Anemie door aangeboren stoornissen

Initiatief: NVKC / VAL Aantal modules: 56

Pathofysiologie sideroblastaire anemie ALAS2

Uitgangsvraag

Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?

Aanbeveling

Bij deze module zijn geen aanbevelingen geformuleerd.

Overwegingen

Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd.

Onderbouwing

Niveau 1

Het is aangetoond dat sideroblastaire anemie kan worden veroorzaakt door mutaties in het ALAS2.

 

Alle 46 beschrijvingen van case reports en Bergmann, 2010.

 

Niveau 1

Het is aangetoond dat ALAS2 mutaties kunnen leiden tot een verkorte halfwaardetijd van het enzym, verminderde enzymactiviteit en daardoor een insufficiënte heemsynthese.

 

Vermindering van de heemsynthese leidt tot ijzerstapeling in het mitochondrion door verminderde export, sideroblastaire anemie.

 

Een deel van de mutaties (exon 5-11) betreft het katalytisch deel, waar de co-factor pyridoxine-5-fosfatase bindt.

 

Een deel van de mutaties bevinden zich buiten het katalytische deel, met effect op de vouwing en stabiliteit van het eiwit, maar zonder reversibiliteit door pyridoxine.

 

Er zijn inmiddels 48 mutaties beschreven in 80 families, de meeste in het pyridoxine-5-fosfatase bindende deel.

 

Beschrijvingen van case reports (http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen).

 

Niveau 1

ALAS2 mutaties, door ineffectieve heemsynthese, resulteren in verhoogde ijzeropname en ijzerstapeling, het belangrijkste klinische aspect van dit fenotype.

 

Bergmann, 2010

ALAS2: "rate limiting step" in heem synthese:

ALAS2 of ALASe (erythroid aminolevulinezuur synthetase) is het katalytisch enzym in de eerste en "rate limiting" stap van de heemsynthese. In het mitochondrium wordt uit glycine en succinyl co-enzym A, aminolevulaanzuur (ALA) geproduceerd. Vervolgens wordt het ALA vanuit het mitochondrium naar het cytoplasma getransporteerd, waar via diverse enzymatische stappen coproporfyrinogeen wordt gevormd. Coproporfyrinogeen wordt dan weer terug getransporteerd naar het mitochondrium, waar het wordt omgezet naar protoporfyrine. Ferrochelatase, het laatste enzym in de heemsynthese voegt een ijzeratoom toe aan protoporfyrine, zodat uiteindelijk heem ontstaat. Het heem verlaat weer het mitochondrium om te binden aan globine ketens met als uiteindelijk resultaat hemoglobine (Bottomley, 1992).

 

Het gen voor ALAS2 is gelokaliseerd op het x-chromosoom: Xp11.21. ALAS2 expressie is beperkt tot de erythroide cellen terwijl expressie van het iso-enzym ALAS1 in alle cellen voorkomt (Bottomley, 2008). Door binding van de co-factor pyridoxine 5'-fosfatase wordt de halfwaardetijd van het ALAS2 eiwit verlengd. Pyridoxine 5'-fosfatase ontstaat door metabolisatie uit pyridoxine, een van de vitamines B6.

 

Pathofysiologie, mutaties in ALAS2

ALAS2 missense mutaties resulteren in een verkorte halfwaardetijd en dus verminderde enzymactiviteit. De verlaagde enzymactiviteit voor ALAS2 wordt in sommige patiënten verklaard door verlaagd mRNA. In een ander deel van patiënten wordt de halfwaardetijd van mRNA verkort door mutaties in de exonen 5 t/m 11, coderend voor het katalytisch actieve en pyridoxine 5' fosfatase bindende deel van het enzym. Het stabiliserend effect van pyridoxine op
de ALAS2 enzymactiviteit was al bekend voordat de mutaties in ALAS2 en het mechanisme achter de rol van pyridoxine opgehelderd werden. Pyridoxine geeft vaak verdubbeling van de activiteit (Bottomley, 2008). Naast missense mutaties in het pyridoxine 5 fosfatase bindende deel, exon 5-11, zijn er ook ALAS2 mutaties die de vouwing van het eiwit beïnvloeden. Bij deze mutaties is er dan ook geen effect van pyridoxine op de anemie.

