Medicatie
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van het doorslikken van antidepressiva ten opzichte van het stoppen/afbouwen van antidepressiva bij patiënten met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis die in remissie zijn en antidepressiva willen afbouwen?
Aanbeveling
Staak antidepressiva indien deze niet hebben bijgedragen aan remissie of duidelijke vermindering bij patiënten met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis.
Continueer antidepressiva bij patiënten met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis ten minste een jaar, bij gebleken effectiviteit. Indien de patiënt sowieso wil stoppen met het antidepressivum, lijkt er geen reden om de patiënt te adviseren per sé het jaar vol te maken.
Na remissie van de angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis én een jaar behandelen met het antidepressivum kan worden overwogen de medicatie af te bouwen. Deze afweging kan leiden tot het besluit de medicatie af te bouwen, tot het besluit de medicatie te continueren of tot het besluit de afweging op een later moment opnieuw te maken.
Initieer als behandelend arts het gesprek met de patiënt en maak de afweging om al dan niet af te bouwen samen met de patiënt. Huisartsen hanteren de NHG Standaard Angststoornissen als leidend document. Probeer hiervoor aan de hand van risicofactoren een inschatting te maken van het risico op terugval bij de individuele patiënt. Weeg ook andere factoren mee in de besluitvorming om de antidepressiva al dan niet af te bouwen, waaronder eerdere afbouwpogingen, ernst van eerdere episode en mate van disfunctioneren, beloop eerdere behandeling, wens van de patiënt, de ervaren bijwerkingen, de te verwachten life-events, het risico dat medicatie na herstart mogelijk minder effectief zal zijn en de mogelijkheid om in geval van een (dreigende) terugval de zorg op te schakelen. Attendeer de patient op informatie te vinden op websites zoals www.thuisarts.nl, www.adf-stichting.nl.
Geef bij overdracht van de GGZ naar de huisarts zo mogelijk specifieke en concrete adviezen aan de huisarts ten aanzien van afbouw, wanneer dit te overwegen, welke factoren mee te wegen, tempo van afbouw en wat te doen bij terugval.
Overwegingen
Kwaliteit van het bewijs
Er is een literatuuronderzoek verricht naar de vergelijking tussen het wel of niet continueren van antidepressiva bij patiënten die in remissie zijn van een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). Er is één systematisch review geïncludeerd (Batelaan, 2017) waarin de cruciale uitkomstmaat terugvalpercentage is gerapporteerd evenals de belangrijke uitkomstmaat tijd tot terugval. Op basis van de studies die in dit review zijn meegenomen lijkt het erop dat het continueren van antidepressiva beter is om het percentage terugval te verlagen, en de tijd tot terugval te verlengen. De bewijskracht is echter laag omdat de meeste studies zijn gesponsord door de farmaceutische industrie (wat mogelijk leidt tot bias) en vanwege de aanwijzingen voor publicatie bias.
Daarnaast werd er ook een RCT (Foa, 2022) geïncludeerd die het stopzetten van antidepressiva onderzocht bij patiënten die geen/onvoldoende effect hadden op de antidepressiva en die de belangrijke uitkomstmaten kwaliteit van leven en ernst van de klachten rapporteerde. De resultaten van dit onderzoek laten zien dat er geen klinisch relevant verschil is wat betreft de kwaliteit van leven en de ernst van de klachten. Dit is wellicht te verwachten, omdat de participanten weinig baat hadden bij medicatie, waardoor deze zonder negatieve gevolgen voor symptoomniveau of functioneren kon worden afgebouwd. De bewijskracht is echter zeer laag vanwege de inclusie van zeer lage patiënt aantallen.
Op basis van de literatuur lijkt er dus een voorkeur te zijn voor het continueren van antidepressiva medicatie bij patiënten bij wie medicatie effectief is.
Balans tussen gewenste en ongewenste effecten van onderhoudsbehandeling
Het besluit om het antidepressivum af te bouwen of te continueren na het eerste jaar is de resultante van een afweging van mogelijke te verwachten voor- en nadelen. Uit de meta-analyse blijkt dat het risico op terugval kleiner is als medicatie wordt gecontinueerd. Tegelijkertijd biedt het continueren van medicatie geen garantie op blijvende remissie, want ook met onderhoudsmedicatie viel 16% terug. Ook geldt, dat de meerderheid van de mensen bij wie medicatie gestaakt wordt, niet binnen een jaar terugvallen (63,6%).
Voor de klinische praktijk is het relevant deze cijfers te vertalen naar de risico’s van de individuele patiënt. Helaas zijn er geen factoren bekend die terugval gerelateerd aan medicatie-afbouw voorspellen (onderzoek bij de depressieve stoornis Berwian, 2017; Berwian, 2022; geen onderzoek bij angststoornissen bekend). Wel is het zo, dat mensen die kwetsbaar zijn en een hoog risico op terugval hebben meer baat hebben bij interventies om die terugval te voorkomen. Immers, de kans dat mensen met een laag terugval risico daadwerkelijk een terugval zullen krijgen is gering. Risicofactoren voor terugval bij angststoornissen zijn onder andere een belaste familie-anamnese, eerdere episodes, neuroticisme, lager zelfvertrouwen, hogere angstgevoeligheid, comorbiditeit met depressie of middelengebruik, lager niveau van functioneren en restsymptomen (Bruce, 2005; Scholten, 2013; Scholten, 2023; Struijs, 2021). Hoewel deze factoren onvoldoende zijn om het individuele risico op terugval precies te bepalen, kunnen zij wel een indicatie geven van de kwetsbaarheid van de individuele patiënt. Een voorbeeld betreft een onderzoek waaruit bleek dat vooral mensen met comorbide stoornissen (die kwetsbaarder zijn) baat hadden bij het continueren van antidepressiva (Geller, 2003). Als mensen zonder comorbiditeit afbouwden trad er een terugval op bij 33% van de mensen, terwijl terugval optrad bij 55% van de mensen met een comorbide stoornis, en zelfs 77% bij mensen met meerdere comorbide stoornissen.
De afweging om al dan niet de medicatie af te bouwen moet samen met de patiënt worden gemaakt. Naast het hierboven besproken (individuele) risico op terugval lijkt het rationeel ook andere factoren mee te wegen in het besluit om antidepressiva al dan niet af te bouwen. Men kan hierbij denken aan het al dan niet succesvol zijn van eerdere pogingen tot afbouw, de ernst van en de mate van disfunctioneren tijdens de eerdere episode, en hoe vlot en gemakkelijk een behandeling effect had. Ook de wens van de patiënt en de ervaren bijwerkingen spelen een rol. Het is goed om te realiseren dat bijwerkingen die een patiënt acceptabel achtte ten tijde van de angststoornis minder goed verdragen worden als de angstklachten al langere tijd in remissie zijn. Wat betreft het moment om af te bouwen moeten ook te verwachten life-events worden meegewogen, omdat deze tot angsttoename kunnen leiden. Hoewel het weinig is onderzocht en onderzoek methodologisch zwak was, lijken antidepressiva in een minderheid van de gevallen niet meer effectief als deze vanwege een terugval worden herstart (Bosman, 2018). Ook speelt de mogelijkheid tot opschalen van zorg bij een (dreigende) terugval een rol in de beslissing om al dan niet af te bouwen.
Patiënten perspectief
Voor de patiënt is het belangrijk om het behaalde effect van de behandeling te behouden zodat zij zo goed mogelijk kunnen participeren in de maatschappij. Tegelijkertijd leert de ervaring dat mensen bijwerkingen als meer belastend ervaren. De keuze om al dan niet af te bouwen is daarmee een individuele afweging, waarin het ervaren van bijwerkingen een rol kan spelen. Ook andere factoren, zoals hierboven genoemd kunnen een rol spelen.
Professioneel perspectief
Op basis van de RCT van Foa (2022) kan worden aanbevolen om antidepressiva die niet effectief zijn geweest om remissie te bewerkstelligen weer te staken. Hoewel Foa (2022) zich richtte op patiënten met een obsessieve-compulsieve stoornis is de werkgroep van mening dat deze aanbeveling ook zou moeten gelden voor andere stoornissen.
