception

data on exposure collected by standardized telephone interviews with mothers; 6 weeks to 2 years after delivery. Asked if they took any of a list of medications

mothers having depression but did not report use of antidepressant during pregnancy were excluded

n=90 (0,5%) reported use bupropion in period 1 month before – 3 months after conception

n=64 mothers of cases; 26 mothers of controls

controls:

5869 control infants born 1997-2004; no major birth defects

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

risk of major heart defects

all heart defects, n=34 in exposed; n=26 in controls

OR=1.4 (95%CI 0.8 – 2.5) (adjusted analysis)

categories:

conotruncal heart defects, n=4 in exposed

OR=0.9(95%CI 0.3-2.6)

left outflow tract heart defects, n=10 in exposed

OR=2.6 (95%CI 1.2-5.7)

Right outflow heart defects, n=4 in exposed

OR=1.2 (95%CI 0.4-3.4)

Septal heart defects, n=15 in exposed

OR=1.4 (95%CI 0.7-2.8)

exposure: measured via telephone interviews

only heart defects / birth defects that had at least 3 cases exposed to bupropion were analysed

potential confounders: maternal age, race, education, obesity before pregnancy, smoking, alcohol use, folic acid use, annual family income, plurality, and parity.

GRADE:

- risk of misclassification (non)exposed

- uncertainty due to low number of cases

276 mothers excluded; no complete interview;

6 mothers excluded with depression but no use of antidepressants

Ban 2014

Population-based cohort study

The Health

Improvement Network (THIN): medical records of mothers and the children were linked;

prospectively recorded information throughout

pregnancy and in the year before pregnancy. A nationally representative database of computerised primary

care records from across the UK, validated

for pharmacoepidemiology studies, contains diagnoses, events, symptoms, and drug prescriptions

all singleton live births for women aged 15–45 years between 1990 and 2009

excluded children whose mothers

had bipolar disorder, schizophrenia, other serious psychotic disorders, or prescriptions for antimanic and

antipsychotic drugs before childbirth

excluded children with records of

genetic malformations or malformations attributed to known teratogens

(e.g. Read codes for malformations arising from maternal

infections or fetal alcohol syndrome).

n=349.127 singleton live births

Antenatal exposure to SSRIs and

TCAs during the first trimester of pregnancy: presence or absence of relevant drug prescriptions

in women’s records from 4 weeks before to 12 weeks after the first day of the estimated last menstrual period.

grouped children into 5

exposure groups:

- no maternal depression;

- maternal depression but no antidepressants in the first trimester (unmedicated depression);

- first-trimester exposure to SSRIs alone;

- first-trimester exposure

to TCAs alone;

- dual exposure to both SSRIs and TCAs in the first trimester.

TCAs alone: n = 2.428

unmedicated depression: n = 13.432

no depression: n=325.294

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

major congenital anomaly (MCA)

identified in the children’s medical records using Read codes, classified into 14 system-specific groups according to the European Surveillance of Congenital Malformations (EUROCAT) subgroups

overall prevalence of MCA = 2.7% (95% CI 2.6–2.8%).

absolute risks of MCAs

- Children of women with

unmedicated depression: 283/10.000

- children of women with no depression: 268/10.000

adjusted OR = 1.07, 95% CI 0.96–1.18

risk in children exposed to TCAs alone, compared with children of women with unmedicated depression

- all MCAs OR=1.02 95%CI 0.79–1.32

- Heart OR=0.90 95%CI 0.54–1.50

- Limb OR=1.08 95%CI 0.60–1.93

- Genital system OR=0.62 95%CI 0.29–1.30

risk in children exposed to TCAs alone, compared with children born to mothers without depression

- all MCAs OR=1.09 95%CI 0.87–1.38

- heart OR=1.03 95%CI 0.65–1.63

-limb OR=1.04 95%CI 0.61–1.77

-genital system OR=0.81 95%CI 0.41–1.63

ORs adjusted for maternal age at the end of pregnancy, year of childbirth, Townsend deprivation quintile, maternal smoking history, body mass index before pregnancy, and maternal diabetes, hypertension, asthma, and epilepsy in the year before conception or during pregnancy.

Berard 2017

Canada

the Quebec Pregnancy Cohort

prospective data

collection on all pregnancies that occurred between

January 1998 and December 2009 in the province of

Quebec.