 

Er zijn ook mutaties in ALAS2 die geen sideroblastaire anemie geven. Deze mutaties in het c- terminale deel van ALAS2 leiden tot een "gain of function", met het klinische beeld van een protoporfyrie (Whatley, 2008). Dit valt buiten het kader van deze richtlijn.

 

IJzer wordt in erythroide precursors getransporteerd naar het mitochondrium, waarbij normalerwijze inbouw in protoporfyrine plaats vindt. Bij een verminderde activiteit van ALAS-2 wordt er minder protoporfyrine aangemaakt en kan er dus minder van het in het mitochondrium aanwezige ijzer worden ingebouwd. IJzer kan het mitochondrium enkel verlaten door binding aan protoporfyrine, dus via heem. Dit verklaart het fenotype van de sideroblastaire anemie. Daarnaast is heem als negatieve regulator van de ijzeropname van het mitochondrium deficiënt door verminderde synthese. Dit draagt bij aan de ijzerstapeling in het mitochondrium.

 

Naast de, meestal milde, sideroblastaire anemie is het belangrijkste in de pathofysiologie van ALAS2 mutaties de verhoogde ijzeropname uit het dieet met als gevolg ijzerstapeling in diverse weefsels. Deze verhoogde ijzeropname hangt vermoedelijk samen met een met de ineffectieve erythropoëse geassocieerde lage hepcidineconcentratie in het bloed, maar een laag hepcidine is bij deze aandoening (nog) niet beschreven.

Naast systemische ijzerstapeling is er ook ijzerstapeling in de mitochrondrieën van de erythroïde voorlopercellen. Het vermoede mechanisme achter de mitochondriële ijzerstapeling is de post transcriptionele regulatie van ijzergerelateerde enzymen: IRP1 (iron regulatory protein 1) is een FeS cluster bevattende sensor voor aanwezigheid cellulair ijzer. Wanneer er een verhoogd ijzertransport is van cytosol naar mitochondrium (bij verhoogde ijzerbehoefte in mitochondrium) zijn de FeS clusters minder aanwezig in IRP1 in cytosol en bindt IRP1 aan 3'IREs (Iron Response Element) van meerdere mRNA's betrokken bij cellulaire opname van ijzer (DMT1, TfR1), met als gevolg een verhoogde aanmaak van deze eiwitten die de ijzeropname bevorderen en een toename van het ijzertransport van cytosol naar het mitochrondrium. Daarnaast bindt IRP1 ook aan de 5'IRE van het mRNA van ferritine en ALAS-2, met als gevolg een blokkade van de vorming van deze eiwitten. Daarnaast kan inhibitie van ALAS-2 (en dus de heemsynthese) de afbraak van een tweede IRP (IRP2) remmen, en daarmee de cellulaire ijzeropname verder bevorderen en mogelijk de ALAS-2 activiteit verder reduceren. Daarmee ontstaat een vicieuze cirkel van verhoogde ijzer opname in cytosol en transport naar mitochondrium en afname ijzerinbouw in heem, waardoor nog meer ijzeropname in cytosol. enzovoort (Sheftel, 2010).

Ijzerstapeling in het mitochondrium kan aldus anemie bevorderen, en de pyridoxine gevoeligheid onderdrukken. IJzerchelatie herstelt het positieve effect van pyridoxine op de anemie.

 

Frequentie van voorkomen

De eerste beschrijving van X-linked sideroblastaire anemie is door Cooley in 1945, in 2 broers uit een grote familie, met documentatie van de sideroblastaire anemie over 6 generaties (Cooley, 1945). Cotter is de eerste die in 1992 (Cotter, 1992) een casus beschrijft met een mutatie in het ALAS2. In 1994 beschrijft Cox (Cox, 1994) een familie met een ALAS2 mutatie. Ook in 1994 beschrijft Cotter een ALAS-2 mutatie in de in 1945 door Cooley beschreven familie geanalyseerd op ALAS2 mutaties (Cotter, 1994; Cooley, 1945), waarbij de mutatie in deze grote familie is terug te voeren op één van origine Nederlandse vrouw. Aansluitend vinden we in de literatuur vele case reports met vaak ook nieuwe mutaties in het ALAS2. Inmiddels zijn 48 mutaties beschreven in 80 niet gerelateerde families. In totaal zijn er 46 artikelen, waarin een of meerdere case reports worden beschreven (Supplement 1: evidence tabel; http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar)).

