Anemie door aangeboren stoornissen

Initiatief: NVKC / VAL Aantal modules: 56

Behandeling IRIDA

Uitgangsvraag

Hoe moet de patiënt worden behandeld en vervolgd?

Aanbeveling

Patiënten met een ijzergebreksanemie door aangetoonde mutaties in TMPRSS6 dienen met iv ijzer behandeld te worden, waarbij geadviseerd wordt om bij een zo laag mogelijk ferritine, een voor kwaliteit van leven optimaal Hb na te streven om complicaties van ijzerstapeling te voorkomen.

 

Er dient onderzoek te worden gedaan naar de lange termijn bijwerkingen van iv ijzer behandeling bij patiënten met IRIDA.

 

Er dient onderzoek te worden gedaan naar het effect van combinatietherapie van EPO en iv ijzer bij patiënten met IRIDA op de verbetering van het Hb. Mogelijk dat door deze combinatie minder iv ijzer en dus minder ijzerstapeling kan worden bereikt.

Overwegingen

Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd.

Onderbouwing

Niveau 1

Het is aangetoond dat herhaaldelijk intraveneus ijzer toedienen bij IRIDA direct Hb stijging geeft.

 

Guillem, 2008; Hartman, 1996, 2009; Melis 2008; Tchou, 2009

 

Niveau 4

Er is nog veel onduidelijk over het mechanisme van de werkzaamheid van iv ijzer bij IRIDA en de risico's van veel iv ijzer op ijzerstapeling in weefsels.

 

Niveau 4

Studies met muizen met IRIDA laten zien dat EPO behandeling leidt tot hogere Hb spiegels, mits de ijzervoorraden van de patiënt op orde zijn.

Folguares, 2008; Nicolas, 2011; Peng, 2010

Uit de casuïstiek maken we op dat bij patiënten met de lichtere vormen van IRIDA ten gevolge van de 

minder pathogene of heterozygote mutaties het Hb stijgt na orale ijzertherapie (Beutler, 2010; Kannengieser, 2009). Bij de meer pathogene mutaties (dat wil zeggen mutaties die leiden tot hogere hepcidine bij een lage serum ijzerverzadigingsfractie) zien we aanvankelijk een incomplete respons op iv ijzer maar enkele artikelen beschrijven een goede respons van Hb en ferritine en in mindere mate van de ijzerverzadigingsfractie en MCV na herhaaldelijke iv ijzer injecties (Hartman, 1996, 2009; Guillem, 2008; Melis, 2008; Tchou, 2009). De doseringen waren daarbij als volgt: Guillem (2008): i.v ijzersucrose, 3 weken, 100 mg/week; Hartman, (2009): iv ijzer tot ferritin > 200 pg/L; Tchou (2009): bij een kind, i.v. ijzersucrose dagelijks, gedurende 5 dagen, 4 uur/dag dosis 1.3 mg/kg/dag.

 

Deze aanvankelijk incomplete respons op iv ijzer wordt waarschijnlijk verklaard doordat het geïnfuseerde ijzer nadat het is weggevangen door de macrofagen door het hoge hepcidine niet beschikbaar is voor de erythropoëse. Er zijn in vitro aanwijzigingen dat uiteindelijk het ijzer via het ferroportine de macrofaag zal verlaten ondanks de hoge hepcidine concentratie, via posttranscriptionele opregulatie van ferroportin als de ijzerconcentratie van de macrofaag toeneemt (Abboud, 2000; Lymboussaki, 2003). Het langetermijneffect van chronische iv ijzer therapie is onbekend. Daarom is het aangewezen om bij elke patiënt op zoek te gaan naar een zo laag mogelijke ferritine concentratie, als maat voor ijzerstapeling in het reticulo-endotheliale systeem, voor een voor de kwaliteit van leven optimale Hb concentratie.