All pregnancies

with a diagnosis of depression or anxiety, or exposed

to antidepressants in the 12 months before pregnancy,

and ending with a live-born singleton

only considered those who had a diagnosis or were

treated with antidepressants in the year before their

pregnancy

n=18 487 women

cases (n=3640):

-exposure to SSRI / SNRI /TCA /other antidepressants

-exposed to only one

type of antidepressants

- prescription fillings for any antidepressant dispensed

to women in the study

- relevant exposure time window = first trimester (0–14 weeks)

SSRIs n=2327

SNRIs n=738

TCAs n=382

other antidepressants n=193

excluded pregnancies exposed to known teratogens during the first trimester of pregnancy and pregnancies with

newborn diagnoses of chromosomal abnormalities.

controls:

-no exposure to antidepressants during 1^st trimester

not exposed n=14847

Duration or endpoint of follow-up: up to 11 years of follow-up

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Major congenital malformations diagnosed in the first year of life

risk major congenital malformations

SSRI: n=279/2327

SNRI; n=91/738

TCA n=51/382

non-exposed n=1650/14847

risk major congenital malformations) non-exposed:

SSRI OR=1.07 (95%CI 0.93 to 1.22)

SNRI OR= 1.10 (95%CI 0.87 to 1.38)

TCA OR= 1.16 (95%CI 0.86 to 1.56)

other antidepressants OR =0.93 (0.59 to 1.47)

OR’s adjusted for maternal age, welfare status, diabetes, hypertension, asthma and other medication uses incl benzodiazepines and

healthcare usage

Increased risks for organ-specific malformations (only increased risks):

Eye, ear, face and neck

- TCAs OR=2.45 (95%CI 1.05 to 5.72)

Respiratory system

- Venlafaxine OR=2.17 (95%CI 1.07 to 4.38)

Digestive system

- TCAs OR = 2.55 (95%CI 1.40 to 4.66)

selection: very few excluded pregnancies because the

total number of combined antidepressants (AD) uses or

switches were small

potential confounders:

maternal age, maternal marital status, welfare status, education level and place of residence,

maternal chronic comorbidities

during the 12 months prior to pregnancy including hypertension,

diabetes, asthma; other medication uses including benzodiazepines.

missing information on potentially

important confounders such as smoking, folic acid intake and alcohol intake

performed probabilistic sensitivity analyses to quantify the likely effects of misclassifications

of exposure and outcome.

up to 11 years of follow-up

Chun-Fai-Chan 2005

Canada

observational study

The Motherisk Program

period not reported

Women who contacted The Motherisk Program in Toronto, Canada, and The Pregnancy Riskline in Farmington, Conn, in the first trimester of pregnancy, taking bupropion, and

were pregnant or planning a pregnancy at the time of call were enrolled

Women also recruited from The

Drug Safety Research Unit in Southampton, UK,

a prescription event monitoring database of new drugs

on the market. When a woman became pregnant while taking

a new drug, the physician is contacted and asked to prospectively monitor these women

exposed to Bupropion

n=136 exposed during the first trimester; n=91 used bupropion for depression

matching criteria: age of the

participant, alcohol consumption, and smoking. Gestational age at the time of call to Motherisk program was also matched. Unable to do this at the other 2 sites.

Two comparison groups:

1) Women taking other antidepressants; n=89

2) women who contacted Motherisk, but were not exposed to any teratogens; n=89

Duration or endpoint of follow-up: Follow-up of pregnancy outcome between 4 months and 1 year after delivery

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

risks for major malformations, n (%)

(definition not reported)

bupropion: n=0/91

other antidepressant: n=1/89 (1.1%)

no teratogens: n=2/89 (2.2%)

outcomes: collected by telephone interview using a questionnaire; the researcher subsequently sent a letter to the patient’s physician asking for verification of the information

Follow-up of pregnancy outcome between 4 months and 1

year after delivery.

Davis 2007

USA

restrospecticve study

population-based cohort

data from five health

maintenance organizations (HMOs)

female members > 15 years of age, admitted to a hospital 1996 - 2000 for delivery of an infant and were continuously enrolled with

prescription drug coverage for 1 year prior to the

admission.

exposed:

use of antidepressants, TCAs or SSRIs, dispensing during trimester one

SSRI n=1602

TCAs n=339

other antidepressants n=260

Maternal prescription medication dispensings

prior to the infant’s birth were

obtained from these health systems’ administrative pharmacy records

non-exposed:

infants born to mothers who were not prescribed

antidepressants at any time during pregnancy, but who

might have had other medications prescribed

non-exposed n=75833

Duration or endpoint of follow-up: limited study to those infants that had a requisite follow-up 365 days