 

Bergmann beschrijft een groep van 60 probandi met congenitale sideroblastaire anemie (Bergmann, 2010). In 37% werd een ALAS2 mutatie gevonden, waarmee dit de meest voorkomende mutatie is die verantwoordelijk is voor een sideroblastaire anemie. De leeftijd van presentatie van de probandi was zeer variabel, tussen de 6 maanden en 49 jaar, met een enkel case report op zeer hoge leeftijd. Er zijn geen schattingen over de frequentie van voorkomen van ALAS2 mutaties in de populatie. Omdat het fenotype zeer mild kan zijn, beperkte anemie en zeer wisselende ijzerstapeling is onderrapportage zeer waarschijnlijk. Het fenotype van ALAS2 kan pas op latere leeftijd tot uiting komen, soms op hoge leeftijd, door X-inactivatie (x-lyonisatie in hematopoëtische klonen) of door pyridoxine tekort (Cotter, 1994). Het is mogelijk dat een deel van de patiënten met een verworven sideroblastaire anemie, geduid als MDS RARS (Myelodysplastisch Syndroom, refractaire anemie met ringsideroblasten) een congenitale ALAS2 mutatie hebben als oorzaak. Hiernaar is geen systematisch onderzoek gedaan.

  1. Aivado, M., Gattermann, N., Rong, A., Giagounidis, A. A., Prall, W. C., Czibere, A., Hildebrandt, B., Haas, R., Bottomley, S.S. (2006). X-linked sideroblastic anemia associated with a novel ALAS2 mutation and unfortunate skewed X-chromosome inactivation patterns. Blood Cells Molecules & Diseases, 37 (1), 40-45.
  2. Barron, R., Grace, N. D., Sherwood, G., Powell, L.W. (1989). Iron overload complicating sideroblastic anemia--is the gene for hemochromatosis responsible? Gastroenterology, 96 (4), 1204-1206.
  3. Bergmann, A.K., Campagna, D.R., McLoughlin, E.M., Agarwal, S., Fleming, M.D., Bottomley, S.S.,Neufeld, E.J. (2010). Systematic molecular genetic analysis of congenital sideroblastic anemia: Evidence for genetic heterogeneity and identification of novel mutations. Pediatric Blood & Cancer, 54 (2), 273-278.
  4. Bottomley, S.S, Healy, H.M. Brandenburg, M.A., May, B.K. (1992). 5-Aminolevulinate synthase in sideroblastic anemias: mRNA and enzyme activity levels in bone marrow cells. American Journal Hematology, 41 (2), 76-83.
  5. Bottomley, S.S. (2008). Sideroblastic Anemias. In: John P, Greer JF, Rodgers George M,
  6. Paraskevas Frixos, Glader Bertil, editors. Wintrobe's Clinical Hematology, 12, Lippincott Williams & Wilkins, 835-855.
  7. Cazzola, M., May, A., Bergamaschi, G., Cerani, P., Rosti, V., Bishop, D.F. (2000). Familial-skewed X-chromosome inactivation as a predisposing factor for late-onset X-linked sideroblastic anemia in carrier females. Blood, 96 (13), 4363-4365.
  8. Cooley, T.B. (1945). A severe type of hereditary anemia with elliptocytosis. Interesting sequence of splenectomy. American Journal Medical Sciences, 209561.
  9. Cotter, P.D., Rucknagel, D.L., Bishop, D.F. (1994). X-linked sideroblastic anemia: identification of the mutation in the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase gene (ALAS2) in the original family described by Cooley. Blood, 84 (11), 3915-3924.
  10. Cotter, P.D., Willard H.F., Gorski J.L., Bishop D.F. (1992). Assignment of human erythroid delta- aminolevulinate synthase (ALAS2) to a distal subregion of band Xp11.21 by PCR analysis of somatic cell hybrids containing X; autosome translocations. Genomics, 13 (1), 211-212.
  11. Cotter, P.D., May, A, Fitzsimons, E.J., Houston, T., Woodcock, B.E., Al-Sabah, A., I., Wong, L., Bishop, D.F. (1995). Late-onset X-linked sideroblastic anemia. Missense mutations in the erythroid delta-aminolevulinate synthase (ALAS2) gene in two pyridoxine-responsive patients initially diagnosed with acquired refractory anemia and ringed sideroblasts. Journal Clinical Investications, 96 (4), 2090-2096.