Uit de onderzoeken in muizen van Peng, Nicolas en Folguares komt naar voren dat een erythropoëtine (EPO) behandeling misschien kan helpen tegen de anemie (Folgueras, 2008; Nicolas, 2011; Peng, 2010). Peng (2010) onderzochten in TMPRSS6 knock out muizen het effect van 50U en 100 U EPO per muis. Zij komen tot de conclusie dat de lage dosis EPO de anemie verminderd. Nicolas (2011) deden vergelijkbaar onderzoek als Peng (2010) maar zagen geen correctie van de anemie in de muizen. Nicolas(2011) suggereren dat dit zou kunnen liggen aan de erg lage ijzerwaarden in de muizen. EPO zou alleen de erythropoëse kunnen stimuleren als er voldoende ijzervoorraden in het lichaam aanwezig zijn, van een verhoogde erythropoëse is beschreven dat het de hepcidine concentratie verlaagt. Deze theorie wordt ondersteund door het onderzoek van Peng (2010), waarbij EPO toediening aan muizen met voldoende ijzer (Hemojuvelin (HJV)-knockout en MASK (TMPRSS6 knock out) muizen), resulteerde in correctie van de anemie.

Bij de behandeling met EPO zouden de ijzervoorraden in het lichaam van de patiënt dus al wel een bepaald niveau moeten hebben. Hieruit zou men kunnen concluderen dat een behandeling met een combinatie van iv ijzer en EPO uitkomst zou kunnen bieden. EPO voor het stimuleren van de productie van nieuwe erythrocyten en intraveneus ijzer om de ijzervoorraden in het lichaam op een voldoende niveau te brengen. Overigens, is er bij gezonde vrijwilligers ook onderzoek gedaan naar het effect van EPO op de hepcidine concentraties (Ashby, 2010). Zij vonden 24 uur na het toedienen van de EPO een verlaging in de hepcidineconcentratie. Of dit ook bij IRIDA patiënten het geval is is nog niet onderzocht.

Hepcidine antagonisten zoals hepcidine antilichamen en Hypoxia-inducible factors (HIF) stabilisatoren kunnen in de toekomst wellicht gebruikt worden bij de behandeling van IRIDA omdat preklinische studies laten zien dat ze de hepcidine expressie kunnen verlagen en de ijzerconcentraties kunnen verhogen (reviewed in Kroot, 2011; Nemeth, 2010; Pietrangelo, 2011).