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

congenital malformations

Inpatient (including birth hospitalization), outpatient, and emergency department databases were evaluated for diagnoses of any congenital malformations of interest

overall, one or more malformations

exposed TCA n= 20 / 167

non-exposed n= 6811 / 49669

RR = 0.86 (95%CI 0.57, 1.30)

many specific malformations reported including:

- spina bifida;

exposed TCA n=1/167

non-exposed n=28/49669

RR = 12.43 (95%CI 1.70, 90.66)

-Bulbus cordis malformations and malformations of cardiac

septal closure; RR=0.92 (0.23, 3.70)

-Congenital malformations of respiratory system; RR=1.09 (0.15, 7.72)

-Congenital malformations of genital organs; 0.77 (0.25, 2.38)

-Congenital malformations of urinary system; 0.64 (0.09, 4.53)

-congenital musculoskeletal deformities; RR=1.42 (0.65, 3.12)

risks were stratified by health system, maternal age, and birth season

confidence intervals unadjusted for multiple testing

limited study to those infants that had a requisite follow-up 365 days

Djulus 2006

Canada, Israel, Australia, USA, Italy

observational study, prospective

The Motherisk Program and 4 other teratology

information services in Israel, Australia, USA, Italy;

June 2002 to August 2005

Pregnant women who were exposed to mirtazapine

during pregnancy and who contacted (directly or indirectly

through their health care providers) 1 of the 5 participating

centers were asked to participate in the study

Mirtazapine during pregnancy; n=104 women

matched for maternal age at the time of conception, gestational age at the first contact, tobacco use, alcohol consumption, and

chronic conditions

2 comparison groups:

1) disease-matched pregnant women diagnosed with depression taking other antidepressants and

2) pregnant women

exposed to nonteratogens

Duration or endpoint of follow-up: contacted 2 to 6 months after their expected date of delivery to assess pregnancy outcome

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

risk for major malformations (=a structural abnormality that was either lethal, required treatment, or was of cosmetic importance and would interfere with quality of life), n (%)

mirtazapine; n=2 (1.9%), 95%CI (0.5%, 3.6%)

other antidepressant: n=1 (1.0%), 95%CI (0.2%, 2.7%)

Nonteratogen: n=2 (1.9%), 95%CI (0.5%, 3.6%)

fetal outcomes were collected by telephone interview; Each mother’s report was corroborated with the report of physician caring for the infant

analysis: excluded chromosomal defects and genetic disorders

contacted 2 to 6 months after their expected

date of delivery to assess pregnancy outcome

Einarson 2003

observational study

sample from Motherisk Program; counselling services for pregnant and lactating women and their health professionals

period not reported

all women who had called each service requesting information about the safety of trazodone or nefazodone

147 pregnancies

use of trazodone or nefazodone

All women used the drugs during the first trimester, with 52 (35%) using the drug throughout their pregnancies.

2 groups of women to compare:

- disease-matched women with depression taking other nonteratogenic antidepressants

- women exposed to other nonteratogenic drugs (sumatriptan, dextromethorphan, diclectin, and clarithromycin)

Duration or endpoint of follow-up: most women were followed up between 4 and 6 months after their expected confinement date

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

incidence of major malformations = presence of any anomaly with an adverse effect on either the function or the social acceptability of the child

definition major malformation not reported

exposed to trazodone or nefazodone: n=121 (82.4%) live births, n= 2 (1.6%) major malformations (Hirschsprung disease, Neural tube defect)

comparison groups:

- Antidepressants group: n=121 live births, n=3 (2.4%) major malformations

- Nonteratogen group: n=131 live births, n=4 (3.0%) major malformations

used a structured questionnaire

to obtain a history of drug exposure and pregnancy outcome; At follow-up, we questioned women regarding the course of their pregnancy, the health of their child, and the specific details of their exposure to trazodone or nefazodone and any concomitant drugs or other exposures; Outcomes were confirmed by a letter asking the child’s primary care physician

no multivariate analysis; disease matched; compared for age, smoking, and alcohol use and matched for time of call (early or late in pregnancy)

Most women were followed up between 4

and 6 months after their expected confinement date

Einarson 2009

Canada

Prospective Cohort Study

Motherisk Program a teratogenic information service; provides

evidence-based information on the safety and risks associated

with exposures to drugs, chemicals, radiations, and

infectious diseases during pregnancy and lactation to pregnant

women, lactating mothers, and their health care providers.

period not reported

women who contacted us for the antidepressant

exposure

data from women who contacted Motherisk Program for the antidepressant exposure (n = 1243)

including:

bupropion (n=113)

mirtazepine (n=68)

trazodone (n=17)

venlafaxine (n=154)

Nefazodone (n = 49)

remaining antidepressants: Citalopram, Fluvoxamine, Fluoxetine, Paroxetine, Sertraline

only included women exposed to the antidepressant during the first trimester

data from women who contacted Motherisk Program; control: women who were not exposed to antidepressants

and who had called Motherisk for information regarding

nonteratogenic drugs, matched for maternal age, smoking,

and alcohol use.

