Anemie door aangeboren stoornissen

Initiatief: NVKC / VAL Aantal modules: 56

Pathofysiologie sideroblastaire anemie STEAP3

Uitgangsvraag

Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?

Aanbeveling

Bij deze module zijn geen aanbevelingen geformuleerd.

Overwegingen

Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd.

Onderbouwing

Niveau 1

Een mutatie in STEAP3 is een zeldzame oorzaak van hypochrome sideroblastaire anemie.

 

Grandchamp, 2011

Circulerend ijzer is in het plasma gebonden in de ferri (Fe3+) vorm aan het glycoproteïne transferrine (TF). Het ijzer-gebonden transferrine bindt aan de transferrine receptor 1 (Tfr1) op het oppervlak van de ijzer opnemende cellen zoals de erythroblast. Dit membraangebonden gevormde complex wordt opgenomen in een met clathrine beladen groeve met uiteindelijk vorming van een endosoom. Binnen het endosoom wordt onder invloed van een ATP-ase de pH verlaagd tot ongeveer 5,5 waardoor het ijzer uit het transferrine wordt vrijgemaakt. Vervolgens wordt het ijzer door in het endosoom aanwezige reductase gereduceerd tot de ferro (Fe2+) vorm en door het divalent metaal-ion transporter 1 (DMT1) over de membraan van het endosoom naar het cytoplasma getransporteerd. Het ijzer wordt opgenomen in het mitochondrium en aldaar onder invloed van het ferrochelatase geïncorporeerd in het protoporfyrine IX als laatste stap in de heemsynthese (Anderson, 2009; Andrews, 2007).

 

De identificatie van Steap3 als endosomale ferrireductase bij de muis

Nm1054 muis

Het proces van de ijzer reductie (ferri (Fe3+) naar ferro (Fe2+) in het endosoom werd in 2005 deels opgehelderd in de nm1054 muis met een spontane, recessief overerfbare vorm van hypochrome microcytaire anemie met een reticulocytose en een verhoogde ratio tussen het zink protoporfyrine IX en heem (ZnPP/H) passend bij een verminderde beschikbaar van ijzer voor de heemsynthese door verminderde beschikbaarheid van ijzer uit het transferrine in de reticulocyt (Ohgami, 2005). Deze muizen hebben passagere tekenen van ijzerstapeling met een toegenomen serum ijzer, totale ijzer bindingscapaciteit en ijzerverzadigingsfractie en ijzerstapeling in de hepatocyten. Homozygote muizen hebben een hoge prenatale sterfte en de overlevende muizen vertonen dwerggroei. De mannetjes zijn infertiel door testiculaire
hypotrofie. Er is zijn tekenen van toegenomen hematopoëse met name erythropoëse zonder ringsideroblasten in het beenmerg.

Aanvullende studies tonen aan dat de anemie in de nm1054 muis gecorrigeerd kan worden door introductie van een enkel gen: six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3 (STEAP3) (Ohgami, 2005a).

Een daarop ontwikkelde muis met homozygote deletie van het STEAP3 allel toonde hetzelfde fenotype als de nm1054 muis met een microcytaire hypochrome anemie en een verminderde opname van Tf gebonden ijzer in de reticulocyten. Functionele analyses bevestigden dat de ijzerreductase activiteit in reticulocyten van STEAP3-negatieve en nm1054 muizen ten opzichte van die in controle muizen in dezelfde mate was verminderd. STEAP3 als endosomaal ferrireductase speelt een belangrijke rol in de transferrine cyclus.

 