  1. Abboud, S. & Haile, D.J. (2000). A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J. Biol. Chem, 275, 19906-19912.
  2. Altamura, S., D'Alessio, F., Selle, B., Muckenthaler, M.U. (2010). A novel TMPRSS6 mutation that prevents protease auto-activation causes IRIDA. BiochemicalJournal, 431, 363-371.
  3. Ashby, D.R., Gale, D.P., Busbridge, M., Murphy, K.G., Duncan, N.D., Cairns, T.D., Taube, D.H., Bloom, S.R., Tam, F.W., Chapman, R., Maxwell, P.H., Choi, P. (2010). Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica, 95, 505-508.
  4. Benyamin, B., Ferreira, M.A., Willemsen, G., Gordon, S., Middelberg, R.P., McEvoy, B.P., Hottenga, J.J., Henders, A.K., Campbell, M.J., Wallace, L., Frazer, I.H., Heath, A.C., de Geus, E.J., Nyholt, D.R., Visscher, P.M., Penninx, B.W., Boomsma, D.I., Martin, N.G., Montgomery, G.W., Whitfield, JB. (2009). Common variants in TMPRSS6 are associated with iron status and erythrocyte volume. Nature Genetics, 41(11), 1173-1175.
  5. Beutler, E., Van Geet, C., te Loo, D.M., Gelbart,T., Crain, K., Truksa, J., Lee, P.L. (2010). Polymorphisms and mutations of human TMPRSS6 in iron deficiency anemia. Blood Cells Molecules & Diseases, 44 (1), 16-21.
  6. Caetano, G., Relvas, L., Bento, C., Silveira, M.P., Ribeiro, L. (2009). Atypical iron deficiency Anaemia - Association of two new mutations in Ferroportin and TMPRSS6 genes. American Journal of Hematology, 84 (8), E288.
  7. Chambers, J.C., Zhang, W., Li, Y., Sehmi, J., Wass, M.N., Zabaneh, D., Hoggart, C., Bayele, H., McCarthy, M.I., Peltonen. L., Freimer, N.B., Srai, S.K., Maxwell, P.H., Sternberg, M.J., Ruokonen, A., Abecasis, G., Jarvelin, M.R., Scott, J., Elliott, P., Kooner, J.S. (2009). Genome-wide association study identifies variants in TMPRSS6 associated with hemoglobin levels. Nature Genetics, 41(11), 1170-1172.
  8. Crosby, W.H., O'Neil-Cutting, M.A. (1984). A small-dose iron tolerance test as an indicator of mild iron deficiency. JAMA, 20, 251(15), 1986-1987.
  9. Cuijpers, M.L.H., Wiegerinck, E.T.G., Brouwer, R., de Witte, T.J.M., Swinkels, D.W. (2010). Casuïstiek IJzergebreksanemie door een matriptase 2-mutatie. Nederlands Tijdschrift Geneeskunde, 154, A1038.
  10. Delbini, P., Vaja, V., Graziadei, G., Duca, L., Nava, I., Refaldi, C., Cappellini, M.D. (2010). Genetic variability of TMPRSS6 and its association with iron deficiency anaemia. Britisch Journal of Haematology, 151 (3), 281-284.
  11. Du, X., She, E., Gelbart, T., Truksa, J., Lee, P., Xia, Y., Khovananth, K., Mudd, S., Mann, N., Moresco, E.M., Beutler, E., Beutler, B. (2008). The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science, 320 (5879), 1088-1092.
  12. Edison, E.S., Athiyarath, R., Rajasekar, T., Westerman, M., Srivastava, A., Chandy, M. (2010). A novel splice site mutation c.2278 ()1) G>C in the TMPRSS6 gene causes deletion of the substrate binding site of the serine protease resulting in refractory iron deficiency anaemia. British Journal of Haematology, 147, 760-774.
  13. DeFalco, L., Totaro, F., Nai, A., Pagani, A., Girelli, D., Silvestri, L., Piscopo, C., Campostrini, N., Dufour, C., Manjomi, A.l.F., Minkov, M., Van Vuurden, D.G., Feliu, A., Kattamis, A., Camaschella, C., lolascon, A. (2010). Novel TMPRSS6 mutations associated with iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Human Mutations, 31 (5), E1390-E1405.
  14. Finberg, K.E., Heeney, M.M., Campagna, D.R., Aydinok, Y., Pearson, H.A., Hartman, K.R., Mayo, M.M., Samuel, S.M., Strouse, J.J., Markianos, K., Andrews, N.C., Fleming, M.D. (2008). Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nature Genetics, 40 (5), 569¬571.
  15. Folgueras, A.R., De Lara, F.M., Pendas, A.M., Garabaya, C., Rodriguez, F., Astudillo, A., Bernal, T., Cabanillas, R., Lopez-Otin, C., Velasco, G. (2008). Membrane-bound serine protease matriptase-2 (Tmprss6) is an essential regulator of iron homeostasis. Blood, 112 (6), 2539-2545.
  16. Gross, S.J., Stuart, M.J., Swender, P.T., Oski, F.A. (1976). Malabsorption of iron in children with iron deficiency. Journal Pediatrics, 88, 795-799.
  17. Guillem, F., Lawson, S., Kannengiesser, C., Westerman, M., Beaumont, C., Grandchamp, B.(2008). Two nonsense mutations in the TMPRSS6 gene in a patient with microcytic anemia and iron deficiency. Blood, 112, 2089-2091.
  18. Hartman, K.R., Barker, J.A. (1996). Microcytic anemia with iron malabsorption: an inherited disorder of iron metabolism. American Journal Hematology, 51(4), 269-275.
  19. Hartman, K.R., Finberg, K.E., Merino, M.E. (2009). Iron resistant iron deficiency anemia: Long term follow-up of 5 patients. Pediatrics Blood Cancer, 52 (6), 723 (abstract).
  20. Heeney, M.M., Campagna, D.R., Westerman, M., Fleming, M.D. (2009). The clinical and genetic spectrum of TMPRSS6 mutations leading to inappropriate hepcidin expression and iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Blood, 114 (22), (abstract).