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

major malformations:

the antidepressant group n= 24 (2.5%)

comparison group: n=25 (2.6%)

risk ratio = 0.96 (95% CI 0.55 to 1.67).

major malformations in specific drugs:

bupropion: 0/ 113

mirtazapine: 2/68 =2.9% (Trachomalacia Vesicoureteral reflux)

trazodone: 0/ 17

venlafaxine: 2/154=1.3% (Hypospadias, Club foot)

nefazodone:1/49 (Hirschsprung disease)

At follow-up interview, gestational findings, fetal outcomes, and neonatal health are documented

on a structured form by telephone interview with each mother. The details are then, with her permission, corroborated with the report of the physician caring for the baby.

geen gegevens over jaartallen inclusie; mogelijk overlap met Chun-Fai-Chan 2005 (bupropion), Djulus 2006 (mirtazapine), Einarson 2003 (trazodone or nefazodone)

matched for maternal age, smoking,

and alcohol use.

no definitions of major malformations

able to analyze 928 women in each group (75%)

no multivariate analysis / matched for maternal age, smoking,

and alcohol use.

able to analyze 928 women in each group (75%)

Huybrechts 2014

USA

cohort study nested in the 2000–2007 nationwide Medicaid Analytic eXtract (AX) contains individual-level demographic

and Medicaid information, physician services and hospitalizations, diagnoses and procedures, and outpatient medication

prescriptions

all completed pregnancies in women aged 12 to 55 years; linked these pregnancies to live-born infants

excluded pregnancies in which baby diagnosed with chromosomal abnormality and pregnancies in which mother

treated with known teratogens during the 1^st trimester

exposure to antidepressants during the 1^st trimester (n=64,389)

- SSRIs (n=46,144)

-TCAs (n=5,954)

-SNRIs (n=6,904)

-bupropion (n=8,856)

-other antidepressants (n=7,055)

estimated date of last menstrual period using the delivery date combined with diagnostic codes indicative of pre-term delivery

determined maternal use of antidepressants through

pharmacy dispensing records, using the dispensing date and number of days supply

Depression restricted cohort, non-exposed, n=180,564

non-exposed: women who took no antidepressant during 1^st trimester (n=885,115)

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

risk of Congenital cardiac malformations,

defined as the presence of in- or outpatient

ICD-9 diagnostic codes in the maternal or infant records during the first 90 days post

delivery

P=cohort to women with a depression diagnosis:

- any cardiac malformation, OR (95%CI)

SSRIs, n=416, 1.06 (0.93–1.22)

TCAs n=42, 0.77 (0.52–1.14)

SNRIs n=75, 1.20 (0.91–1.57)

other antidepressants n=74, 1.21 (0.91–1.60)

bupropion n=76, 0.92 (0.69–1.22)

- right ventricular outflow tract obstruction (RVOTO) OR (95%CI)

TCAs 0.8 (0.5-1.40)

SNRIs 1.1 (0.6-2.1)

other antidepressants 0.61 (0.24-1.52)

bupropion 1.1 (0.6-2.1)

- ventricular septal defect (VSD), OR (95%CI)

TCAs 0.9 (0.5-1.5)

SNRIs 1.2 (0.9-1.8)

other antidepressants 0.99 (0.64-1.53)

bupropion 0.9 (0.6-1.3)

- other cardiac malformation OR (95%CI)

TCAs 0.8 (0.5-1.40)

SNRIs 1.3 (0.9-1.9)

other antidepressants 1.65 (1.15-2.37)

bupropion 1.2 (0.8-1.7)

Adjustment for the propensity score, to control for proxies of depression severity and other potential confounders

Logistic regression analysis was used to estimate odds ratios for cardiac malformations and their corresponding 95% confidence intervals (CI). Because the odds

ratio is an excellent approximation of the risk ratio in the case of rare outcomes, the results

are referred to as relative risks

Louik 2014

USA

observational study

Using data from the Slone Epidemiology Center’s

Birth Defects Study (BDS, also known as the

Pregnancy Health Interview Study); a multi-center case-control surveillance program for birth defects that began in 1976

data from February, 1993 - December 2011

Infants with any of a wide range of malformations are identified at study centers (areas surrounding Boston, Philadelphia,