Fragile-red muis

In 2009 werd een fragile-red stam geïdentificeerd in B6 muizen met een recessief overerfbare vorm van hypochrome microcytaire anemie met reticulocytose en een verhoogde ZnPP/H ratio vergelijkbaar met de nm1054 muizenstam. In tegenstelling tot de nm1054 muizen hadden deze fragile-red muizen een normale grootte met een normale fertiliteit. Wel was in deze muizen (vooral bij de vrouwtjes) de hoeveelheid ijzer in de lever toegenomen. Het serum ijzer was normaal met een verhoogde totale ijzer bindings capiciteit. Opvallend was dat het hepcidine normaal was hetgeen werd verklaard door de combinatie van ijzer overload, anemie en ineffectieve erythropoëse bij deze muizen (Lambe, 2009). In de fragile-red stam werd een c.867 T->C mutatie gevonden in het STEAP3 mRNA, leidend tot een p.Y288H aminozuur verandering in het eiwit. Deze verandering gaf geen aanleiding tot verminderde expressie of stabiliteit van het STEAP3Y288H eiwit maar structurele analyse toonde dat de mutatie opgetreden was in een sterk geconserveerde cytoplasmatische loop buiten het reductase domein. Immunofluorescentie studies in getransfecteerde cellen toonden aan dat STEAP3Y288H niet in het endosoom tot expressie wordt gebracht maar voornamelijk aan het celoppervlak (Lambe, 2009).

 

Uit deze studies met muizen kan geconcludeerd worden dat STEAP3 een belangrijke ferrireductase activiteit heeft in het endosoom en dat een deficiëntie of een verminderde activiteit van dit eiwit kan leiden tot een ernstige hypochrome microcytaire anemie als gevolg van verminderde beschikbaarheid van Fe2+ voor de heemsynthese. Het leidt tot een vorm van ijzerstapeling in de lever.

 

STEAP 3 mutaties bij de mens

Het humane eiwit

Het humane gen voor het STEAP3 is gelegen op chromosoom 2q14.2 en codeert voor een 488 aminozuur proteine met een moleculair gewicht van 54.601 dalton. Het bevat een N terminaal oxidoreductase domein in het cytosol, 6 transmembraan domeinen en een C terminaal heem- bevattend transmembraan domein (Sendamarai, 2008).

 

Een familie met een STEAP3 mutatie

In 2011 werd de eerste familie met een ernstige transfusieafhankelijke congenitale hypochrome sideroblastaire anemie als gevolg van een nonsense mutatie (c.300 C>A leidend tot p.C100X) in het STEAP3 gen beschreven (Grandchamp, 2011). Het betrof drie kinderen uit een non- consanguin huwelijk van Pakistaanse ouders woonachtig in Duitsland. Ten tijde van de diagnose was de index patiënt (man) 19 jaar, zijn zuster 15 jaar en zijn broer 7 jaar (zie case tabel, http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar)).

  1. Anderson, G.J., Vulpe, C.D. (2009). Mammalian iron transport. Cellular and Molecular Life Sciences, 66, 3241-3261.
  2. Andrews, N.C., Schmidt, P.J. (2007). Iron homeostasis. Annual Reviews Physiology, 69, 69-85.
  3. Grandchamp, B., Hetet, G., Kannengiesser, C., Oudin, C., Beaumont, C., Rodrigues-Ferreira, S., Amson, R., Telerman, A., Nielsen, P., Kohne, E., Balser, C., Heimpel, H. (2011). A novel type of congenital hypochromic anemia associated with a nonsense mutation in the Steap3/TSAP6 gene. Blood, 118, 6660-6666.
  4. Lambe, T., Simpson, R.J., Dawson, S., Bouriez-Jones, T., Crockford, T.L., Lepherd, M., Latunde- Dada, G.O., Robinson, H., Raja, K.B., Campagna, D.R., Villarreal, G., Ellory, J.C., Goodnow, C.C., Fleming, M.D., McKie, A.T., Cornall, R.J. (2009). Identificaton of a Steap3 endosomal targeting motif essential for normal iron metabolism. Blood, 113, 1805-1808.
  5. Ohgami, S., Campagna, D.R., Antiochos, B., Wood, E.B., Sharp, J.J., Barker, J.E., Fleming, M.D. (2005). nm1054: a spontaneous, recissive, hypochromic, microcytic anemia mutation in the mouse. Blood, 106, 3625-3631.
  6. Ohgami, R.S., Campagna, D.R., Greer, E.L., Antiochos, B., McDonald, A., Chen, J., Sharp, J.J., Fujiwara, Y., Barker, J.E., Fleming, M.D. (2005). Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. National Genetics, 37, 1264-1269.
  7. Sendamarai, A.K., Ohgami, R.S., Flemming, M.D., Lawrence, C.M. (2008). Structure of the membrane proximal oxidoreductase domain of human Steap3, the dominant ferrireductase of the erythroid transferrin cycle. PNAS, 105, 7410-7415.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 31-12-2012