  12. Cotter, P.D., May, A., Li, L., Al-Sabah, A.I., Fitzsimons, E.J., Cazzola, M., Bishop, D.F. (1999). Four new mutations in the erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase (ALAS2) gene causing X- linked sideroblastic anemia: increased pyridoxine responsiveness after removal of iron overload by phlebotomy and coinheritance of hereditary hemochromatosis. Blood, 93 (5), 1757-1769.
  13. Cox, T.G., Bottomley, S.S., Wiley, J.S., Bawden, M.J., Matthews, C.S., May, B.K., (1994). X-linked pyridoxine-responsive sideroblastic anemia due to a THR388- to-Ser substitution in erythroid 5- aminolevulinate synthase. New England Journal Of Medicins, 330 (10), 675-679.
  14. Harris, J.W., Danish, E.H., Brittenham, G.M., McLaren, C.E. (1993). Pyridoxine responsive hereditary sideroblastic erythropoiesis and iron overload: two microcytic subpopulations in the affected male, one normocytic and one microcytic subpopulation in the obligate female carrier. American Journal of Hematology, 42 (4), 400-401.
  15. Lee, P.L., Barton, J.C., Rao, S.V., Acton, R.T., Adler, B.K., Beutler, E. (2006). Three kinships with ALAS2 P520L (c. 1559 C --> T) mutation, two in association with severe iron overload, and one with sideroblastic anemia and severe iron overload. Blood Cells Molecules & Diseases, 36 (2), 292-297.
  16. Mufti, G.J., Bennett, J.M., Goasguen, J., Bain, B.J., Baumann, I., Brunning, R., Cazzola, M., Fenaux, P., Germing, U., Hellström-Lindberg, E., Jinnai, I., Manabe, A., Matsuda, A., Niemeyer, C.M., Sanz, G., Tomonaga, M., Vallespi, T., Yoshimi, A. (2008). International Working Group on Morphology of Myelodysplastic Syndrome. Haematologica, 93(11), 1712-7.
  17. Pippard, M.J., Weatherall, D.J. (1984). Iron absorption in non-transfused iron loading anaemias: prediction of risk for iron loading, and response to iron chelation treatment, in beta thalassaemia intermedia and congenital sideroblastic anaemias. Haematologia, 17(1), 17-24.
  18. Sheftel, A., Stehling, O., Lill,R. (2010). Iron-sulfur proteins in health and disease. Trends Endocrinol Metab, 21(5), 302-314.
  19. Tokgoz, H., Caliskan, U., Yuksekkaya, H. (2010). A novel mutation of the erythroid-specific aminolevulinate synthase 2 gene in a patient with pyridoxine responsive sideroblastic anemia and deferasirox responsive hemochromatosis. Haematologica, 95, 725.
  20. Whatley, S.D., Ducamp, S., Gouya, L., Grandchamp, B., Beaumont, C., Badminton, M.N., Elder, G.H., Holme, S.A., Anstey, A.V., Parker, M., Corrigall, A. V., Meissner, P. N., Hift, R. J., Marsden, J. T., Ma, Y., Mieli-Vergani, G., Deybach, J. C., Puy, H. (2008). C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am.J.Hum.Genet., 83 (3), 408-414.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 31-12-2012

Laatst geautoriseerd  : 31-12-2012

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2018

Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde en Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek (NVKC-VAL)

 

In samenwerking met

Nederlandsche Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)

Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

 

Met ondersteuning van

Orde van medisch specialisten (de Orde)

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

 

Betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van 'gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs

noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Het doel van de richtlijn is de kennis over anemieën door aangeboren aandoeningen van de ijzerstofwisseling te verbeteren, ondersteund door een praktisch hanteerbaar diagnostisch diagram en een samenvattende tabel leidend tot betere herkenning, tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek en adequate behandeling.