Toronto, San Diego,

a portion of New York State and the entire state of Massachusetts)

The BDS also systematically

enrolls mothers of non-malformed infants; initially,

exclusively at study hospitals, where non-malformed infants are selected in proportion

to the number of malformed infants identified and are

matched to cases on age within 2months. In 1998, enhanced inclusion of non-malformed infants

by enrolling a population-based random sample of

newborns in Massachusetts.

exposure to bupropion during 1^st trimester

(1) Any exposure to bupropion

1a. Exposure to bupropion bupropion alone

1b. Exposure to bupropion

and other antidepressants

(2) Exposure to any other antidepressant

2a. Exposure to an SSRI

2b. Exposure to a TCA

2c. Exposure to an antidepressant other than

bupropion, SSRI, or TCA

data collected with interviews, conducted by trained

nurses who are unaware of the study hypotheses; collects detailed data on all medications used anytime from 2months prior to conception through the pregnancy.

Control: not exposed to antidepressants (women with no exposure to any antidepressant at any time from 56 days prior to LMP to the end of pregnancy).

Duration or endpoint of follow-up: mothers of identified infants are contacted within

5 months of delivery and invited to participate in a telephone

interview within 6

months following delivery

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

response rates among women we were able to contact were 70% for mothers of cases and 68% for mothers of controls

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

risk of cardiac malformations (certain cardiac defects: VSD, left outflow tract heart defects as a group, coarctation of the aorta, and HLHS)

nonmalformed infants, n=8611
VSD*, n= 2734
any left-sided cardiac defect, n=1233
coarctation of the aorta, n=476
HLHS, n= 286
other cardiac defects, n=3184

risk of VSD, adjusted OR for first-trimester exposure (95%CI)

- any bupropion: 1.6 (1.0, 2.8)

- bupropion alone: 2.5 (1.3, 5.0)

- TCAs: 0.8 (0.4, 1.8)

- any other antidepressant: 1.0 (0.5, 1.6)

risk of Left-sided defects, adjusted OR for first-trimester exposure (95%CI)

- any bupropion: 0.4 (0.1, 1.6)

- bupropion alone: 0.5 (0.1, 3.4)

- TCAs: 0.7 (0.2, 2.3)

- any other antidepressant:2.0 (1.1, 3.8)

risk of Coarctation of aorta, adjusted OR for first-trimester exposure (95%CI)

- any bupropion: -

- bupropion alone: -

- TCAs: 1.3 (0.3, 5.5)

- any other antidepressant:2.9 (1.2, 6.8)

risk of Hypoplastic LHS, adjusted OR for first-trimester exposure (95%CI)

- any bupropion: 0.8 (0.0, 4.6)

- bupropion alone: 2.0 (0.3, 15.3)**

- TCAs: 0.9 (0.1, 7.1)

- any other antidepressant:0.6 (0.1, 4.5)

*)VSD ventricular septal defect

**) based on only one exposed case

Research staff identify malformed subjects by reviewing hospital admission and discharge lists.

Interviewed women were asked to sign a medical record release form

allowing study staff to obtain the infant’s hospital record

to confirm the diagnosis

Women with exposure to antidepressants only outside of the first trimester and women who reported a drug not classified as an antidepressant for the indication “depression” were excluded

from all analyses

potential confounders: during interview data collected: demographic, reproductive,

and medical factors; health behaviors such as cigarette smoking, alcohol, and caffeine consumption; occupational exposures; and dietary intake.

Mothers of identified infants are contacted within

5months of delivery and invited to participate in a telephone

interview within 6months following delivery

response rates among women we were able to contact were 70% for mothers

of cases and 68% for mothers of controls

Simon 2002

USA

cohort study, sample drawn from Group Health Cooperative,

a prepaid health plan serving approximately 400,000 members

in Washington State.

all live births between January 1, 1986, and December 31, 1998

identified using Hospital discharge records

sample limited to

-those enrolled at primary care facilities owned by Group

Health Cooperative.