  21. Jensen, N.M., Bransborg, M., Boesen, A.M., Yde, H., Dahlerup, J.F. (1998). Low-dose iron absorption test: establishment of a reference interval. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, 58(6), 511-519.
  22. Kannengiesser, C., Guillem, F., Silvestri, L., Oudin, C., Marfaing, A., Chaiba-Berrouche, L., Donadieu, J., Toutain, F., Da Silva, M., Isidor, B., Marguerite, G., guila-Martinez, P., Camaschella, C., Beaumont, C., Grandchamp, B. (2009). Allelic heterogeneity of TMPRSS6 mutations in IRIDA. American Journal of Hematology, 84 (8), E272.
  23. Kroot, J.J., Kemna, E.H., Bansal, S.S., Busbridge, M., Campostrini, N., Girelli, D., Hider, R.C., Koliaraki, V., Mamalaki, A., Olbina, G., Tomosugi, N., Tselepis, C., Ward, D.G., Ganz, T., Hendriks, J.C., Swinkels, D.W. (2009). Results of the first international round robin for the quantification of urinary and plasma hepcidin assays: need for standardization. Haematologica, 94(12), 1748¬1752.
  24. Kroot, J.J., Tjalsma, H., Fleming, R.E., Swinkels, D.W. (2011). Hepcidin in Human Iron Disorders: Diagnostic Implications. Clinical Chemistry, 57(12), 1650-1669.
  25. Lymboussaki, A., Pignatti, E., Montosi, G., Garuti, C., Haile, D.J., Pietrangelo, A. (2003). The role of the iron responsive element in the control of ferroportin1/IREG1/MTP1 gene expression. Journal Hepatology, 39(5), 710-715.
  26. Melis, M.A., Cau, M., Congiu, R., Sole, G., Barella, S., Cao, A., Westerman, M., Cazzola, M., Galanello, R. (2008). A mutation in the TMPRSS6 gene, encoding a transmembrane serine protease that suppresses hepcidin production, in familial iron deficiency anemia refractory to oral iron. Haematologica, 93(10), 1473-1479.
  27. Nai, A., Pagani, A., Silvestri, L., Campostrini, N., Corbella, M., Girelli, D., Traglia, M., Toniolo, D, Camaschella, C. (2011). TMPRSS6 rs855791 modulates hepcidin transcription in vitro and serum hepcidin levels in normal individuals. Blood, 118(16), 4459-4462.
  28. Nemeth, E. (2010). Targeting the hepcidin-ferroportin axis in the diagnosis and treatment of anemias. Advanced Hematology, 750643.
  29. Nicolas, G., Deschemin, J.C., Ramsay, A.J., Mayeux, P., Grandchamp, B., Beaumont, C., Velasco, G., Vaulont, S. (2011). Is EPO therapy able to correct iron deficiency anaemia caused by matriptase-2 deficiency? British Journal of Haematology, 152, 492-502.
  30. Nai, A., Pagani, A., Silvestri, L., Camaschella, C. (2010) Increased susceptibility to iron deficiency of Tmprss6-haploinsufficient mice. Blood. 116(5):851-852.
  31. Nai, A., Pagani, A., Silvestri, L., Campostrini, N., Corbella, M., Girelli, D., Traglia, M., Toniolo, D., Camaschella, C. (2011) TMPRSS6 rs855791 modulates hepcidin transcription in vitro and serum hepcidin levels in normal individuals. Blood, 118(16), 4459-4462.
  32. Palare, M.J., Ferrao, A., Relvas, L., Bento, C., Morais, A. (2010). TMPRSS6 GENE - Two new nonsense mutations associated with IRIDA. Haematologica, 95[suppl.2], 704, abs. 1820.
  33. Peng, H., Truksa, J., Lee, P. (2010). EPO-mediated reduction in Hamp expression in vivo corrects iron deficiency anaemia in TMPRSS6 deficiency. Britisch Journal Haematology, 151 (1), 106-109.
  34. Pietrangelo, A. (2011). Hepcidin in human iron disorders: therapeutic implications. Journal Hepatology, 54, 173-81.
  35. Ramsay, A.J., Quesada, V., Sanchez, M., Garabaya, C., Sarda, M.P., Baiget, M., Remacha, A., Velasco, G., Lopez-Otin, C. (2009). Matriptase-2 mutations in iron-refractory iron deficiency anemia patients provide new insights into protease activation mechanisms. Human Molecular Genetics, 18 (19), 3673-3683.
  36. Sato, T., lyama, S., Murase, K., Kamihara, Y., Ono, K., Kikuchi, S., Takada, K., Miyanishi, K., Sato, Y., Takimoto, R., Kobune, M., Kato, J. (2011) Novel missense mutation in the TMPRSS6 gene in a Japanese female with iron-refractory iron deficiency anemia. interna!JournalHematology, 94(1), 101-103.
  37. Silvestri, L., Guillem, F., Pagani, A., Nai, A., Oudin, C., Silva, M., Toutain, F., Kannengiesser, C., Beaumont, C., Camaschella, C., Grandchamp, B. (2009). Molecular mechanisms of the defective hepcidin inhibition in TMPRSS6 mutations associated with iron-refractory iron deficiency anemia. Blood, 113, 5605-8.
  38. Tanaka, T., Roy, C.N., Yao, W., Matteini, A., Semba, R.D., Arking, D., Walston, J.D., Fried, L.P., Singleton, A., Guralnik, J., Abecasis, G.R., Bandinelli, S., Longo, D.L., Ferrucci, L. A. (2010). Genome-wide association analysis of serum iron concentrations. Blood, 115(1), 94-96.
  39. Tchou, I., Diepold, M., Pilotto, P., Swinkels, D.W., Neerman-Arbez, M., Beris, P. (2009). Haematologic data, iron parameters and molecular findings in two new cases of iron-refractory iron deficiency anaemia. European Journal of Haematology, 83, 595-602.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 31-12-2012

Laatst geautoriseerd  : 31-12-2012

Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde en Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek (NVKC-VAL)

 

In samenwerking met

Nederlandsche Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)

Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

 

Met ondersteuning van

Orde van medisch specialisten (de Orde)

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

 

Betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van 'gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs

noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Het doel van de richtlijn is de kennis over anemieën door aangeboren aandoeningen van de ijzerstofwisseling te verbeteren, ondersteund door een praktisch hanteerbaar diagnostisch diagram en een samenvattende tabel leidend tot betere herkenning, tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek en adequate behandeling.

 

Richtlijngebruikers

De richtlijn is bedoeld voor alle disciplines die betrokken zijn bij de zorg van patiënten met een anemie door een aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis, te weten internisten, internist- hematologen, klinisch genetici, artsen klinische chemie, klinisch chemici, kinderartsen, neurologen, huisartsen en de patiënten zelf en hun familieleden en zorgverzekeraars.

Samenstelling werkgroep

Leden van de werkgroep

Vertegenwoordigde

vereniging

Mw. Prof. dr. D.W. Swinkels, klinisch chemicus en arts klinische chemie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, voorzitter

NVKC- VAL

Dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

NVvH

Mw. Prof. dr. N.V.A.M. Knoers, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht

VKGN

Dr. P.P.T. Brons, internist (werkzaam als kinderarts), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

NVK

Dr. L.Th. Vlasveld, internist, Bronovo ziekenhuis, Den Haag

NIV

Mw. drs. N. Dors, kinderarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

NVK

 

Met ondersteuning van:

  • Ir. R. Terink, afdeling Laboratoriumgeneeskunde UMC St. Radboud, Nijmegen
  • Drs. M. Wessels, literatuurspecialist OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
  • Ir. T.A. van Barneveld, afdelingshoofd OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan.