Uit de meta-analyse van Batelaan (2017) blijkt dat als medicatie wél effectief was om remissie te bereiken, het continueren van de medicatie beter beschermt tegen terugval, in vergelijking met het afbouwen ervan. De studies in de meta-analyse hadden een behandelduur tussen de 8 en 52 weken. Binnen deze behandelduur reduceerde continueren van de medicatie het risico op terugval. Op grond hiervan wordt aanbevolen de medicatie ten minste een jaar te continueren. In het natuurlijke beloop van angststoornissen neemt het risico op terugval niet af na een langere periode van remissie. Er is geen evidentie in hoeverre afbouwen na een langere duur van antidepressivagebruik leidt tot hogere risico’s op terugval dan wanneer de medicatie gecontinueerd wordt: er zijn weinig studies met een langere behandelduur, deze kampen met methodologische beperkingen (zoals kleine groepsgrootte, geen blindering of geen vergelijkend onderzoek) en laten bovendien tegengestelde resultaten zien (Choy, 2007; Mavissakalian, 2002; Rickels, 2010). Om die reden is het advies om níet af te bouwen in de aanbeveling beperkt tot het eerste behandeljaar. Deze tijdsaanduiding moet nadrukkelijk níet worden opgevat als dat veilig afbouwen na een jaar wel mogelijk zou zijn, of dat langdurig antidepressivagebruik niet ‘richtlijn-conform’ is en vermeden zou moeten worden.
Klinisch doet de situatie zich soms voor dat mensen die in remissie zijn een expliciete wens hebben om af te bouwen zodra ze in remissie zijn. Dat roept de klinische vraag op of deze mensen dan geadviseerd moet worden tóch het jaar vol te maken. Deze vraag kan alleen goed beantwoord worden door binnen één studie het risico op terugval te vergelijken bij afbouw na verschillende behandelduren. Dat onderzoek ontbreekt. Uit exploratieve analyses in de meta-analyse kwam dat het risico op terugval na afbouwen onafhankelijk was van de behandelduur. Datzelfde gold voor de tijd tot terugval. Op grond van deze bevindingen is er dus geen duidelijke reden om hen te adviseren tóch een jaar antidepressiva te gebruiken. Omdat dergelijke exploratieve analyses observationeel zijn en weinig statistische power hebben is voor een definitief antwoord op de vraag onderzoek nodig.
Er zou gemakkelijker tot afbouw van antidepressiva kunnen worden besloten als gelijktijdige psychotherapie het risico op terugval na afbouw van antidepressiva zou kunnen verminderen. Er zijn weinig studies die direct onderzocht hebben in hoeverre psychotherapie het risico op terugval bij medicatie-afbouw kan reduceren (Scholten, 2018; White, 2013). Zie hiervoor Module ‘onderhoudsbehandeling met CGT’.
Middelenbeslag
Er is weinig onderzoek verricht naar de kosteneffectiviteit van het continueren van antidepressiva bij patiënten met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis. Wel bleek in een gerandomiseerde studie dat patiënten bij wie medicatie na remissie van de gegeneraliseerde angststoornis werd gecontinueerd een betere kwaliteit van leven rapporteerden dan degenen bij wie medicatie werd vervangen door placebo (Allgulander, 2007). Het lijkt aannemelijk dat de kosten van het continueren van antidepressiva niet opwegen tegen de kosten van terugval (François, 2008).
Organisatie van zorg
Als mensen met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis door de huisarts zijn behandeld met antidepressiva, is onderhoudsbehandeling met antidepressiva en de afweging om na een jaar al dan niet af te bouwen een taak van de huisarts. Hetzelfde geldt voor mensen die in de GGZ zijn behandeld. Zij worden na remissie terugverwezen naar de huisarts. Dat betekent dat de huisarts over voldoende kennis, ervaring en tijd moet beschikken om deze afweging samen met de patiënt te maken. Uit onderzoek blijkt dat huisartsen deze taak verschillend vormgeven (Bosman, 2016). Een belangrijk aandachtspunt lijkt dat het gesprek over het eventueel afbouwen van de medicatie vaak niet plaatsvindt, of alleen op initiatief van de patiënt. Het duidelijk adviseren van de huisarts in de GGZ-ontslagbrief zou de huisarts bij deze taak kunnen helpen. In situaties waarin de huisarts of de patiënt deze afweging onvoldoende kunnen maken of de benodigde tijd ontbreekt om de patiënt tijdens de afbouw te kunnen begeleiden, is verwijzing naar specialistische zorg of een gespecialiseerde afbouwpolikliniek een optie.
Maatschappelijk perspectief
Wereldwijd en ook in Nederland neemt het lange termijn gebruik van antidepressiva toe (Huijbregts, 2017; Johnson, 2012; Mojtabai, 2006; Petty, 2006; Pratt, 2011). Het is onduidelijk of dit komt omdat mensen de medicatie toch blijvend nodig blijken te hebben, omdat ze te veel problemen ervaren met het afbouwen van de medicatie, of omdat onvoldoende de keuze om af te bouwen besproken wordt.
Als medicatie wordt afgebouwd en dit resulteert in een terugval, dan geeft dit lijdensdruk voor de patiënt en zijn naasten, vermindert dit participatie in de samenleving en leidt dit tot heraanmeldingen in de zorg. Het terugkerende beloop heeft ook grote invloed op de samenleving: in de leeftijdsgroep 15-64 jaar staan angststoornissen bovenaan de lijst aan met ziekten met de meeste ziektelast (VZinfo, ranglijsten, 2023). Het voorkomen dat na remissie een patiënt weer opnieuw klachten ontwikkelt moet dus een belangrijk doel zijn, en dit wordt als zodanig al in eerdere versies van de multidisciplinaire richtlijn geadviseerd.
Onderbouwing
Achtergrond
In Nederland krijgt ruim 30% van de mensen te maken met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis. Een deel van hen wordt behandeld met antidepressiva. De effecten van antidepressiva op de korte termijn zijn goed gedocumenteerd. Veel minder duidelijk is welke rol antidepressiva zouden moeten en kunnen vervullen in het optimaliseren van het lange termijn beloop van angst-, en dwangstoornissen. Dat is gezien het chronisch fluctuerende beloop bij veel patiënten wel van belang. Inzicht in het effect van onderhoudsbehandeling met medicatie op het risico van terugval is daarvoor essentieel.
Conclusies
|
⨁⨁◯◯ |
Voortzetting van antidepressiva kan het terugvalpercentage verminderen in vergelijking met stopzetting van antidepressiva (placebo) bij patiënten met angststoornissen of obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). Batelaan, 2017 |
|
⨁⨁◯◯ |
Voortzetting van antidepressiva kan de tijd tot terugval verlengen in vergelijking met stopzetting van antidepressiva (placebo) bij patiënten met angststoornissen of obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). Batelaan, 2017 |
|
⨁◯◯◯ |
Het bewijs wat betreft het effect van voortzetting van antidepressiva op de kwaliteit van leven is zeer onzeker in vergelijking met stopzetting van antidepressiva (placebo) bij patiënten met een obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) die eerder niet reageerden op medicatie, maar wel op exposure met responsepreventie. Foa, 2022 |
|
⨁◯◯◯ |
Het bewijs wat betreft het effect van voortzetting van antidepressiva op de ernst van de symptomen is zeer onzeker in vergelijking met stopzetting van antidepressiva (placebo) bij patiënten met een obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) die eerder niet reageerden op medicatie, maar wel op exposure met responsepreventie. Foa, 2022 |
|
|
Er is geen bewijs gevonden met betrekking tot het effect van stopzetting van antidepressiva op kosteneffectiviteit, kostenutiliteit en functioneren in vergelijking met voortzetting van antidepressiva bij patiënten met angststoornissen of obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). |
Samenvatting literatuur
Resultaten
Twee studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen (Bijlage 3, sectie 3.11.2, tabel 3 en 5). De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen (Bijlage 3, sectie 3.11.2, tabel 4 en 6).