- mothers continuously enrolled in Group Health Cooperative for 360 days before delivery

Exposure to TCAs or SSRIs

Pharmacy records were used to identify all antidepressant prescriptions filled or refilled during the 360 days before delivery

Those with any antidepressant prescriptions during the 270 days before delivery were considered exposed.

patients with antidepressant prescriptions filled in the period between 270 and 360 days before delivery were classified as indeterminate and excluded

population:

TCAs n=209

unexposed infants, n=209

SSRI: n=185

Mothers with no antidepressant prescriptions during this period

were considered unexposed.

unexposed infants, n=209

Duration or endpoint of follow-up: up to 2 years

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

Congenital Malformations

Major malformations

TCAs n=10 (4.8%)

Unexposed n= 12 (5.7%)

RR*= 0.82, 95%CI 0.35 to 1.95

Minor malformations

TCAs n=14 (6.7%)

Unexposed n=18 (8.6%)

RR=0.76, 95%CI 0.37 to 1.58

Specific malformations

Genitourinary, RR= 0.66, 95%CI 0.23 to 1.88

Cardiac, RR= 0.50, 95%CI 0.05 to 5.53

Skeletal, RR= 0.80, 95%CI 0.21 to 3.00

Vascular, RR= 1.34, 95%CI 0.30 to 6.06

Craniofacial, RR= 1.26, 95%CI 0.33 to 4.75

*) authors reported RRs, but calculating the crude OR results in the same numbers (OR=0.82, 95%CI 0.35 to 1.95)

Chart reviewers and investigators remained blind to exposure

status throughout chart reviews and primary data analyses

no correction for potential confounding

Group Health Cooperative’s

computerized information systems record outpatient prescriptions, outpatient visits, and hospital discharges. Except for Medicare members, all Group Health Cooperative plans include

prescription drug coverage.

authors conclusion: no association

between tricyclic antidepressant

exposure and congenital

malformations

up to 2 years;

no data on completeness of follow up

Vasilakis 2013

United Kingdom

Matched cohort study

data from the General Practice Research Database; These records describe medical diagnoses and prescribed drugs

a family identification number, date of birth in the baby’s record, and the date of delivery

in the mother’s record were used to link

mothers with their offspring

singleton pregnancies among women aged 15–45 years that occurred from January 1991 through April 2002

pregnancies of more

than 20 weeks’ gestation and included live

births, stillbirths, and therapeutic abortions. All

subjects were required to have a full year of medical data prior to the delivery date for entry into the study.

exposed to TCAs and SSRIs in early pregnancy

n=3276 women; TCAs n=1608

by age, year of pregnancy outcome, and general practice.

Women exposed to antidepressants were required to have had a diagnosis

of depression prior to the delivery and at least one prescription for a TCA or SSRI

during the first trimester of pregnancy

Exposure to antidepressants defined as receipt of a prescription from 180 to 335 days prior to the delivery date for live births and from 70 to 225 days prior to the delivery or termination date for stillbirths and therapeutic abortions.

women with no exposure to any antidepressants during pregnancy

n=6617 women

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 21% of subjects did not have a complete year of follow-up

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

prevalence of congenital malformations, within a year after birth

reviewed the records of all babies born to

mothers in the study population by using a computer search for all congenital anomaly codes

(ICD-9) codes (740.0–759.9, excluding chromosomal malformations).

all potential cases of a congenital anomaly were reviewed by hand, without knowledge of the mother’s exposure

Chromosomal malformations were also excluded, as

were malformations associated with prematurity

No. of Infants with Congenital Malformations

No exposure: 205/6617

any antidepressant: 89/3267

TCAs: 42/1608

Crude Relative Risk (95% CI), TCAs) no exposure: 0.9 (0.6–1.2).

“Adjustment for confounders did not alter the crude results by 10% or more”

the crude RRs for a central nervous system anomaly were 4.2 (95% CI 0.6–29.5) for TCAs

matched by age, year of pregnancy outcome, and general practice

TCAs: more smokers; higher BMI

matching: for whole group antidepressant users; here only data TCA users used

21% of subjects did not have a complete year of follow-up

Winterfield 2015

Switzerland; Israel; United

Kingdom; Finland; the Netherlands; Italy; Turkey

multicenter, observational prospective cohort study

pregnant women who themselves or

whose physician contacted 1 of the 11 participating Teratology Information

Services (TIS) during the period ranging from January

1995 to December 2011 seeking counsel about safety of exposure

to therapeutic agents during pregnancy

exposure to mirtazapine

357 women exposed to

mirtazapine during pregnancy; 91% of the patients in the mirtazapine group were exposed during the first trimester

Maternal characteristics (age, tobacco use, alcohol

consumption, and medical and obstetric history) as well as details of medication exposure (indication, timing in pregnancy, duration, dose, and concomitant medication) were also collected at initial TIS contact.

2 matched control groups:

(1) exposure to any SSRI, control subjects with a psychiatric condition)

(2) no exposure to medication known to be teratogenic or any antidepressant

(general control subjects).