 

Richtlijngebruikers

De richtlijn is bedoeld voor alle disciplines die betrokken zijn bij de zorg van patiënten met een anemie door een aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis, te weten internisten, internist- hematologen, klinisch genetici, artsen klinische chemie, klinisch chemici, kinderartsen, neurologen, huisartsen en de patiënten zelf en hun familieleden en zorgverzekeraars.

Samenstelling werkgroep

Leden van de werkgroep

Vertegenwoordigde

vereniging

Mw. Prof. dr. D.W. Swinkels, klinisch chemicus en arts klinische chemie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, voorzitter

NVKC- VAL

Dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

NVvH

Mw. Prof. dr. N.V.A.M. Knoers, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht

VKGN

Dr. P.P.T. Brons, internist (werkzaam als kinderarts), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

NVK

Dr. L.Th. Vlasveld, internist, Bronovo ziekenhuis, Den Haag

NIV

Mw. drs. N. Dors, kinderarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

NVK

 

Met ondersteuning van:

  • Ir. R. Terink, afdeling Laboratoriumgeneeskunde UMC St. Radboud, Nijmegen
  • Drs. M. Wessels, literatuurspecialist OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
  • Ir. T.A. van Barneveld, afdelingshoofd OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan.

 

Alle werkgroepleden hebben verklaard dat zij in de afgelopen vijf jaar en/of gedurende de looptijd van het project geen belangen hebben gehad die mogelijk kunnen interfereren met de besluitvorming in de werkgroep ten aanzien van de interpretatie van het wetenschappelijk bewijs en het opstellen van aanbevelingen. Individuele belangenverklaringen liggen ter inzage bij het secretariaat van de afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten.

 

De belangenverklaringen staan op de website http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar).

Inbreng patiëntenperspectief

Verslag patiëntenfocusgroep 'Anemieën door aangeboren stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese'

 

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepgesprek van 17 januari 2012 uitgelicht.

 

Doel van het focusgroepgesprek

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg voor patiënten met een anemie door een aangeboren stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese hebben verbeterd kan worden.

 

Deelneem(st)ers aan het focusgroepgesprek

In samenwerking met de behandelend artsen van patiënten met een dergelijke aandoening, werden patiënten en /of familieleden benaderd en geselecteerd. We hebben hierbij getracht vertegenwoordigers van de verschillende anemieën te selecteren. Er namen in totaal 5 personen deel aan het gesprek, 1 moeder die haar zoon vertegenwoordigde, 2 patiënten, waarvan 1 samen met zijn moeder kwam en 1 samen met zijn echtgenote kwam. De anemieën vertegenwoordigd waren tijdens deze focusgroep waren: ALAS2, CDAN1 en TMPRSS6.

 

De gespreksstructuur

Het gesprek werd voorgezeten door de kinderarts. Zij werd bijgestaan door de klinisch geneticus en de adviseur en inhoudelijk ondersteuner. Een tiental vragen waren voorbereid zodat alle aspecten van de zorg aan de orde zouden komen: diagnostiek, behandeling, genetische voorlichting, en nazorg. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.

 

Algemene punten, voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces

Algemeen

De deelnemers zijn allemaal tevreden over het feit dat ze zijn doorverwezen naar een specialistisch centrum, gezien de zeldzame aard van hun aandoening. In het specialistisch centrum is het plezierig om als patiënt te worden behandeld en niet als "onderzoeksobject". Na diagnostiek en behandeling, als het beleid duidelijk is, is het fijn om terug te kunnen gaan naar een ziekenhuis dichter bij huis.

Alle deelnemers geven aan dat het geen probleem is om ver te reizen voor specialistische kennis.

 

Diagnostiek

De deelnemers vinden het belangrijk dat zij bij het bloedprikken hun voorkeur mogen bepalen wie deze taak op zich neemt (als zij positieve ervaringen hebben met een bepaald persoon). Dit is vooral een pré als het gaat om jonge kinderen, die angst kunnen hebben voor bloedprikken.

Bij het bloedprikken bij kleine kinderen moet degene die het bloed prikt er op letten dat hij/zij het kind niet te stevig vasthoudt. Daarnaast zouden laboratoria beter met elkaar moeten communiceren, zodat bloedwaarden niet dubbel worden geprikt. (Het EPD zou doorgezet moeten worden)

Als het DNA onderzoek ook plaats zou kunnen vinden door middel van speeksel afgifte zou dit de voorkeur hebben, zeker voor kleine kinderen.

 

Het diagnostische traject voor deze nog (vaak) onbekende anemieën is behoorlijk lang. De patiënten realiseren zich dat dit komt doordat de genetische achtergrond en pathofysiologie van deze anemieën pas recent zijn ontdekt. Vandaar dat zij begrip hebben voor het lange diagnostische traject wat zij hebben doorlopen. Een vlottere diagnostiek zou uiteraard wel de voorkeur hebben, indien mogelijk.

Voor de diagnostiek van sommige anemieën kan het nodig zijn het beenmerg te controleren op de aanwezigheid van sideroblasten. Beenmerg onderzoek wordt als zeer vervelend ervaren en zouden patiënten liever vermijden. Ook bij lever onderzoek zouden patiënten liever een MRI ondergaan dan een punctie. Daarnaast willen patiënten goede informatie krijgen over het beenmerg onderzoek, waaronder de mogelijkheid van sedatie, bijvoorbeeld door het toedienen van Dormicum.

 

Behandeling

Over de behandeling specifiek hebben de patiënten niets te melden.

 

Genetische voorlichting

Er wordt vanuit de patiëntenfocusgroep aangegeven dat een genetisch onderzoek niet gewenst is voordat de patiënt aan kinderen begint. Maar als de kinderen ook daadwerkelijk de symptomen vertonen, dan is onderzoek wel gewenst, zodat de juiste behandeling op tijd kan worden ingezet.

 

Nazorg en informatie verstrekking

De twee moeders die hun zonen vertegenwoordigden hadden zelf literatuur onderzoek gedaan naar de aandoening van hun kind, omdat er nog weinig over bekend was. Zij waren zelf erg geïnteresseerd in wat de gevolgen van de aandoening zouden zijn voor hun kind. Zou bijvoorbeeld de groei en ontwikkeling normaal verlopen?

De jongere generatie patiënten kan veel informatie van internet halen, maar de oudere generatie kan niet zo goed overweg met internet. Daarnaast is het internet niet altijd een betrouwbare bron. In beide gevallen zouden folders en directe informatie van de arts uitkomst kunnen bieden. Meer informatie over de aandoening en de gevolgen van de aandoening is altijd gewenst.

Informatie verstrekking door de behandelend arts is heel belangrijk. De patiënten geven allemaal aan dat zij graag willen weten hoe het gehele behandeltraject eruit zal gaan zien. 'Moeten ze hun hele leven ijzer blijven slikken?' 'Hoe vaak moeten aderlatingen plaats vinden?'

Voor vragen kun je als patiënt natuurlijk ook altijd een afspraak maken met de behandelend arts, dit moet je echter zelf doen. Het zou fijn zijn als er eens in het halve (of hele) jaar een afspraak wordt gepland, om het laatste nieuws omtrent de aandoeningen te horen en met de behandelend arts te spreken en eventuele vragen te kunnen stellen.

Over het algemeen moet de informatie verstrekking beter/uitgebreider: 'Hoe gaat een beenmerg punctie in zijn werk', 'Wat zijn eventuele alternatieven', 'Kan DNA onderzoek ook via het speeksel',

Een website of folders over de aandoening zouden een uitkomst kunnen zijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De uit 6 personen bestaande werkgroep werd onderverdeeld in 3 subgroepen, die afhankelijk van expertise en aandachtsgebied ieder de literatuur van een aantal ziektebeelden hebben bestudeerd. Het diagnostisch diagram en de samenvattende tabel werd gezamenlijk opgesteld. Hoewel de afzonderlijke tekstgedeelten door individuele werkgroepleden of subwerkgroepen zijn voorbereid, is dit document nadrukkelijk geschreven uit naam van de gehele werkgroep.