Beschrijving studies
Batelaan (2017) voerde een systematische review uit om het risico op terugval en de tijd tot terugval na stopzetting of afbouwen van antidepressiva te onderzoeken bij patiënten met een angststoornis die in remissie waren na behandeling met antidepressiva. PubMed, Cochrane en Embase werden vanaf het begin tot juli 2016 doorzocht op studies met patiënten met angststoornissen, obsessieve-compulsieve stoornis en posttraumatische stressstoornis die reageerden op antidepressiva en vervolgens willekeurig werden ingedeeld in het voortzetten van het antidepressivum of het overschakelen op placebo. De volgende inclusiecriteria werden gebruikt: gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gericht op patiënten met paniekstoornis, agorafobie, sociale fobie, gegeneraliseerde angststoornis, obsessieve- compulsieve stoornis, PTSS of specifieke fobie (comorbiditeit was toegestaan) die de (tijd tot) terugval rapporteerden. Artikelen die geen originele gegevens bevatten of alleen uit een abstract bestaan, werden uitgesloten. De definities voor respons en terugval zoals gedefinieerd in de oorspronkelijke onderzoeken werden gebruikt. In totaal zijn 28 RCT's geïncludeerd. Er werd een meta-analyse uitgevoerd voor het terugvalpercentage waarbij 2868 patiënten in de placebogroep (stopzetting van antidepressiva) en 2625 patiënten in de antidepressivagroep (voortzetting van antidepressiva) werden geanalyseerd. De duur van de behandeling vóór randomisatie varieerde van acht tot 52 weken, evenals de duur van de follow-up. Het risico op bias werd beoordeeld met behulp van de Cochrane-tool. Prestatiebias gerelateerd aan het blinderen van aanbieders en detectiebias werd in alle onderzoeken als laag beoordeeld. Attrition bias was daarentegen aanwezig in de meeste studies. Bovendien werden de meeste onderzoeken gesponsord door farmaceutische bedrijven. De volgende relevante uitkomstmaten werden gerapporteerd: terugvalpercentage en tijd tot terugval.
Foa (2022) voerde een dubbelblinde RCT van 24 weken waarbij ze patiënten met een obsessieve-compulsieve stoornis includeerden die onvoldoende hadden gereageerd op serotonineheropnameremmers (SRI), gedefinieerd als een YBOCS ≥18. Deze mensen kregen exposure met responspreventie. De 75% van de mensen die daarop klachtvermindering ervaarden (YBOCS ≤ 14) namen deel aan het tweede deel van de studie. In dit deel van de studie werden mensen gerandomiseerd naar ofwel medicatie continueren, ofwel naar medicatie afbouw (placebo). Het doel van de studie was om te beoordelen of deze patiënten hun SRI konden afbouwen zonder klachttoename. Patiënten in de leeftijd van 18 tot 75 jaar met als hoofddiagnose OCS (≥1 jaar) die gedurende 12 of meer weken een adequaat gedoseerde SRI kregen en die ten minste matige symptomen vertoonden (Y-BOCS-score ≥18 punten) werden geïncludeerd. Patiënten werden uitgesloten wanneer ze: een terugkerende depressieve stoornis (≥3 depressieve episodes) hadden en/of een depressieve episode met psychotische kenmerken, een voorgeschiedenis van bipolaire of psychotische stoornissen hadden, een stoornis hadden in het gebruik van middelen in de afgelopen 3 maanden, prominente zelfmoordgedachten hadden, een medische of neurologische aandoening hadden die onmiddellijke interventie vereist, tijdens het onderzoek zwanger waren of borstvoeding geven, of eerdere EX/RP-therapie hadden in de afgelopen 5 jaar terwijl zij een SRI kregen. Op de behandeling met exposure en responspreventie ervaarde 75% een klachtafname (Y-BOCS-score ≤ 14). Zij werden gerandomiseerd. In totaal werden 101 patiënten gerandomiseerd om af te bouwen naar placebo (afbouwgroep, n=51) of om hun SRI voort te zetten (voortzettingsgroep) en zij werden gedurende 24 weken gevolgd. De volgende belangrijke uitkomstmaten werden gerapporteerd: kwaliteit van leven en ernst van de symptomen.
Terugvalpercentage (cruciaal)
Eén studie rapporteerde de uitkomstmaat terugvalpercentage (Batelaan, 2017). Batelaan (2017) heeft een meta-analyse uitgevoerd op basis van 28 gerandomiseerde studies. In totaal kregen 975 van de 2868 patiënten (34%) die stopten met hun antidepressiva een terugval, tegenover 420 van de 2625 patiënten (16%) die doorgingen met hun antidepressiva (gepoolde OR 3,11, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 2,48 tot 3,89), in het voordeel van voortzetting van antidepressiva (figuur 1). Aangezien de onderzochte gebeurtenis (terugval) redelijk vaak voorkomt, kan de odds ratio mogelijk het risico overschatten. Het gepoolde relatieve risico was 2,21 (95%BI 1,85 tot 2,64), in het voordeel van voortzetting van antidepressiva. Dit verschil wordt als klinisch relevant beschouwd.
Figuur 1 Forest plot van de meta-analysis terugvalpercentage. Bron: Batelaan, 2017.
Tijd tot terugval (belangrijk)
Eén studie rapporteerde de uitkomstmaat tijd tot terugval (Batelaan, 2017). Batelaan (2017) heeft een meta-analyse uitgevoerd op basis van elf gerandomiseerde studies. De gepoolde hazard ratio was 3,63 (95%CI 2,58 tot 5,10), in het voordeel van voortzetting van antidepressiva (Figuur 2). Dit wil zeggen dat stopzetting van antidepressiva resulteerde in een kortere tijd tot terugval. Dit verschil wordt als klinisch relevant beschouwd.
Figuur 2 Forest plot van de meta-analyse tijd tot terugval. Bron: Batelaan, 2017.
Kwaliteit van leven (belangrijk)
Eén studie rapporteerde de uitkomstmaat kwaliteit van leven (Foa, 2022). Foa (2022) rapporteerde de uitkomstmaat kwaliteit van leven gemeten met de Quality-of-Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form (Q-LES-Q-SF) die varieert tussen 0 en 100%. De resultaten van Q-LES-Q-SF daalden (verslechterden) in beide groepen. De afbouwgroep had een geschatte gemiddelde hellingsafname van -5,24% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) -8,88% tot -1,63%), de voortzettingsgroep een afname van -3,70% (95% BI -6,96% tot -0,46%).
De Q-LES-Q-SF-scores bij follow-up na 24 weken werden ook gerapporteerd. De afbouwgroep had een geschat gemiddelde op een schaal van 0-100 van 68,01% (95% BI 63,76 tot 72,26%), de voortzettingsgroep 70,01% (95% BI 65,98 tot 74,01). Het verschil tussen de groepen is 1,99% (95%CI -7,85 tot 3,86). Dit verschil wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Ernst van de symptomen (belangrijk)
Eén studie rapporteerde de uitkomstmaat ernst van symptomen (Foa, 2022). Foa (2022) rapporteerde de uitkomstmaat ernst van symptomen gemeten met de Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) die varieert tussen 0 en 40 punten. De Y-BOCS-score nam in beide groepen iets toe (dat wil zeggen dat klachten toenamen). De afbouwgroep had een geschatte gemiddelde stijging van de helling van 2,33 (95%CI 0,43 tot -4,20), de voortzettingsgroep 1,68 (-0,05 tot 3,38). De Y-BOCS-scores werden ook gerapporteerd na 24 weken follow-up. Het geschatte gemiddelde verschil was 11,47 (9,46 tot 13,30) in de afbouwgroep en 11,51 (9,83 tot 13,19) in de voortzettingsgroep. Het verschil tussen de groepen is -0,04 (-2,48 tot 2,56). Dit verschil wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
De waargenomen gemiddelden werden ook gerapporteerd na 24 weken follow-up. Het waargenomen gemiddelde was 10,71 (SD 4,27) in de afbouwgroep en 10,81 (SD 4,46) in de voortzettingsgroep. Het verschil tussen de groepen is 0,01. Dit verschil wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Kosteneffectiviteit (belangrijk)
Geen van de geïncludeerde studies rapporteerden de uitkomstmaat kosteneffectiviteit.
Kostenutiliteit (belangrijk)
Geen van de geïncludeerde studies rapporteerden de uitkomstmaat kostenutiliteit.
Functioneren (belangrijk)
Geen van de geïncludeerde studies rapporteerden de uitkomstmaat functioneren.
Level of evidence of the literature
De bewijskracht was gebaseerd op RCT's en begint daarom hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat terugvalpercentage is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, -1) en de kans op publicatiebias (publication bias, -1). De bewijskracht is hierdoor laag.
De bewijskracht was gebaseerd op RCT's en begint daarom hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat tijd tot terugval is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, -1) en de kans op publicatiebias (publication bias, -1). De bewijskracht is hierdoor laag.
De bewijskracht was gebaseerd op RCT's en begint daarom hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, -1) en het geringe aantal patiënten (imprecisie, -2). De bewijskracht is hierdoor zeer laag.
De bewijskracht was gebaseerd op RCT's en begint daarom hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernst van de symptomen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, -1) en het geringe aantal patiënten (imprecisie, -2). De bewijskracht is hierdoor zeer laag.
Kosteneffectiviteit, kostenutiliteit, functioneren
Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde deze uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is de waarde van het doorslikken van antidepressiva (AD) ten opzichte van het stoppen/afbouwen van AD bij patiënten met een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) voor terugvalpreventie?
PICO
|
Patient/Population (P) |
Patiënten (adolescenten en volwassenen) die hersteld zijn van een angststoornis of obsessieve-compulsieve stoornis |
|
Intervention (I) |
Stoppen/afbouwen van AD |
|
Comparator/Control (C) |
Doorslikken van AD |
|
Outcome (O) |
Percentage patiënten met terugval (binnen een jaar), tijd tot terugval, kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit, kostenutiliteit, ernst van de symptomen, functioneren |
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte percentage patiënten met terugval een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; en tijd tot terugval, kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit, kostenutiliteit, ernst van de symptomen, functioneren voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 22 november 2022 met relevante zoektermen gezocht naar studies wel of niet afbouwen van AD vergeleken in patiënten met angststoornissen of obsessieve-compulsieve. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 417 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend onderzoek wat het wel of niet afbouwen van AD vergeleek in patiënten met angststoornissen of obsessieve-compulsieve stoornis. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 26 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel hieronder), en twee studies definitief geselecteerd.
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Allgulander, C., Florea, I., & Huusom, A. K. (2006). Prevention of relapse in generalized anxiety disorder by escitalopram treatment. Int J Neuropsychopharmacol, 9(5):495-505. doi:10.1017/S1461145705005973 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Baldwin, D. S., Loft, H., & Florea, I. (2012). Lu AA21004, a multimodal psychotropic agent, in the prevention of relapse in adult patients with generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol, 27(4):197-207. doi:10.1097/YIC.0b013e3283530ad7 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Davidson, J., Pearlstein, T., Londborg, P., Brady, K. T., Rothbaum, B., Bell, J., . . . Farfel, G. (2001). Efficacy of sertraline in preventing relapse of posttraumatic stress disorder: results of a 28-week double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 158(12):1974-81. doi:10.1176/appi.ajp.158.12.1974 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Davidson, J. R., Connor, K. M., Hertzberg, M. A., Weisler, R. H., Wilson, W. H., Payne, V. M. (2005). Maintenance therapy with fluoxetine in posttraumatic stress disorder: a placebo-controlled discontinuation study. J Clin Psychopharmacol, 25(2):166-9. doi:10.1097/01.jcp.0000155817.21467.6c |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Davidson, J. R., Wittchen, H. U., Llorca, P. M., Erickson, J., Detke, M., Ball, S. G., & Russell, J. M. (2008). Duloxetine treatment for relapse prevention in adults with generalized anxiety disorder: a double-blind placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol, 18(9):673-81. doi:10.1016/j.euroneuro.2008.05.002 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Donovan, M. R., Glue, P., Kolluri, S., Emir, B. (2010). Comparative efficacy of antidepressants in preventing relapse in anxiety disorders - a meta-analysis. J Affect Disord, 123(1-3):9-16. doi:10.1016/j.jad.2009.06.021 |
SR from Batelaan (2017) is more recent |
|
Ferguson, J. M., Khan, A., Mangano, R., Entsuah, R., & Tzanis, E. (2007). Relapse prevention of panic disorder in adult outpatient responders to treatment with venlafaxine extended release. J Clin Psychiatry, 68(1):58-68. doi:10.4088/jcp.v68n0108 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Fineberg, N. A., Tonnoir, B., Lemming, O., & Stein, D. J. (2007). Escitalopram prevents relapse of obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol, 17(6-7):430-9. doi:10.1016/j.euroneuro.2006.11.005 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
François, C., Montgomery, S. A., Despiegel, N., Aballéa, S., Roïz, J., & Auquier, P. (2008). Analysis of health-related quality of life and costs based on a randomised clinical trial of escitalopram for relapse prevention in patients with generalised social anxiety disorder. Int J Clin Pract, 62(11):1693-702. doi:10.1111/j.1742-1241.2008.01879.x |
Secondary analysis of Montgomery (2005) |
|
Hollander, E., Allen, A., Steiner, M., Wheadon, D. E., Oakes, R., & Burnham, D. B. (2003). Paroxetine OCD Study Group. Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine. J Clin Psychiatry, 64(9):1113-21. doi:10.4088/jcp.v64n0919 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Kamijima, K., Kuboki, T., Kumano, H., Burt, T., Cohen, G., Arano, I., & Hamasaki, T. (2005). A placebo-controlled, randomized withdrawal study of sertraline for panic disorder in Japan. Int Clin Psychopharmacol, 20(5):265-73. doi:10.1097/01.yic.0000171518.25963.63 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Koran, L. M., Hackett, E., Rubin, A., Wolkow, R., & Robinson, D. (2002). Efficacy of sertraline in the long-term treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 159(1):88-95. doi:10.1176/appi.ajp.159.1.88 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Koran, L. M., Chuong, H. W., Bullock, K. D., & Smith, S. C. (2003). Citalopram for compulsive shopping disorder: an open-label study followed by double-blind discontinuation. J Clin Psychiatry, 64(7):793-8. PMID: 12934980 |
Different patient group: compulsive shopping disorder |
|
Leeuwen, E. van, Driel, M. L. van, Horowitz, M. A., Kendrick, T., Donald, M., Sutter, A. I. de, Robertson, L., & Christiaens, T. (2021). Approaches for discontinuation versus continuation of long-term antidepressant use for depressive and anxiety disorders in adults. Cochrane Database Syst Rev, 4(4):CD013495. doi:10.1002/14651858.CD013495.pub2 |
Does not comply with PICO (patients with depression were also included, obsessive compulsive disorder is excluded; different comparison, also with care as usual) |
|
Martenyi, F., & Soldatenkova, V. (2006). Fluoxetine in the acute treatment and relapse prevention of combat-related post-traumatic stress disorder: Analysis of the veteran group of a placebo-controlled, randomized clinical trial. Eur Neuropsychopharmacol, 16(5):340-9. doi: 10.1016/j.euroneuro.2005.10.007 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Mavissakalian, M. R., & Perel, J. M. (2002). Duration of imipramine therapy and relapse in panic disorder with agoraphobia. J Clin Psychopharmacol, 22(3):294-9. doi: 10.1097/00004714-200206000-00010 |
Different comparison: part of the discontinuation group was not blinded |
|
Montgomery, S. A., Nil, R., Dürr-Pal, N., Loft, H., & Boulenger, J. P. (2005). A 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled study of escitalopram for the prevention of generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 66(10):1270-8. doi: 10.4088/jcp.v66n1009 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Rapaport, M. H., Wolkow, R., Rubin, A., Hackett, E., Pollack, M., & Ota, K. Y. (2001). Sertraline treatment of panic disorder: results of a long-term study. Acta Psychiatr Scand, 104(4):289-98. doi: 10.1034/j.1600-0447.2001.00263.x |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Rickels, K., Etemad, B., Khalid-Khan, S., Lohoff, F. W., Rynn, M. A., & Gallop, R. J. (2010). Time to relapse after 6 and 12 months' treatment of generalized anxiety disorder with venlafaxine extended release. Arch Gen Psychiatry, 67(12):1274-81. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.170 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Romano, S., Goodman, W., Tamura, R., & Gonzales, J. (2001). Long-term treatment of obsessive-compulsive disorder after an acute response: a comparison of fluoxetine versus placebo. J Clin Psychopharmacol, 21(1):46-52. doi:10.1097/00004714-200102000-00009 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Stein, D. J., Versiani, M., Hair, T., & Kumar, R. (2002). Efficacy of paroxetine for relapse prevention in social anxiety disorder: a 24-week study. Arch Gen Psychiatry, 59(12):1111-8. doi:10.1001/archpsyc.59.12.1111 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Stein, D. J., Ahokas, A., Albarran, C., Olivier, V., & Allgulander, C. (2012). Agomelatine prevents relapse in generalized anxiety disorder: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. J Clin Psychiatry, 73(7):1002-8. doi:10.4088/JCP.11m07493. PMID: 22901350 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Stocchi, F., Nordera, G., Jokinen, R. H., Lepola, U. M., Hewett, K., Bryson, H., & Iyengar, M. K. (2003). Paroxetine Generalized Anxiety Disorder Study Team. Efficacy and tolerability of paroxetine for the long-term treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 64(3):250-8. doi:10.4088/jcp.v64n0305 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
|
Walker, J. R., Ameringen, M. A. van, Swinson, R., Bowen, R. C., Chokka, P. R., Goldner, E., . . . Lane, R. M. (2000). Prevention of relapse in generalized social phobia: results of a 24-week study in responders to 20 weeks of sertraline treatment. J Clin Psychopharmaco, 20(6):636-44. doi:10.1097/00004714-200012000-00009 |
Included in the SR from Batelaan (2017) |
Referenties
- Allgulander, C., Jørgensen, T., Wade, A, François C, Despiegel, N., Auquier, P., & Toumi, M. (2007). Health-related quality of life (HRQOL) among patients with Generalised Anxiety Disorder: evaluation conducted alongside an escitalopram relapse prevention trial. Curr Med Res Opin, 23(10):2543-9. doi:10.1185/030079907X226087
- Batelaan, N. M., Bosman, R. C., Muntingh, A., Scholten, W. D., Huijbregts, K. M., & Balkom, A. J. L. M. van (2017). Risk of relapse after antidepressant discontinuation in anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder: systematic review and meta-analysis of relapse prevention trials. BMJ, 358:j3927. doi:10.1136/bmj.j3927. Erratum in: BMJ. 2017 Sep 25;358:j4461
- Berwian, I. M., Walter, H., Seifritz, E., & Huys, Q. J. (2017). Predicting relapse after antidepressant withdrawal - a systematic review. Psychol Med, 47(3):426-437. doi:10.1017/S0033291716002580
- Berwian, I. M., Wenzel, J. G., Kuehn, L., Schnuerer, I., Seifritz, E., Stephan, K. E., Walter, & H., Huys, Q. J. M. (2022). Low predictive power of clinical features for relapse prediction after antidepressant discontinuation in a naturalistic setting. Sci Rep, 1;12(1):11171. doi:10.1038/s41598-022-13893-9
- Bosman, R. C., Huijbregts, K. M., Verhaak, P. F., Ruhé, H. G., Marwijk, H. W. van, Balkom. A. J. van, & Batelaan, N. M. (2016). Long-term antidepressant use: a qualitative study on perspectives of patients and GPs in primary care. Br J Gen Pract, 66(651):e708-19. doi: 10.3399/bjgp16X686641. Epub 2016 Aug 15
- Bosman, R. C., Waumans, R. C., Jacobs, G. E., Oude Voshaar, R. C., Muntingh, A. D. T., Batelaan, N. M., & Balkom, A. J. L. M. van (2005). Failure to Respond after Reinstatement of Antidepressant Medication: A Systematic Review. Psychother Psychosom, 87(5):268-275. doi:10.1159/000491550
- Bruce, S. E., Yonkers, K. A., Otto, M. W., Eisen, J. L., Weisberg, R. B., Pagano, M., Shea, M. T., & Keller, M. B. (2005). Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder: a 12-year prospective study. Am J Psychiatry, 162(6):1179-87. doi:10.1176/appi.ajp.162.6.1179
- Choy, Y., Peselow, E. D., Case, B. G., Pressman, M. A., Luff, J. A., Laje, G., Paizis, M., Ying, P., & Guardino, M. T. (2007). Three-year medication prophylaxis in panic disorder: to continue or discontinue? A naturalistic study. Compr Psychiatry, 48(5):419-25. doi:10.1016/j.comppsych.2007.04.003
- Foa, E. B., Simpson, H. B., Gallagher, T., Wheaton, M. G., Gershkovich, M., Schmidt, A. B., . . . Rosenfield, D. (2022). Maintenance of Wellness in Patients With Obsessive-Compulsive Disorder Who Discontinue Medication After Exposure/Response Prevention Augmentation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 79(3):193-200. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.3997
- François, C., Montgomery, S. A., Despiegel, N., Aballéa, S., Roïz, J., & Auquier, P. (2008). Analysis of health-related quality of life and costs based on a randomised clinical trial of escitalopram for relapse prevention in patients with generalised social anxiety disorder. Int J Clin Pract, 62(11):1693-702. doi:10.1111/j.1742-1241.2008.01879.x
- Geller, D. A., Biederman, J., Stewart, S. E., Mullin, B., Farrell, C., Wagner, K. D., Emslie, G., & Carpenter, D. (2003). Impact of comorbidity on treatment response to paroxetine in pediatric obsessive-compulsive disorder: is the use of exclusion criteria empirically supported in randomized clinical trials? J Child Adolesc Psychopharmacol, 13 Suppl 1:S19-29. doi:10.1089/104454603322126313
- Huijbregts, K. M., Hoogendoorn, A., Slottje, P., Balkom, A. J. L. M. van, & Batelaan, N. M. (2017). Long-Term and Short-Term Antidepressant Use in General Practice: Data from a Large Cohort in the Netherlands. Psychother Psychosom, 86(6):362-369. doi:10.1159/000480456
- Johnson, C. F., Macdonald, H. J., Atkinson, P., Buchanan, A. I., Downes, N., & Dougall, N. (2012). Reviewing long-term antidepressants can reduce drug burden: a prospective observational cohort study. Br J Gen Pract, 62(604)e:773-779. doi:10.3399/bjgp12X658304
- Lorimer, B., Kellett, S., Nye, A., & Delgadillo, J. (2021). Predictors of relapse and recurrence following cognitive behavioural therapy for anxiety-related disorders: a systematic review. Cogn Behav Ther, 50(1):1-18. doi:10.1080/16506073.2020.1812709
- Mavissakalian, M. R., & Perel, J. M. (2002). Duration of imipramine therapy and relapse in panic disorder with agoraphobia. J Clin Psychopharmacol, 22(3):294-9. doi: 10.1097/00004714-200206000-00010
- Mojtabai, R., & Olfson, M. (2014). National trends in long-term use of antidepressant medications: results from the US National Health and Nutrition Examination Survey. J Clin Psychiatry, 75(2):169-77. doi: 10.4088/JCP.13m08443
- Muntingh, A. D. T., Hoogendoorn, A. W., Schaik, D. J. F. van, Straten, A. van, Stolk, E. A., Balkom, A. J. L. M. van, & Batelaan, N. M. (2019). Patient preferences for a guided self-help programme to prevent relapse in anxiety or depression: A discrete choice experiment. PLoS One, 14(7):e0219588. doi:10.1371/journal.pone.0219588
- Petty, D. R., House, A., Knapp, P., Raynor, T., & Zermansky, A. (2006). Prevalence, duration and indications for prescribing of antidepressants in primary care. Age Ageing, 35(5):523-6. doi: 10.1093/ageing/afl023
- Pratt et al. NCHS data brief 2011;(76). Available from: NCHS Data Brief, Number 76, October 2011 (cdc.gov).
- Rickels, K., Etemad, B., Khalid-Khan, S., Lohoff, F. W., Rynn, M. A., & Gallop, R. J. (2010). Time to relapse after 6 and 12 months' treatment of generalized anxiety disorder with venlafaxine extended release. Arch Gen Psychiatry, 67(12):1274-81. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.170
- Scholten, W. D., Batelaan, N. M., Balkom, A. J. van, Penninx B. W. J. H., Smit, J. H., & Oppen, P. van (2013). Recurrence of anxiety disorders and its predictors. J Affect Disord, 147(1-3):180-5. doi:10.1016/j.jad.2012.10.031
- Scholten, W. D., Batelaan, N. M., Penninx, B. W., Balkom, A. J. van, Smit, J. H., Schoevers, R. A., & Oppen, P. van (2016). Diagnostic instability of recurrence and the impact on recurrence rates in depressive and anxiety disorders. J Affect Disord, 195:185-90. doi:10.1016/j.jad.2016.02.025
- Scholten, W. D., Batelaan, N. M., Oppen, P. van, Smit, J. H., Hoogendoorn, A. W., Megen, H. J. G. M. van, Cath, D. C., & Balkom A. J. L. M. van (2018). The Efficacy of a Group CBT Relapse Prevention Program for Remitted Anxiety Disorder Patients Who Discontinue Antidepressant Medication: A Randomized Controlled Trial. Psychother Psychosom, 87(4):240-242. doi:10.1159/000489498
- Scholten, W., Have, M. ten, Geel, C. van, Balkom, A. van, Graaf, R. de, & Batelaan, N. (2021). Recurrence of anxiety disorders and its predictors in the general population. Psychol Med, 23:1-9. doi:10.1017/S0033291721002877
- Scholten, W., Muntingh, A., Batelaan, N., Draisma, S., Jonge, M. de, Balkom, A. van (2021). Reasons for Participation and Nonparticipation in Psychological Relapse Prevention for Anxiety and Depression: A Qualitative Study. J Psychiatr Pract, 27(3):184-193. doi:10.1097/PRA.0000000000000550
- Scholten, W., Have, M. ten, Geel, C. van, Balkom, A. van, Graaf, R. de, & Batelaan, N. (2023). Recurrence of anxiety disorders and its predictors in the general population. Psychol Med, 53(4):1334-1342. doi:10.1017/S0033291721002877
- Solis, E. C., Hemert, A. M. van, Carlier, I. V. E., Wardenaar, K. J., Schoevers, R. A., Beekman, A. T. F., Penninx, B. W. J. H., & Giltay. E. J. (2021). The 9-year clinical course of depressive and anxiety disorders: New NESDA findings. J Affect Disord, 295:1269-1279. doi:10.1016/j.jad.2021.08.108
- Struijs, S. Y., Jong, P. J. de, Jeronimus, B. F., Does, W. van der, Riese, H., & Spinhoven, P. (2021). Psychological risk factors and the course of depression and anxiety disorders: A review of 15 years NESDA research. J Affect Disord, 295:1347-1359. doi:10.1016/j.jad.2021.08.086
- White, K. S., Payne, L. A., Gorman, J. M., Shear, M. K., Woods, S. W., Saksa, J. R., & Barlow, D. H. (2013). Does maintenance CBT contribute to long-term treatment response of panic disorder with or without agoraphobia? A randomized controlled clinical trial. J Consult Clin Psychol, 81(1):47-57. doi:10.1037/a0030666
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 04-03-2024
Laatst geautoriseerd : 04-03-2024
Geplande herbeoordeling : 04-03-2026
Algemene gegevens
In opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) en Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) is de multidisciplinaire richtlijn Angst- en Dwangstoornissen voor de vierde maal geüpdatet en gereviseerd van november 2020 tot en met mei 2023. De ontwikkeling van de richtlijn werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door het Trimbos-instituut.
Doel en doelgroep
De multidisciplinaire richtlijn Angst- en Dwangstoornissen geeft aanbevelingen en handelingsinstructies voor de samenwerking, diagnostiek en behandeling van volwassenen, kinderen en ouderen met een angst- of dwangstoornis. De richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de praktijkvoering van alle professionals die betrokken zijn bij de zorgverlening aan deze groepen patiënten. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en praktijkoverwegingen geeft de richtlijn een overzicht van goed (‘optimaal’) handelen als waarborg voor kwalitatief hoogwaardige zorg. De richtlijn kan tevens richting geven aan de onderzoeksagenda voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van angststoornissen.
De richtlijn geeft aanbevelingen bij de diagnostiek en behandeling van een angst- of dwangstoornis. De aanbevelingen van de richtlijn moeten worden vertaald naar de lokale situatie in een instelling of behandelteam. Het opstellen van lokale zorgprogramma’s en andere vormen van werkkaders op basis van deze richtlijn wordt door de werkgroep aangemoedigd, omdat dat voor de implementatie van de in de richtlijn beschreven optimale zorg bevorderlijk is.
Deze multidisciplinaire richtlijn is een kwaliteitsinstrument en een beslissingsondersteunend instrument bij (gezamenlijke) beslissingen over het behandelbeleid. De richtlijn geeft aanbevelingen over het in te zetten en te volgen behandelbeleid, ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering.
Samenstelling werkgroep
De Multidisciplinaire richtlijn Angst- en Dwangstoornissen is ontwikkeld door de gelijknamige werkgroep, in opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) en Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De werkgroep bestond uit: psychiaters, psychologen, verpleegkundigen, huisartsen en ervaringsdeskundigen, welke door de respectievelijke beroepsverenigingen en familie- en patiëntenverenigingen werden afgevaardigd. Voorafgaande aan het ontwikkeltraject werden kennismakingsgesprekken gevoerd met verscheidene kandidaat leden voor de werkgroep. Uit deze groep belangstellenden werden de huidige werkgroepleden geselecteerd. Naast de werkgroep waren enkele adviseurs betrokken, welke delen hebben meegeschreven en die werd gevraagd voorafgaand aan de commentaarfase schriftelijk te reageren op onderdelen van de concepttekst. Deze adviseurs konden tevens worden gevraagd om tijdens een werkgroepbijeenkomst mee te denken over een specifieke uitgangsvraag. De werkgroep werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door het technisch team van het Trimbos-instituut. Dit technisch team bestond uit een projectleider, informatiespecialist, literatuur reviewers, een notulist en een projectassistente. Onderstaande schema's geven een overzicht van de samenstelling van de werkgroep, de adviseurs en het ondersteunend technisch team. Alle werkgroepleden rapporteerden bij aanvang hun mogelijke belangenverstrengelingen en aan het begin van elke vergadering werd hen gevraagd of hier wijzigingen in waren opgetreden.
Leden Werkgroep (op alfabetische volgorde)
|
|
Naam |
Organisatie |
Beroepsvereniging |
|
1. |
Ton van Balkom (voorzitter) |
GGZinGeest AmsterdamUMC (VUMC) |
Psychiater, NVvP |
|
2. |
Neeltje Batelaan (vice-voorzitter) |
GGZinGeest AmsterdamUMC (VUMC) |
Psychiater, NVvP |
|
3. |
Martin Beeres |
Radboud MC |
Huisarts, NHG |
|
4. |
Gert-Jan Hendriks |
Pro Persona |
Psychiater, NVVP (ouderen) |
|
5. |
Mirjam Kampman |
Pro Persona |
Psycholoog, NIP (?) |
|
6. |
Tessa Magnée |
Huisartspraktijk |
POH-GGZ, LVPOHGGZ |
|
7. |
Inez Mijsberg |
Dimence |
Verpleegkundige, V&VN |
|
8. |
Maaike Nauta |
RUG |
Psycholoog, NIP (?) (kinderen) |
|
9. |
Lieke van Noord |
Angst, Dwang en Fobie Stichting |
Ervaringsdeskundige |
|
10. |
Patricia van Oppen |
GGZinGeest AmsterdamUMC (VUMC) |
Psycholoog, NVGzP |
|
11. |
Koen Schruers |
Maastricht University |
Psychiater, NVvP |
|
12. |
Sako Visser |
UVA |
Psycholoog, NIP |
|
13. |
Irene van Vliet |
LUMC |
Psychiater, NVvP |
Adviseurs
|
Hoofdstuk |
Naam |
Organisatie |
Beroep |
|
Farmacotherapie |
Chaim Huyser |
Levvel |
Kinder-en jeugd psychiater |
|
Werkhervatting |
Irene Lindenburg |
UWV |
Verzekeringsarts, NVVG |
|
Werkhervatting |
Giny Norder |
Arbo Unie |
Bedrijfsarts, NVAB |
|
Farmacotherapie / Neuromodulatie |
Chris Bervoets |
UPC KU Leuven |
Psychiater |
|
Onderhoudsbehandeling (coauteur van dit hoofdstuk) |
Leonieke Kranenburg |
Erasmus MC |
Psycholoog |
Methodologische ondersteuning
|
Naam
|
Ondersteuning |
|
Danielle van Duin / Piet Post |
Projectleider, Trimbos-instituut |
|
Egbert Hartstra |
Reviewer, Trimbos-instituut |
|
Matthijs Oud |
Reviewer, Trimbos-instituut |
|
Elena Vos |
Reviewer, Trimbos-instituut |
|
Erika Papazoglou |
Reviewer, Trimbos-instituut |
|
Bram Zwanenburg |
Reviewer, Trimbos-instituut |
|
Lex Hulsbosch |
Reviewer, Trimbos-instituut |
|
Rikie Deurenberg |
Informatiespecialist, namens Trimbos-instituut |
|
Chris van der Grinten |
Notulist, namens Trimbos-instituut |
|
Joyce Huls / Nelleke van Zon / Isa Reijgersberg |
Project assistent, Trimbos-instituut |
In totaal kwam de werkgroep Angststoornissen voorafgaand aan de commentaarfase 17 keer bijeen in een periode 30 maanden (november 2020 - april 2023). Daarnaast kwamen zij in zogeheten ‘topic-groepen’ nog in subgroepjes bijeen. In deze periode werden de stappen van de methodiek voor evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO) doorlopen. De informatiespecialist verrichtte in overleg met de werkgroepleden op systematische wijze literatuuronderzoek en de reviewers maakten een selectie in de gevonden onderzoeken (zie voor informatie over de zoekstrategie en de selectiecriteria: het reviewprotocol). De reviewers beoordeelden de kwaliteit en inhoud van de aldus verkregen literatuur en verwerkten deze in evidence tabellen, GRADE profielen, beschrijvingen van de wetenschappelijke onderbouwing en wetenschappelijke (gewogen) conclusies. Leden van de werkgroep gingen op basis van de gevonden literatuur met elkaar in discussie over praktijkoverwegingen (beschreven in de sectie “Praktijkoverwegingen”) en aanbevelingen. De werkgroepleden schreven samen met het technisch team van het Trimbos-instituut de concepttekst, welke ter becommentariëring openbaar is gemaakt. De ontvangen commentaren zijn verwerkt in een commentaartabel, die tijdens een werkgroepbijeenkomst is besproken. Na het doorvoeren van op deze bijeenkomst voorgestelde wijzigingen is de definitieve richtlijn aan de opdrachtgever aangeboden.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Recent onderzoek laat zien dat er bij trajecten rond kwaliteit van zorg voornamelijk aandacht is voor de ontwikkeling van de kwaliteitstandaard. Planmatige opgezette en onderbouwde invoering komt maar heel beperkt van de grond. Hierop dient gericht te worden aangestuurd door financiers, zodat hier al bij de start geld voor beschikbaar is. De Regieraad voor richtlijntrajecten onderschrijft dan ook een programmatische aanpak van de ontwikkeling, invoering én evaluatie van kwaliteitsstandaarden inclusief (financiële en organisatorische) middelen, om het gebruik van de standaarden te stimuleren, monitoren en evalueren. TNO, CBO en het Trimbos-instituut besloten deze opdracht samen uit te voeren, met als doel de complementaire inzichten en expertise te vertalen in een gemeenschappelijke visie op richtlijnen en andere kwaliteitsstandaarden. Dit resulteerde in een praktisch instrument voor een analyse van richtlijntrajecten: Kwaliteit Richtlijnontwikkeling, Invoering en Evaluatie (KRIE).
Werkwijze
Afbakening
Deze richtlijn betreft diagnostiek en behandeling van mensen met een angst- en of dwangstoornis. Studies over alle levensfases (kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen) zijn meegenomen. In de richtlijn is gezocht naar meta-analyses en belangrijke gecontroleerde studies van 2013 tot en met heden (2022). Nog niet gepubliceerde onderzoeken zijn niet meegenomen (wel onderzoeken 'in press'). Zie voor meer informatie over de afbakening van de richtlijn in de bijlagen. Per hoofdstuk is een bijlage opgenomen met toelichting over de gebruikte reviewstrategie (reviewprotocollen per uitgangsvraag).
Uitgangsvragen
De richtlijn is ontwikkeld op geleide van uitgangsvragen, die gebaseerd zijn op knelpunten die worden ervaren rondom samenwerking, diagnostiek en behandeling van mensen met een angst- of dwangstoornis.
De richtlijn is geen leerboek waarin zoveel mogelijk beschikbare kennis over een onderwerp wordt opgenomen, maar een document met praktische aanbevelingen rondom knelpunten uit de praktijk. Dat betekent dat praktijkproblemen het uitgangspunt zijn van de teksten in de richtlijn. Er wordt niet ingegaan op de vraag door wie die problemen moeten worden aangepakt of opgelost. De richtlijn is een document waarin staat hoe optimale diagnostiek en behandeling er inhoudelijk uitziet en in welke vorm een interventie het beste aangeboden kan worden. In deze richtlijn worden de hieronder beschreven ‘klinische uitgangsvragen’ behandeld in de verschillende hoofdstukken.
Uitgangsvragen in de richtlijn Angststoornissen
|
Hoofdstuk |
Uitgangsvragen |
|
Hoofdstuk 3 Classificatie en Diagnostiek |
|
|
Hoofdstuk 4 Psychotherapie (breed) |
|
|
Hoofdstuk 5 EMDR bij angst |
|
|
Hoofdstuk 6 Vorm van aanbieden |
|
|
Hoofdstuk 7 Farmacotherapie
|
|
|
Hoofdstuk 8 Combinatiebehandeling |
|
|
Hoofdstuk 9 Neuromodulatie |
|
|
Hoofdstuk 10 Maatschappelijk participatie / werkhervatting |
|
|
Hoofdstuk 11 Onderhoudsbehandeling |
|
|
Hoofdstuk 12 Co-morbiditeit |
|
Methode: wetenschappelijke onderbouwing
De richtlijn Angststoornissen is ontwikkeld volgens de methodiek van de evidence based richtlijnontwikkeling (EBRO).
Zoekstrategie
Om de klinische uitgangsvragen te beantwoorden is door de informatiespecialist, in overleg met de werkgroepleden, op systematische wijze literatuuronderzoek verricht en is een selectie gemaakt binnen de gevonden onderzoeken volgens vooraf vastgestelde selectiecriteria. Er is gezocht naar bestaande (buitenlandse) evidence-based richtlijnen voor de zorg aan mensen met angststoornissen en dwangstoornisseen, systematische reviews en oorspronkelijke onderzoeken. In de literatuursearches is gezocht naar literatuur in de Engelse, Nederlandse, Franse, en Duitse taalgebieden. Voor het zoeken naar publicaties is gebruik gemaakt van de volgende informatiebronnen:
- Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)
- Psychological Information Database (PsycINFO)
- PubMed
- Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)
- Excerpta Medica database (Embase)
Selectiestrategie
Bij de selectie van artikelen zijn de volgende criteria gehanteerd:
- Geeft het onderwerp van het gevonden onderzoek voldoende antwoord op de uitgangsvraag: worden de binnen GRADE vastgestelde kritische en belangrijke uitkomstmaten in het onderzoek geëvalueerd? (zie voor meer informatie over GRADE verderop in deze paragraaf);
- Sluit de doelgroep van het gevonden onderzoek voldoende aan bij de doelgroep van de richtlijn;
- Is er sprake van een meta-analyse, systematic-review, randomised controlled trial (RCT), cohort onderzoek, cross-sectioneel onderzoek, patiëntcontrole onderzoek of wetenschappelijke verantwoord kwalitatief onderzoek? Bij een longitudinaal onderzoek: Is er sprake van een voldoende lange follow-up periode?;
- Zie voor meer informatie over de zoekstrategie de bijlagen per hoofdstuk en voor meer informatie over de selectiecriteria per uitgangsvraag de reviewprotocollen in de bijlagen per hoofdstuk.
Beoordeling van de kwaliteit van het bewijs
Studies werden door twee personen beoordeeld op het risico op bias met behulp van de Cochrane Collaboration Risico van Bias Assessment Tool (Higgins 2008). Elke studie werd gewaardeerd op de wijze van randomisatie en toewijzing; blindering van de deelnemers, beoordelaars, en therapeuten; gehanteerde methode om met voortijdig stoppen met de behandeling van deelnemers om te gaan; en of alle uitkomsten zijn gerapporteerd. Risico op bias kon als hoog (serieuze kans op beïnvloeding van het resultaat), laag (waarschijnlijk geen invloed op het resultaat), of onduidelijk worden beoordeeld.
Voor het bewijs rondom interventies is daarna het bewijs van de onderzoeken per uitkomstmaat gegradeerd met behulp van GRADE[1]. De kwaliteit van het bewijs kent daarbij vier niveaus, te weten; zeer laag, laag, matig en hoog. In deze richtlijn is gekozen om de GRADE niveaus weer te geven met behulp van de volgende neutrale en internationaal toepasbare weergave:
[1] GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Het studiedesign bepaalt de uitgangspositie van de kwaliteit van bewijs. Gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT's) hebben over het algemeen meer bewijskracht dan observationele studies. Daarom is hun uitgangspositie hoog, terwijl de uitgangspositie van observationele studies laag is. De kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat wordt, behalve door de methodologische kwaliteit van de individuele onderzoeken, ook bepaald door andere factoren, zoals de mate van consistentie van de gevonden resultaten uit de verschillende onderzoeken en de precisie van de gevonden uitkomst (zie tabel 1).
Tabel 1 GRADE: Factoren voor downgraden en upgraden
Het niveau van de kwaliteit van het bewijs (zeer laag, laag, matig en hoog) verwijst naar de mate van vertrouwen dat men heeft in de schatting van het effect van een behandeling.
|
We downgraden het niveau van de kwaliteit van bewijs van studies met een hoge uitgangspositie (RCT’s), bij: |
We upgraden het niveau van de kwaliteit van bewijs van observationele studies bij: |
|
|
|
|
|
|
Standaard is SMD van -0,2 tm 0,2 niet klinisch relevant en bij een RR/OR is dit 0,75 tm 1,25.
Bij een Mean Difference tussen groepen wordt uit het Minimal Important Clinical Difference (MICD)van de vragenlijst gehanteerd. Is deze niet voorhanden dan moet de evidentie op minimaal 300 personen zijn gebaseerd. |
|
|
|
[2] Het blinderen van deelnemers en therapeuten is in deze richtlijn niet meegenomen in de beoordeling van studies rond psychosociale niterventies, omdat blinderen van de deelnemers en therapeuten niet goed mogelijk is bij deze interventies.
Netwerk meta-analyse
In recente jaren wordt er naast de traditionele meta-analyses steeds meer gebruik gemaakt van netwerk meta-analyses (NMA). De voordelen van een NMA is dat er vergelijkingen tussen interventies gemaakt kunnen worden die in de losse geïncludeerde studies niet direct met elkaar zijn vergeleken (indirecte vergelijkingen), alle evidentie in het model wordt meegenomen wat leidt tot verbeterde precisie bij het schatten van de interventie effecten. Deze indirecte vergelijkingen zijn echter wel gevoelig voor variabiliteit en verschillen tussen de geïncludeerde studies waardoor het van belang is dat er zorg gedragen wordt dat er geen grote heterogeniteit en inconsistentie in het model aanwezig is. Dit kan deels voorkomen worden door het includeren van studies waarbij er geen grote verschillen zijn in populatiekenmerken. Voor het bepalen van de kwaliteit van bewijs afkomstig uit een NMA is men afhankelijk van op welke wijze de auteurs de NMA hebben uitgevoerd (gemaakte aannames, uitgevoerde analyse, rapporteren van onderliggende informatie, rapporteren van CINeMA scores). De CINeMA methode heeft gelijkenissen met de GRADE methode maar is toegespitst op het gebruik bij NMA. Waar mogelijk worden deze CiNeMA scores gebuikt in de huidige richtlijn. Mochten deze ontbreken wordt er door de reviewers gekeken of de heterogeniteit en inconsistentie van het model worden gerapporteerd, mocht dit niet het geval zijn dan wordt de NMA niet meegenomen. Wanneer deze informatie wel aanwezig is wordt deze meegenomen in de GRADE beoordeling en er wordt een narratieve schatting van het risico op vertekening van uitkomsten door gebreken in de onderzoeksopzet gemaakt (Risk of Bias). . Mocht er sprake zijn van verhoogde heterogeniteit dan wordt hier voor gedowngrade en wanneer er sprake is van verhoogde inconsistentie dan wordt de NMA niet meegenomen.
Samenvatten van resultaten in ‘evidence tabel’ en ‘forest plot’
Van elk artikel is een samenvatting gemaakt in een zogenaamde 'evidence tabel', waarin de belangrijkste kenmerken van individuele onderzoeken zijn opgenomen (bij een RCT zijn dat bijvoorbeeld het doel van het onderzoek, het onderzoeksdesign, patiëntkenmerken, interventies, uitkomstmaten en de resultaten). Bij de uitgangsvragen over interventies is voor elke kritische uitkomstmaat een meta-analyse uitgevoerd, om de omvang van het klinisch effect van de interventie samen te vatten. De data uit oorspronkelijke onderzoeken worden hiervoor verwerkt in een forest plot, welke een grafische weergave van de meta-analyse geeft (zie tabel 2 voor een voorbeeld van een forest plot).
Tabel 2 Voorbeeld van een forest plot met toelichting
Wanneer er onvoldoende data beschikbaar waren om een meta-analyse uit te voeren, stelden de reviewers in enkele gevallen een narratieve (beschrijvende) review van het beschikbare bewijs op (zonder ‘gepoolde’ resultaten en berekening van mate van heterogeniteit, maar met een beschrijving van de kwaliteit). De kwaliteitsbeoordeling en een samenvattende beschrijving van de verschillende onderzoeken welke zijn geselecteerd vanuit de systematische literatuur search worden voor elke uitgangsvraag beschreven onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’[3].
[3] Wat effectgroottes in de evidence tabellen en forest plots betreft: SMD's (standard mean differences) werden als klein beschouwd (0,2 ⩽ SMD < 0,5), matig (0,5 ⩽ SMD < 0,8) of groot (SMD ⩾ 0,8) (Cohen, 1988).
Conclusies
De formulering van de conclusies, gebaseerd op de studies uit de systematische literatuur search, is afgestemd op het GRADE niveau (zie tabel 3). Deze formulering sluit ook aan bij de ‘levels of evidence’ welke indeling (niveau 1 t/m 4) voorheen werd gebruikt in onder andere de multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie.
Tabel 3 Formulering conclusies n.a.v. GRADE niveau
|
GRADE |
Levels of evidence |
Formulering conclusies |
|
|
Niveau 1 |
“Het is aangetoond dat…” |
|
|
Niveau 2 |
“Het is aannemelijk dat…” |
|
|
Niveau 3 |
“Er zijn aanwijzingen dat…” |
|
|
Niveau 4 |
“Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat…” |
Van conclusies naar aanbevelingen: praktijkoverwegingen
Naast het wetenschappelijk bewijs bepalen enkele andere factoren mede of een instrument of behandeling wordt aanbevolen.
Mee te wegen factoren om te bepalen of een instrument of behandeling wordt aanbevolen:
|
1. Kwaliteit van bewijs Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. |
|
2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:
|
|
3. Patiëntenperspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. De teksten onder het kopje ‘patiëntenperspectief’ zijn geschreven door de vertegenwoordiger van de patiëntenorganisatie: de Angst, Dwang en Fobie Stichting. Het is steeds gegaan om informele vragenrondes onder leden van het wetenschapspanel en de topicgroepen van deze organisatie. Gemiddeld zijn zo’n 30 à 40 personen bevraagd. |
|
4. Professioneel perspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Toelichting:
De teksten onder het kopje ‘professioneel perspectief’ zijn geschreven door de leden van de richtlijncommissie. |
|
5. Middelenbeslag Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. |
|
6. Organisatie van zorg Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:
|
Aanbevelingen
Afhankelijk van het bewijs en bovenstaande factoren kun je een instrument of behandeling wel of niet aanbevelen. We maken daarbij onderscheid tussen zwakke en sterke aanbevelingen. In het geval van een sterke aanbeveling zou je behandeling X voor alle patiënten met Y willen aanbevelen. Bij een zwakke aanbeveling is dit bijvoorbeeld afhankelijk van de voorkeuren van de patiënt in kwestie. Het is belangrijk in deze sectie expliciet te vermelden op grond waarvan een behandeling wel of niet wordt aanbevolen en ook waarom die aanbeveling zwak of sterk zou moeten zijn.
Voor de formulering van ‘sterke’ (onvoorwaardelijke) en ‘zwakke’ (voorwaardelijke) aanbevelingen is de volgende indeling aangehouden (zie tabel 4):
Tabel 4 GRADE Voorkeursformulering sterke / zwakke aanbevelingen
|
Gradering aanbeveling |
Betekenis |
Voorkeursformulering* |
|
STERK VOOR |
De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen. |
We bevelen [interventie] aan. |
|
ZWAK VOOR |
De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen. |
Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen). |
|
ZWAK TEGEN |
De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen. |
Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen). |
|
STERK TEGEN |
De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen. |
We bevelen [interventie] niet aan. |
* het gaat hier om voorkeursaanbevelingen, deze kunnen in een enkele geval afwijken. Voor bepaalde hoofdstukken is GRADE niet toegepast (bijv. Organisatie van zorg) daar zijn uit praktisch oogpunt ook de aanbevelingen niet volgens GRADE
Referenties
Cohen J (1988) Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates.
Gevers, J. K. M., & Aalst, A. van (1998). De rechter en het medisch handelen (3e druk). Deventer: Kluwer.
Higgins, J. P. T., Green, S., & Cochrane Collaboration (2008). Cochrane handbook for systematic Reviews of interventions. Chichester, England/Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.