357 women

Duration or endpoint of follow-up: N/A

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): N/A

Reasons for incomplete outcome data described? N/A

rate of major birth defects after first-trimester exposure, defined as severe structural impairments or anomalies requiring

surgical correction and were diagnosed prenatally by targeted ultrasound or amniocentesis or at birth by physical examination of the infant and appropriate imaging methods

Major birth defects,n (%)

Mirtazapine; 13/292 (4.5)

SSRI; 13/307 (4.2)

Control Subjects; 6/309 (1.9)

Mirtazapine) General Control Subjects

OR (95% CI) 2.35 (0.88–6.28)

Major birth defects, 1st-trimester exposure, ‡n (%)

Mirtazapine; 10/292 (3.4)

SSRI; 13/307 (4.2))

Control Subjects; 6/309 (1.9)

Mirtazapine) General Control Subjects

OR (95% CI) 1.79 (0.64–4.99)

Control subjects were

selected randomly, and cases and control subjects were matched

by TIS center, year of TIS contact (±2 years), maternal age

(±2 years), and gestational age at time of call (±4 weeks). Data

collections at first contact and follow-up were performed in the

same way for the 3 groups.

follow-up was

achieved through a structured telephone interview and/or mailed

questionnaire to the patient and/or her health care professional

The rate of loss

to follow-up differed between centers and ranged from 0% to 76%

(median, 35%) in the mirtazapine and 5%to 77% (median, 37.5%)

in the control groups.

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference	Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors? (unlikely/likely/unclear)
Alwan 2010	likely	likely	unlikely	likely
Ban 2014	likely	unlikely	unlikely	likely
Berard 2017	likely	unlikely	unlikely	likely
Chun-Fai-Chan 2005	likely	likely	unlikely	likely
Davis 2007	likely	likely	unlikely	likely
Djulus 2006	likely	likely	unlikely	likely
Einarson 2003	likely	likely	unlikely	likely
Louik 2014	likely	likely	unlikely	unlikely
Simon 2002	likely	likely	unlikely	likely
Vasilakis 2013	unlikely	likely	unlikely	likely
Winterfield 2015	likely	likely	unlikely	likely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Anonymous 2012	double
Anonymous 2012	no original study
Achar 2012	not relevant for PICO
Adam 2011	not relevant for PICO
Altshuler 1996	review, limited information methods
Andrade 2008	not relevant for PICO
Austin 1998	narrative review
Baylor 2009	narrative review
Boshier 2003	not relevant for PICO
Bracken 1981	not relevant for PICO
Broy 2010	not relevant for PICO
Carvalho 2016	narrative review
de Jonge 2013	not relevant for PICO
Eberhard-Gran 2005	narrative review
Einarson 2012	letter
Einarson 2005	review, limited information methods
Einarson 2012	not relevant for PICO
Forrester 2004	not relevant for PICO
Gentile, 2010	narrative review
Gentile 2005	narrative review
Goldaber 1997	narrative review
Goldstein 2000	not relevant for PICO
Grigoriadis 2013	narrative review
Hill 1988	not relevant for PICO
Jain 2005	narrative review
Jimenez-Solem 2014	not relevant for PICO
Kalra. 2005	narrative review
Khalifeh 2015	not relevant for PICO
Kirsch 2019	not relevant for PICO
Kuller 1996	narrative review
Lewis 2010	not relevant for PICO
Lorenzo 2011	narrative review
Manakova 2011	not relevant for PICO
Maschi 2008	not relevant for PICO
Mauck 2004	narrative review
McDonagh 2014	not relevant for PICO
Olshan 1989	not relevant for PICO
Patkar 2004	narrative review
Pearson 2007	not relevant for PICO
Pinto 2003	letter
Rajkumar 2008	letter
Ram 2015	narrative review
Ramos 2008	not relevant for PICO
Raudzus 2009	not relevant for PICO
Reiff-Eldridge 2000	not relevant for PICO
Rzewuska 2009	narrative review
Santone 2009	not relevant for PICO
Simoncelli 2010	review, limited information methods and included studies
Smit 2015	not relevant for PICO
Tak 2017	review, limited information methods and included studies
Thyagarajan 2012	letter
Udechuku 2010	review, limited information methods and included studies
Van Gelder 2014	review, limited information methods and included studies
VanBlerk 1980	narrative review
Ververs 2009	not relevant for PICO
Viktorin 2018	not relevant for PICO
Wen 2004	not fulltext available
Wieck 2006	narrative review
Wilton 1998	not relevant for PICO
Wisner 1999	review, limited information methods and included studies
Yaris 2004	not relevant for PICO
Yonkers 2009	clinical guideline; narrative review