Laatst geautoriseerd  : 31-12-2012

Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde en Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek (NVKC-VAL)

 

In samenwerking met

Nederlandsche Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)

Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

 

Met ondersteuning van

Orde van medisch specialisten (de Orde)

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

 

Betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van 'gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs

noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Het doel van de richtlijn is de kennis over anemieën door aangeboren aandoeningen van de ijzerstofwisseling te verbeteren, ondersteund door een praktisch hanteerbaar diagnostisch diagram en een samenvattende tabel leidend tot betere herkenning, tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek en adequate behandeling.

 

Richtlijngebruikers

De richtlijn is bedoeld voor alle disciplines die betrokken zijn bij de zorg van patiënten met een anemie door een aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis, te weten internisten, internist- hematologen, klinisch genetici, artsen klinische chemie, klinisch chemici, kinderartsen, neurologen, huisartsen en de patiënten zelf en hun familieleden en zorgverzekeraars.

Samenstelling werkgroep

Leden van de werkgroep

Vertegenwoordigde

vereniging

Mw. Prof. dr. D.W. Swinkels, klinisch chemicus en arts klinische chemie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, voorzitter

NVKC- VAL

Dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

NVvH

Mw. Prof. dr. N.V.A.M. Knoers, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht

VKGN

Dr. P.P.T. Brons, internist (werkzaam als kinderarts), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

NVK

Dr. L.Th. Vlasveld, internist, Bronovo ziekenhuis, Den Haag

NIV

Mw. drs. N. Dors, kinderarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

NVK

 

Met ondersteuning van:

  • Ir. R. Terink, afdeling Laboratoriumgeneeskunde UMC St. Radboud, Nijmegen
  • Drs. M. Wessels, literatuurspecialist OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
  • Ir. T.A. van Barneveld, afdelingshoofd OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan.

 

Alle werkgroepleden hebben verklaard dat zij in de afgelopen vijf jaar en/of gedurende de looptijd van het project geen belangen hebben gehad die mogelijk kunnen interfereren met de besluitvorming in de werkgroep ten aanzien van de interpretatie van het wetenschappelijk bewijs en het opstellen van aanbevelingen. Individuele belangenverklaringen liggen ter inzage bij het secretariaat van de afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten.

 

De belangenverklaringen staan op de website http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar).

Inbreng patiƫntenperspectief

Verslag patiëntenfocusgroep 'Anemieën door aangeboren stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese'

 

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepgesprek van 17 januari 2012 uitgelicht.

 

Doel van het focusgroepgesprek

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg voor patiënten met een anemie door een aangeboren stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese hebben verbeterd kan worden.

 

Deelneem(st)ers aan het focusgroepgesprek

In samenwerking met de behandelend artsen van patiënten met een dergelijke aandoening, werden patiënten en /of familieleden benaderd en geselecteerd. We hebben hierbij getracht vertegenwoordigers van de verschillende anemieën te selecteren. Er namen in totaal 5 personen deel aan het gesprek, 1 moeder die haar zoon vertegenwoordigde, 2 patiënten, waarvan 1 samen met zijn moeder kwam en 1 samen met zijn echtgenote kwam. De anemieën vertegenwoordigd waren tijdens deze focusgroep waren: ALAS2, CDAN1 en TMPRSS6.

 

De gespreksstructuur

Het gesprek werd voorgezeten door de kinderarts. Zij werd bijgestaan door de klinisch geneticus en de adviseur en inhoudelijk ondersteuner. Een tiental vragen waren voorbereid zodat alle aspecten van de zorg aan de orde zouden komen: diagnostiek, behandeling, genetische voorlichting, en nazorg. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.

 

Algemene punten, voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces

Algemeen

De deelnemers zijn allemaal tevreden over het feit dat ze zijn doorverwezen naar een specialistisch centrum, gezien de zeldzame aard van hun aandoening. In het specialistisch centrum is het plezierig om als patiënt te worden behandeld en niet als "onderzoeksobject". Na diagnostiek en behandeling, als het beleid duidelijk is, is het fijn om terug te kunnen gaan naar een ziekenhuis dichter bij huis.

Alle deelnemers geven aan dat het geen probleem is om ver te reizen voor specialistische kennis.

 

Diagnostiek

De deelnemers vinden het belangrijk dat zij bij het bloedprikken hun voorkeur mogen bepalen wie deze taak op zich neemt (als zij positieve ervaringen hebben met een bepaald persoon). Dit is vooral een pré als het gaat om jonge kinderen, die angst kunnen hebben voor bloedprikken.

Bij het bloedprikken bij kleine kinderen moet degene die het bloed prikt er op letten dat hij/zij het kind niet te stevig vasthoudt. Daarnaast zouden laboratoria beter met elkaar moeten communiceren, zodat bloedwaarden niet dubbel worden geprikt. (Het EPD zou doorgezet moeten worden)

Als het DNA onderzoek ook plaats zou kunnen vinden door middel van speeksel afgifte zou dit de voorkeur hebben, zeker voor kleine kinderen.

 

Het diagnostische traject voor deze nog (vaak) onbekende anemieën is behoorlijk lang. De patiënten realiseren zich dat dit komt doordat de genetische achtergrond en pathofysiologie van deze anemieën pas recent zijn ontdekt. Vandaar dat zij begrip hebben voor het lange diagnostische traject wat zij hebben doorlopen. Een vlottere diagnostiek zou uiteraard wel de voorkeur hebben, indien mogelijk.

Voor de diagnostiek van sommige anemieën kan het nodig zijn het beenmerg te controleren op de aanwezigheid van sideroblasten. Beenmerg onderzoek wordt als zeer vervelend ervaren en zouden patiënten liever vermijden. Ook bij lever onderzoek zouden patiënten liever een MRI ondergaan dan een punctie. Daarnaast willen patiënten goede informatie krijgen over het beenmerg onderzoek, waaronder de mogelijkheid van sedatie, bijvoorbeeld door het toedienen van Dormicum.

 

Behandeling

Over de behandeling specifiek hebben de patiënten niets te melden.

 

Genetische voorlichting

Er wordt vanuit de patiëntenfocusgroep aangegeven dat een genetisch onderzoek niet gewenst is voordat de patiënt aan kinderen begint. Maar als de kinderen ook daadwerkelijk de symptomen vertonen, dan is onderzoek wel gewenst, zodat de juiste behandeling op tijd kan worden ingezet.

 

Nazorg en informatie verstrekking

De twee moeders die hun zonen vertegenwoordigden hadden zelf literatuur onderzoek gedaan naar de aandoening van hun kind, omdat er nog weinig over bekend was. Zij waren zelf erg geïnteresseerd in wat de gevolgen van de aandoening zouden zijn voor hun kind. Zou bijvoorbeeld de groei en ontwikkeling normaal verlopen?

De jongere generatie patiënten kan veel informatie van internet halen, maar de oudere generatie kan niet zo goed overweg met internet. Daarnaast is het internet niet altijd een betrouwbare bron. In beide gevallen zouden folders en directe informatie van de arts uitkomst kunnen bieden. Meer informatie over de aandoening en de gevolgen van de aandoening is altijd gewenst.

Informatie verstrekking door de behandelend arts is heel belangrijk. De patiënten geven allemaal aan dat zij graag willen weten hoe het gehele behandeltraject eruit zal gaan zien. 'Moeten ze hun hele leven ijzer blijven slikken?' 'Hoe vaak moeten aderlatingen plaats vinden?'

Voor vragen kun je als patiënt natuurlijk ook altijd een afspraak maken met de behandelend arts, dit moet je echter zelf doen. Het zou fijn zijn als er eens in het halve (of hele) jaar een afspraak wordt gepland, om het laatste nieuws omtrent de aandoeningen te horen en met de behandelend arts te spreken en eventuele vragen te kunnen stellen.

Over het algemeen moet de informatie verstrekking beter/uitgebreider: 'Hoe gaat een beenmerg punctie in zijn werk', 'Wat zijn eventuele alternatieven', 'Kan DNA onderzoek ook via het speeksel',

Een website of folders over de aandoening zouden een uitkomst kunnen zijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De uit 6 personen bestaande werkgroep werd onderverdeeld in 3 subgroepen, die afhankelijk van expertise en aandachtsgebied ieder de literatuur van een aantal ziektebeelden hebben bestudeerd. Het diagnostisch diagram en de samenvattende tabel werd gezamenlijk opgesteld. Hoewel de afzonderlijke tekstgedeelten door individuele werkgroepleden of subwerkgroepen zijn voorbereid, is dit document nadrukkelijk geschreven uit naam van de gehele werkgroep.

Na systematisch literatuuronderzoek beoordeelden de werkgroepleden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven zij een evidence based module voor de conceptrichtlijn, waarin per onderdeel conclusies en aanbevelingen zijn geformuleerd. De diverse modules werden door alle werkgroepleden gelezen en becommentarieerd, waarna in plenaire vergadering consensus werd bereikt over de uiteindelijke teksten. Deze teksten vormen samen de conceptrichtlijn, die aan de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en aan de patiëntenvereniging is aangeboden voor commentaar. Het commentaar op de conceptrichtlijn is door de werkgroep beoordeeld en verwerkt in de definitieve versie. Deze is door de deelnemende wetenschappelijke verenigingen geaccordeerd. De (concept) richtlijn is gepubliceerd op www.ijzercentrum.nl (website niet meer beschikbaar).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor waar mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties op basis van de volgende uitgangsvragen:

Pathofysiologie en epidemiologie

  • Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?

 

Klinische presentatie en diagnostiek

  • Wat is de klinische presentatie van de anemie?
  • Welke diagnostiek dient te worden ingezet en wanneer?
  • Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd?

 

Behandeling

  • Hoe moet de patiënt worden behandeld en vervolgd?

 

Genetisch onderzoek

  • Wat moet er in de familie worden onderzocht?
  • Bij welke familieleden moet er onderzoek worden gedaan? En wanneer?

 

Informatieverstrekking

  • Waar kunnen de patiënten en professionals terecht voor meer informatie?
  • Welke informatie moet er aan de familie worden gegeven?

 

Strategie voor zoeken naar literatuur

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen in de database van het Guideline International Network (GIN), via Artsennet en via Medline (OVID). Tevens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via Medline (OVID). Vervolgens werd er voor de afzonderlijke aandoeningen aan de hand van specifieke zoektermen (gennaam, aandoening [naam, afkorting], specifieke symptomen) gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline (OVID) (1950-2011) en Embase (1974-2011). Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De systematische searches zijn verricht van oktober t/m december 2010. Enkele relevante onderzoeken die zijn gepubliceerd na deze termijn zijn ook meegenomen in de richtlijn. In de beschrijvende tekst wordt in die gevallen nadrukkelijk het jaartal vermeld.

 

De searches werden verder gelimiteerd op literatuur in het Engels, Duits, Frans en Nederlands.

 

Conclusies

De conclusies zijn gebaseerd op geselecteerde artikelen met de hoogste bewijskracht. De mate van bewijs is bij de conclusies aangegeven. Hierbij is de volgende indeling gebruikt.

 

INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE: INTERVENTIE (PREVENTIE OF THERAPIE)

A1

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de

resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie

B

Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE DIAGNOSTIEK

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2- niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE ETIOLOGIE EN PROGNOSE

B1

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van

goede kwaliteit

B2

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van

matige kwaliteit

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

NIVEAU VAN BEWIJS VAN DE CONCLUSIES

Niveau 1

Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

Niveau 2

Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Niveau 3

Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C

Niveau 4

Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Voor de bewijsvoering van de pathofysiologie is de afspraak over het benoemen van het niveau van bewijs: Als een mutatie beschreven is in veel casus in verschillende populaties in verschillende settings en door verschillende onderzoekers, dan kan je spreken van een niveau 1, is dit niet het geval, dan spreken we al van een niveau 3. De werkgroep heeft voor de teksten over de pathofysiologie van de aandoeningen gebruik gemaakt van in vitro onderzoek. Voor de teksten en bijbehorende conclusies en aanbevelingen heeft de werkgroep zich vooral gebaseerd op case-reports.

 

Aanbevelingen

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij overwegingen zoals patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten in acht worden genomen.

Volgende:
Sideroblastaire anemie door SLC25A38