Na systematisch literatuuronderzoek beoordeelden de werkgroepleden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven zij een evidence based module voor de conceptrichtlijn, waarin per onderdeel conclusies en aanbevelingen zijn geformuleerd. De diverse modules werden door alle werkgroepleden gelezen en becommentarieerd, waarna in plenaire vergadering consensus werd bereikt over de uiteindelijke teksten. Deze teksten vormen samen de conceptrichtlijn, die aan de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en aan de patiëntenvereniging is aangeboden voor commentaar. Het commentaar op de conceptrichtlijn is door de werkgroep beoordeeld en verwerkt in de definitieve versie. Deze is door de deelnemende wetenschappelijke verenigingen geaccordeerd. De (concept) richtlijn is gepubliceerd op www.ijzercentrum.nl (website niet meer beschikbaar).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor waar mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties op basis van de volgende uitgangsvragen:

Pathofysiologie en epidemiologie

  • Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?

 

Klinische presentatie en diagnostiek

  • Wat is de klinische presentatie van de anemie?
  • Welke diagnostiek dient te worden ingezet en wanneer?
  • Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd?

 

Behandeling

  • Hoe moet de patiënt worden behandeld en vervolgd?

 

Genetisch onderzoek

  • Wat moet er in de familie worden onderzocht?
  • Bij welke familieleden moet er onderzoek worden gedaan? En wanneer?

 

Informatieverstrekking

  • Waar kunnen de patiënten en professionals terecht voor meer informatie?
  • Welke informatie moet er aan de familie worden gegeven?

 

Strategie voor zoeken naar literatuur

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen in de database van het Guideline International Network (GIN), via Artsennet en via Medline (OVID). Tevens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via Medline (OVID). Vervolgens werd er voor de afzonderlijke aandoeningen aan de hand van specifieke zoektermen (gennaam, aandoening [naam, afkorting], specifieke symptomen) gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline (OVID) (1950-2011) en Embase (1974-2011). Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De systematische searches zijn verricht van oktober t/m december 2010. Enkele relevante onderzoeken die zijn gepubliceerd na deze termijn zijn ook meegenomen in de richtlijn. In de beschrijvende tekst wordt in die gevallen nadrukkelijk het jaartal vermeld.

 

De searches werden verder gelimiteerd op literatuur in het Engels, Duits, Frans en Nederlands.

 

Conclusies

De conclusies zijn gebaseerd op geselecteerde artikelen met de hoogste bewijskracht. De mate van bewijs is bij de conclusies aangegeven. Hierbij is de volgende indeling gebruikt.

 

INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE: INTERVENTIE (PREVENTIE OF THERAPIE)

A1

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de

resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie

B

Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE DIAGNOSTIEK

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2- niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE ETIOLOGIE EN PROGNOSE

B1

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van

goede kwaliteit

B2

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van

matige kwaliteit

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

NIVEAU VAN BEWIJS VAN DE CONCLUSIES

Niveau 1

Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

Niveau 2

Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Niveau 3

Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C

Niveau 4

Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Voor de bewijsvoering van de pathofysiologie is de afspraak over het benoemen van het niveau van bewijs: Als een mutatie beschreven is in veel casus in verschillende populaties in verschillende settings en door verschillende onderzoekers, dan kan je spreken van een niveau 1, is dit niet het geval, dan spreken we al van een niveau 3. De werkgroep heeft voor de teksten over de pathofysiologie van de aandoeningen gebruik gemaakt van in vitro onderzoek. Voor de teksten en bijbehorende conclusies en aanbevelingen heeft de werkgroep zich vooral gebaseerd op case-reports.

 

Aanbevelingen

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij overwegingen zoals patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten in acht worden genomen.

Volgende:
Sideroblastaire anemie door GLRX5