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-07-2021

Laatst geautoriseerd : 23-07-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Module¹	Regiehouder (s)ⁱ	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn²	Frequentie van beoordeling op actualiteit³	Wie houdt er toezicht op actualiteit⁴	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling⁵
Niet-SSRI antidepressiva en aangeboren afwijkingen	NVOG	2021	2026	Eens in vijf jaar	NVOG	Nieuw onderzoek

¹Naam van de module

ⁱRegiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

²Maximaal na vijf jaar

³ (Half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁴Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁵Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Patiëntenfederatie Nederland

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere patiënten die ‘niet-SSRI’ antidepressiva en/of antipsychotica gebruiken. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. A. Coumans, gynaecoloog-perinatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
Dr. H.H. Bijma, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVOG
Drs. R.C. Dullemond, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVOG
Drs. S. Meijer, gynaecoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn, NVOG
Dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, Amsterdam, NVOG
Drs. M.E.N. van den Heuvel, neonatoloog, OLVG Amsterdam, NVK
Drs. E.G.J. Rijntjes-Jacobs, neonatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVK
Dr. K.M. Burgerhout, psychiater, Amphia Ziekenhuis, Breda, NVvP
Dr. E.M. Knijff, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP

Meelezers

Dr. A.J. Risselada, klinisch farmacoloog, Wilhelmina Ziekenhuis Assen

Met ondersteuning van

Dr. E. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. Moret-Hartman, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N. Verheijen, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
M. Wessels, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. A. Coumans	gynaecoloog-perinatoloog Maastricht UMC+	geen	geen	geen
Dr. H. H. Bijma	Gynaecoloog, Erasmus MC, afdeling verloskunde en gynaecologie, subafdeling verloskunde en prenatale geneeskunde	lid werkgroep wetenschap LKPZ, onbetaald	geen	geen
Drs. S. Meijer	gynaecoloog Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn	geen	geen	geen
Drs. R. C. Dullemond	gynaecoloog- perinatoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis	LKPZ bestuur - voorzitter, onbetaald mind 2 care - raad van toezicht, onbetaald dagelijks bestuur @verlosdenbosch (integrale geboortezorg organisatie) als gynaecoloog uit het JBZ, onbetaald danwel deels in werktijd	geen	geen
Drs. E. G. J. Rijntjes-Jacobs	kinderarts-neonatoloog, afdeling neonatologie, Leids Universitair Medisch Centrum	LKPZ bestuur – secretaris, onbetaald	geen	geen
Dr. M. G. van Pampus	Gynaecoloog, OLVG Amsterdam	onbetaalde nevenfuncties	geen	geen
Dr. E. M. Knijff	Psychiater, Erasmus MC polikliniek psychiatrie & zwangerschap medisch coördinator polikliniek Erasmus MC	geen	geen	geen
Drs. M. E. N. van den Heuvel	kinderarts-neonatoloog, OLVG Amsterdam	geen	geen	geen
Dr. K. Burgerhout	Psychiater, Reinier van Arkel, POP-poli	geen	geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een aantal acties uitgevoerd om het patiëntperspectief mee te nemen bij het ontwikkelen van deze richtlijn. Allereerst is contact gezocht met het MIND Platform voor afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Zij hebben ons in contact gebracht met de Stichting Me Mam. Het bleek niet mogelijk een patiëntvertegenwoordiger voor de werkgroep te vinden. Daarna is een focusgroepbijeenkomst voor patiënten georganiseerd, maar deze is geannuleerd vanwege onvoldoende aanmeldingen. Tot slot is een schriftelijke enquête voor patiënten in samenwerking met de Patiëntenfederatie Nederland opgesteld en uitgezet. Dit heeft helaas nauwelijks reactie opgeleverd, de enquête is door twee patiënten ingevuld. Voor de ontwikkeling van het product voor patiënten (informatie op de website www.Thuisarts.nl) is een ervaringsdeskundige van de patiëntenvereniging ‘Plusminus-leven met bipolariteit’ afgevaardigd. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en het MIND Platform.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen die antipsychotica of niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie gebruiken. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, NHG, V&VN, Zorginstituut Nederland, Lareb, KNOV, NVvP, NVOG en NVK via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg'.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626. BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie

Antipsychotica en niet-SSRI antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie

Antidepressiva (niet-SSRI’s) en aangeboren afwijkingen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen