Medicamenteuze therapie bij een AAA

Laatst beoordeeld: 01-01-2009

Uitgangsvraag

Welke secundaire preventie is aangewezen bij patiënten met een AAA?

Is de groeisnelheid van een AAA medicamenteus te beïnvloeden?

Aanbeveling

Niveau A

Voor reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit wordt bij iedere patiënt met een AAA behandeling aanbevolen met een thrombocytenaggregatieremmer, een statine, en antihypertensiva bij een systolische bloeddruk > 140 mmHG.

 

Behandeling met doxycycline, roxythromycine, propranolol, alfa- tocopherol en beta-caroteen om groei van het AAA te remmen wordt niet aanbevolen.

 

Niveau B

Patiënten met een AAA dienen te worden aangeraden het roken te staken.

Overwegingen

Bij deze uitgangsvragen zijn geen overwegingen geformuleerd.

Inleiding

Bij patiënten met een vastgesteld AAA kan medicamenteuze therapie zich richten op secundaire preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en op het vertragen van de groei van het aneurysma. Er zijn geen gerandomiseerde trials gedaan naar secundaire preventie specifiek bij patiënten met een AAA zodat adviezen zijn geëxtrapoleerd uit onderzoek bij cardiovasculaire patiënten in het algemeen. Voor secundaire preventie wordt verwezen naar de Multidisciplinaire Richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2006.1 Het ligt voor de hand het roken te staken, aangezien roken de groeisnelheid van een AAA bevordert, te starten met thrombocytenaggregatieremmers en een statine en hypertensie te behandelen, omdat dit ook een risicofactor is voor het krijgen van een AAA. Er zijn enkele medicijnen in vivo onderzocht die in dierexperimenteel onderzoek een groeivertragende werking bleken te hebben.

Conclusies

Level 1a

Behandeling met thrombocytenaggregatieremmers geeft een afname van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

 

Cholesterolverlaging geeft een afname van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

 

Behandeling van hypertensie geeft een afname van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Level 1b

Doxycycline en roxythromycine hebben in vivo geen significant effect op de groeisnelheid van een AAA.

 

Propranolol heeft geen effect op de groeisnelheid van een AAA.

 

Alfa-tocopherol, beta-caroteen of een combinatie van deze supplementen heeft geen invloed op het aantal electieve en acute operaties vanwege een AAA op populatieniveau.

Level 2b

 

Statines hebben een remmende werking op de groei van een AAA.

 

Level 3b

 

NSAID’s hebben een remmende werking op de groei van een AAA.

 

Samenvatting literatuur

Tetracyclines

Een van de mogelijke oorzaken voor dilatatie van de aorta is een chronische infectie met Chlamydia pneumoniae. Infectie met dit micro-organisme zou tot aneurysmavorming kunnen leiden door de aanmaak van elastolytische matrix metalloproteïnases (MMP). Uit experimenteel onderzoek bleek dat behandeling met een doxycycline de expressie van MMP in de aortawand kan reduceren. In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde RCT bij 34 patiënten met een AAA > 3.0 cm werd een niet-significant verschil gevonden in AAA diameter na 18 maanden (33 vs 39mm) door behandeling met doxycycline 150 mg/dag gedurende 3 maanden.2 (Level 1b) In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde RCT bij 92 patiënten met een AAA > 3.0 cm had behandeling met roxithromycine 300mg/dag gedurende 28 dagen evenmin een effect op AAA diameter na 2 jaar (39.1 vs 40.1 mm).3 (Level 1b) In beide studies werd geen verschil gevonden in groeisnelheid, mogelijk vanwege een te kleine sample size of omdat follow-up te kort is om reële groei van het AAA echografisch te kunnen detecteren.

 

Propranolol

Experimenteel onderzoek heeft gesuggereerd dat P-blockers de groei van AAA’s kunnen vertragen door beïnvloeding van de cardiale contractiliteit en kracht-sterkte van de aortawand. In 3 RCT’s werd het effect van propranolol op de groei van AAA’s onderzocht. In een Canadese multicenter trial bij 548 patiënten met een AAA tussen 3.0 en 5.0 cm had propranolol in een dosering van 2 x 80-120 mg geen significant effect op de groeisnelheid in 2.5 jaar (0.26cm/y vs 0.22cm/y).4 (Level 1b) Compliance aan medicijnen was 73.2% in de placebogroep en 57.6% in de propranolol groep. In een RCT bij 477 patiënten met een AAA tussen 3.0 en 4.5 cm in diameter had propranolol in een dosering van 1 x 40 mg geen effect op groeisnelheid (0.06 vs 0.1 cm) en op de stijfheid van de aortawand.5 (Level 1b) Ook hier staakten patiënten met propranolol vaker hun studiemedicatie. In een kleine studie bij 54 patiënten had propranolol 2 x 40 mg in vergelijking met placebo geen effect op de toename in diameter na 2 jaar. Wel staakte 60% van de deelnemers in de propranololgroep hun medicatie, voornamelijk vanwege pulmonale bijwerkingen versus 25% in de placebogroep.6 (Level 1b)

 

Alpha-Tocopherol en beta-caroteen

Na een mediane follow-up van 5.8 jaar werd in een studie van 29133 rokende Finse mannen die gerandomiseerd werden naar alpha-tocopherol 1 x 50 mg, beta-caroteen 1 x 20 mg, alpha- tocopherol en beta-caroteen, of placebo geen verschil gevonden in de incidentie van AAA, gedefinieerd als een electieve operatie of vanwege een ruptuur van een AAA, geidentificeerd door ontslagregistraties middels ICD codes. Zwak punt van de studie is dat er geen controle echo’s werden gemaakt, maar alleen van operatiecodes werd uitgegaan.7 (Level 1b)

 

Statines

Een gepostuleerde werking van statines is de modulatie van onstekingsmediatoren, onder andere MMP’s, in de arteriewand. Wilson et al toonden een verlaagde concentratie MMP-9 en MMP-3 in de aneurysmawand van patiënten die met een statine werden behandeld.8 (Level 4) Evans et al toonden recent aan dat voorbehandeling met simvastatine een reductie gaf van MMP-9 ten opzichte van placebo in patiënten die electief werden geopereerd.9 (Level 1b). Schouten et al volgden een groep van 150 patiënten met een AAA waarvan 59 een statine gebruikten, en 91 niet. Na een gemiddelde follow-up van 3.1 jaar was de gemiddelde groei van het AAA in de groep die een statine gebruikte 2.0 mm/jaar en in de andere groep 3.6 mm/jaar.10 (Level 2b) Eenzelfde observatie deden Sukhija et al in een cohort van 130 patiënten van wie 75 patiënten statines gebruikten. Na een gemiddelde follow-up van bijna 2 jaar was de AAA diameter op CT-scan in de statines-groep onveranderd (4.5 ± 0.6 cm) en was de diameter in de patiënten zonder statines van 4.5 ± 0.6 cm naar 5.3 ± 0.6 cm gegroeid.11 (Level 2b)

 

Prostaglandine E2 synthese remmers

In een case-control studie vonden Walton et al een groei van 0.15 cm/jaar in 15 patiënten met een AAA die NSAID’s namen vnl vanwege reumatische klachten, vergeleken met een groei van 0.32 cm/jaar bij 63 patiënten die geen NSAID’s namen.12 (Level 3b)

Referenties

  1. 1 - Multidisciplinaire Richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2006.
  2. 2 - Mosorin M, Juvonen J, Biancari F, et al Use of doxycycline to decrease the growth rate of abdominal aortic aneurysms: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. J Vasc Surg 2001;34:606-610. (Level 1b)
  3. 3 - Vammen S, Lindholt JS, Ostergaard L, Fasting H, Henneberg EW. Randomized double-blind controlled trial of roxithromycin for prevention of abdominal aortic aneurysm expansion. Br J Surg 2001;88:1066- 1072. (Level 1b)
  4. 4 - Propanolol Aneurysm Trial Investigators. Propranolol for small abdominal aortic aneurysms: results of a randomized trial. J Vasc Surg 2002;35:72-79. (Level 1b)
  5. 5 - Wilmink AB, Hubbard CS, Day NE, Quick CR. Effect of propranolol on the expansion of aortic aneurysms: a randomised study. Br J Surg 2000;87:499. (Level 1b)
  6. 6 - Lindholt JS, Henneberg EW, Juul S, Fasting H. Impaired results of a randomised double blinded clinical trial of propranolol versus placebo on the expansion rate of small abdominal aortic aneurysms. International Angiology 1999;18:52-57. (Level 1b)
  7. 7 - Tornwall ME, Virtamo J, Haukka JK, Albanes D, Huttunen JK. Alfa-Tocopherol (vitamin E) and beta- carotene supplementation does not affect the risk for large abdominal aortic aneurysm in a controlled trial. Atherosclerosis 2001;157:167-173. (Level 1b)
  8. 8 - Wilson WR, Evans J, Bell PR, Thompson MM. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) decrease MMP-3 and MMP-9 concentrations in abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30:259-262. (Level 4)
  9. 9 - Evans J, Powell JT, Schwalbe E, Loftus IM, Thompson MM. Simvastatin attenuates the activity of matrix metalloprotease-9 in aneurysmal aortic disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;34:302-303. (Level 1b)
  10. 10 - Schouten O, van Laanen JH, Boersma E, et al. Statins are associated with a reduced infrarenal abdominal aortic aneurysm growth. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32:21-26. (Level 2b)
  11. 11 - Sukhija R, Aronow WS, Sandhu R, Kakar P, Babu S. Mortality and size of abdominal aortic aneurysm at long-term follow-up of patients not treated surgically and treated with and without statins. Am J Cardiol 2006;97:279-280. (Level 2b)
  12. 12 - Walton LJ, Franklin IJ, Bayston T, et al. Inhibition of prostaglandin E2 synthesis in abdominal aortic aneurysms. Implications for smooth muscle cell viability, inflammatory processes, and the expansion of abdominal aortic aneurysms. Circulation 1999;100:48-54. (Level 4)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2009

Laatst geautoriseerd : 01-01-2009

Drie jaar na verschijnen zal de richtlijn worden geëvalueerd en herzien.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijn “Diagnostiek en behandeling van het aneurysma van de abdominale aorta” is mede tot stand gekomen door het programma “Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling” (EBRO) van de Orde van Medisch Specialisten.

 

Een aneurysma van de abdominale aorta (AAA) is een veelal asymptomatische aandoening die meestal bij toeval wordt ontdekt. Het risico van een AAA is een ruptuur, die gepaard gaat met een hoge mortaliteit. Een electieve operatie om een AAA uit te schakelen is een preventieve ingreep. Het doel van een dergelijke operatie is het voorkomen van een ruptuur en zodoende levensverlening bij een patiënt met een AAA te verkrijgen.

Het doel van de commissie was een evidence based richtlijn te maken voor diagnostiek en behandeling van het AAA. Deze richtlijn staat niet op zich, maar heeft gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen op dit gebied. Er is onder meer informatie overgenomen uit de ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic).1 Tevens werd informatie gehaald uit de “Guidelines for the treatment of abdominal aortic aneurysms. Report of a subcommittee of the Joint Council of the American Association for Vascular Surgery and Society for Vascular Surgery”.2 De Nederlandse richtlijn is een actualisatie van deze bestaande richtlijnen, waarbij een belangrijk uitgangspunt is dat de aanbevelingen evidence based zijn. Indien bovengenoemde richtlijnen onvoldoende evidence based aanbevelingen gaven werd gebruik gemaakt van systematische reviews, de Cochrane library en waar nodig werden zelf systematische reviews gemaakt.

 

Aanleiding

In de ‘meerjarenafspraken curatieve zorg’ zijn het ministerie van VWS en de Orde van Medisch Specialisten overeengekomen dat de Orde het initiatief zou nemen in het ontwikkelen van evidence based richtlijnen. De wetenschappelijke verenigingen kregen de gelegenheid tot het indienen van voorstellen. De richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van het aneurysma van de abdominale aorta’ is ontwikkeld namens de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie en het Genootschap voor Interventieradiologie van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie, de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care en de Nederlandse Vereniging voor Anaesthesiologie en voldoet aan de criteria die zijn vastgelegd in het richtlijnenprogramma Meerjarenafspraken, vastgesteld door de Plenaire Raad voor Wetenschap, Opleiding en Kwaliteit (9 maart 1999)

 

Tot slot

Getracht wordt een evidence based richtlijn te vervaardigen die recht doet aan de locale expertise en mogelijkheden. Telkens wordt getracht een afweging te maken tussen het beste klinische resultaat en de minste patiëntenbelasting. Kosten zullen slechts zijdelings worden belicht. De diagnostiek is integraal in deze richtlijn opgenomen.

De volgende deelonderwerpen zullen worden belicht:

  • patiënt met een bij toeval ontdekt, asymptomatisch AAA
  • patiënt met co-morbiteit en een AAA
  • patiënt met een geruptureerd AAA

 

Literatuur

  1. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation 2006;113:e463-654.
  2. Brewster DC, Cronenwett JL, Hallett JW, Johnston KW, Krupski WC, Matsamura JS. Guidelines for the treatment of abdominal aortic aneurysms. Report of a subcommittee of the joint council of the american association for vascular surgery and society for vascular surgery. J Vasc Surg 2003;37:1106- 1117.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn heeft als doel evidence based aanbevelingen te doen over het diagnostische en therapeutische traject bij patiënten met een AAA. Het gaat dan niet alleen om het klinische succes van een bepaalde behandeling, maar ook wat het effect is op de patiënt zelf en zijn/haar maatschappelijke inbedding.

 

Definitie en doelpopulatie

De patiënt met een AAA wordt gedefinieerd als een man/vrouw bij wie een asymptomatisch, symptomatisch of geruptureerd AAA is ontdekt, waarbij de aorta een minimale diameter heeft van 3 cm en de dilatatie fusiform is. Niet bedoeld zijn patiënten met een sacculair-, naad- of geïnfecteerd aneurysma.

 

Beoogde gebruikers

Hoewel het een “tweede lijns” richtlijn is, bedoeld voor behandelaars als vaatchirurgen en interventieradiologen kunnen bepaalde delen door huisartsen en andere behandelaars worden geïmplementeerd, zoals de diagnostiek en conservatieve behandeling.

Samenstelling werkgroep

Bij het samenstellen van de commissie werd gezocht naar leden uit verschillende wetenschappelijke verenigingen, uit academische en perifere ziekenhuizen zodat een breed draagvlak kan worden verkregen.

 

De leden van de commissie zijn:

  • Dr MJW Koelemay, voorzitter, chirurg/epidemioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam (eerder Tergooiziekenhuizen, lokatie Hilversum)
  • Dr AC Vahl vice-voorzitter, chirurg/epidemioloog, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
  • Prof dr DA Legemate, chirurg/epidemioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr L van der Laan, chirurg, Amphia Ziekenhuis, Breda
  • Mw M Henebiens, arts-ondersteuner, Tergooiziekenhuizen, lokatie Hilversum
  • Dr M de Haan, radioloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
  • Dr PNM Lohle, radioloog, Sint Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
  • Drs TR Prins, radioloog, UMC Groningen, Groningen
  • Dr D Vroegindeweij, radioloog, Medisch Centrum Rijnmond-Zuid, Rotterdam
  • Prof dr D Poldermans, internist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
  • Dr DAMPJ Gommers, anaesthesioloog-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
  • Drs JC Pompe, chirurg-intensivist, UMC Nijmegen St. Radboud, Nijmegen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Het conceptdocument is besproken op bijeenkomsten van de Nederlandse vereniging voor Vaatchirurgie. Vervolgens werd het document op de website van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, waarbij commentaar op het stuk kon worden gegeven. Nadat het document was gepresenteerd op de website en het commentaar was verwerkt werd het definitieve stuk gepresenteerd. Voorts wordt de implementatie bevorderd door het publiceren van de richtlijn op het Internet en in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

Werkwijze

Probleemomschrijving en uitgangsvragen

Het behandelen van een AAA is preventief: voorkomen van overlijden als gevolg van een ruptuur. Het probleem is om die patiëntensubgroep te definiëren die profijt heeft van een profylactische ingreep om zodoende levensverlenging te verkrijgen.

Er staan ons zowel meerdere diagnostische als therapeutische modaliteiten ter beschikking.

De volgende uitgangsvragen hebben we ons gesteld:

  1. is het actief opsporen van een patiënt met een AAA noodzakelijk of kunnen we ons beperken tot het bij toeval ontdekte AAA?
  2. welke betrouwbare diagnostische modaliteiten staan ons ter beschikking?
  3. wat is de rol van medicamenteuze behandeling?
  4. bij welke diameter is er een indicatie voor operatie?
  5. met welke co-morbiditeit dient rekening te worden gehouden?
  6. wat is de plaats van endovasculaire aortachirurgie (EVAR)?
  7. in welke setting dient de behandeling plaats te vinden?
  8. hoe is de diagnose en behandeling van een geruptureerd (R) AAA?

 

Uitkomstmeting

Het succes van behandeling kan worden afgemeten aan de volgende eindpunten:

  1. perioperatieve mortaliteit
  2. perioperatieve morbiditeit
  3. kwaliteit van leven
  4. middellange- en langetermijnsoverleving
  5. kosten en kosten-effectiviteit

 

Transpararantie proces en werkwijze

De commissie kwam in 2005 voor het eerst bijeen om de doelen en werkwijze van de commissie te bespreken en is daarna 4 keer een dagdeel live bijeengekomen.

Allereerst werd gezocht naar bestaande richtlijnen in de databases National Guidelines Clearing House, Turning Research Into Practice (TRIP), National Institute for Clinical Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), de Agency for Healthcare Research and Quality (AHRG) en via Google. Uit deze search bleek dat er met uitzondering van de, in de loop van het project in maart 2006 gepubliceerde ACC/AHA richtlijn, geen evidence based richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van het AAA voorhanden waren.De richtlijncommissie heeft tevens een literatuurstudie gedaan waarvoor een arts-ondersteuner werd aangesteld, waarbij systematisch (en deels met ondersteuning van een clinical librarian), aan de hand van trefwoorden, is gezocht. Over onderwerpen met grote hiaten of met een duidelijke relevantie voor de Nederlandse situatie werden systematische reviews gemaakt. De MEDLINE, EMBASE, Cochrane library en DARE databases werden hiervoor doorzocht n.a.v. diverse trefwoorden. De geselecteerde literatuur werd beoordeeld op methodologische kwaliteit en evidentie, en indien relevant opgenomen in de tekst. Artikelen werden ingedeeld volgens de hierarchie voorgesteld door het Centre for Evidence Based Medicine en de hieruit volgende aanbevelingen eveneens. Waar mogelijk heeft de commissie getracht te rapporteren in schattingen van grootte van behandeleffect met 95% betrouwbaarheidsinterval, in plaats van alleen statistische significantie.

Ten behoeve van de beoordeling heeft een aantal commissieleden de EBRO cursus gevolgd. De voorzitter, vice-voorzitter en een lid van de commissie zijn tevens klinisch epidemioloog.

Ieder commissielid heeft per 2-tal een deel van de richtlijn voorbereid, en via e-mail correspondentie en telefonische vergaderingen werd het totaalresultaat tot stand gebracht en kwam de commissie met een conceptvoorstel. In 2006 en 2007 is tijdens de Chirurgendagen een minisymposium gehouden over de richtlijn in wording om input te krijgen van de leden van de Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie. De conceptrichtlijn werd hierna besproken tijdens de wetenschappelijke vergaderingen van de Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie. Dit resultaat werd in 2008 gepubliceerd op de website van de NVVH, zodat alle leden commentaar konden geven. Alleen leden van de NVVH konden via de website commentaar geven. De conceptrichtlijn werd tevens ter beoordeling voorgelegd aan externe referenten, Prof. Dr. J.D. Blankensteijn, Dr. R.H. Geelkerken, Dr. C. Zeebregts allen vaatchirurg.

Na verwerking van alle commentaar werd de richtlijn aangeboden aan de leden van de Nederlandse Vereniging Voor Heelkunde/Vaatchirurgie en de Nederlandse vereniging voor Radiologie/Genootschap voor Interventieradiologie. Het uiteindelijke document werd door de NVVH vastgesteld, waardoor zij houder wordt van deze richtlijn.

 

Verzamelen en beoordelen literatuur

Elk hoofdstuk werd door minstens 2 commissieleden voorbereid. Alle relevante literatuur tot en met juli 2007 werd verzameld door middel van zoekopdrachten in MEDLINE, EMBASE en de DARE database, en het verzamelen van alle relevante COCHRANE reviews en gepubliceerde richtlijnen.

 

Wijze van autorisatie richtlijn binnen de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde en de Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Een richtlijn dient tot stand te komen op basis van resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. Daarnaast dient er een breed draagvlak te zijn binnen de NVVH en de NVVR. Om hieraan tegemoet te komen is voor het volgende autorisatieproces gekozen.

De richtlijn wordt in concept opgesteld door de Commissie “Diagnostiek en behandeling van het aneursyma van de abdominale aorta”. De Commissie Richtlijnen van de NVVH accordeert de plaatsing van de concept richtlijn op de website van de NVVH. Alle leden van de NVVH kunnen interactief commentaar geven op het concept gedurende 6 weken. Indien nodig past de Commissie het concept aan. De Commissie Richtlijnen van de NVVH beoordeelt of de richtlijn opnieuw aan de leden van de NVVH en de NVVR moet worden voorgelegd via de website of dat het definitieve concept naar het bestuur van de NVVH en de NVVR kan gaan voor vaststelling van de richtlijn. Het bestuur stelt tijdens een bestuursvergadering de richtlijn vast. Hiermee is de richtlijn definitief geworden voor de van tevoren in de richtlijn vastgelegde duur.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.