 

Alle werkgroepleden hebben verklaard dat zij in de afgelopen vijf jaar en/of gedurende de looptijd van het project geen belangen hebben gehad die mogelijk kunnen interfereren met de besluitvorming in de werkgroep ten aanzien van de interpretatie van het wetenschappelijk bewijs en het opstellen van aanbevelingen. Individuele belangenverklaringen liggen ter inzage bij het secretariaat van de afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten.

 

De belangenverklaringen staan op de website http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar).

Inbreng patiëntenperspectief

Verslag patiëntenfocusgroep 'Anemieën door aangeboren stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese'

 

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepgesprek van 17 januari 2012 uitgelicht.

 

Doel van het focusgroepgesprek

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg voor patiënten met een anemie door een aangeboren stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese hebben verbeterd kan worden.

 

Deelneem(st)ers aan het focusgroepgesprek

In samenwerking met de behandelend artsen van patiënten met een dergelijke aandoening, werden patiënten en /of familieleden benaderd en geselecteerd. We hebben hierbij getracht vertegenwoordigers van de verschillende anemieën te selecteren. Er namen in totaal 5 personen deel aan het gesprek, 1 moeder die haar zoon vertegenwoordigde, 2 patiënten, waarvan 1 samen met zijn moeder kwam en 1 samen met zijn echtgenote kwam. De anemieën vertegenwoordigd waren tijdens deze focusgroep waren: ALAS2, CDAN1 en TMPRSS6.

 

De gespreksstructuur

Het gesprek werd voorgezeten door de kinderarts. Zij werd bijgestaan door de klinisch geneticus en de adviseur en inhoudelijk ondersteuner. Een tiental vragen waren voorbereid zodat alle aspecten van de zorg aan de orde zouden komen: diagnostiek, behandeling, genetische voorlichting, en nazorg. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.

 

Algemene punten, voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces

Algemeen

De deelnemers zijn allemaal tevreden over het feit dat ze zijn doorverwezen naar een specialistisch centrum, gezien de zeldzame aard van hun aandoening. In het specialistisch centrum is het plezierig om als patiënt te worden behandeld en niet als "onderzoeksobject". Na diagnostiek en behandeling, als het beleid duidelijk is, is het fijn om terug te kunnen gaan naar een ziekenhuis dichter bij huis.

Alle deelnemers geven aan dat het geen probleem is om ver te reizen voor specialistische kennis.

 

Diagnostiek

De deelnemers vinden het belangrijk dat zij bij het bloedprikken hun voorkeur mogen bepalen wie deze taak op zich neemt (als zij positieve ervaringen hebben met een bepaald persoon). Dit is vooral een pré als het gaat om jonge kinderen, die angst kunnen hebben voor bloedprikken.

Bij het bloedprikken bij kleine kinderen moet degene die het bloed prikt er op letten dat hij/zij het kind niet te stevig vasthoudt. Daarnaast zouden laboratoria beter met elkaar moeten communiceren, zodat bloedwaarden niet dubbel worden geprikt. (Het EPD zou doorgezet moeten worden)

Als het DNA onderzoek ook plaats zou kunnen vinden door middel van speeksel afgifte zou dit de voorkeur hebben, zeker voor kleine kinderen.

 

Het diagnostische traject voor deze nog (vaak) onbekende anemieën is behoorlijk lang. De patiënten realiseren zich dat dit komt doordat de genetische achtergrond en pathofysiologie van deze anemieën pas recent zijn ontdekt. Vandaar dat zij begrip hebben voor het lange diagnostische traject wat zij hebben doorlopen. Een vlottere diagnostiek zou uiteraard wel de voorkeur hebben, indien mogelijk.

Voor de diagnostiek van sommige anemieën kan het nodig zijn het beenmerg te controleren op de aanwezigheid van sideroblasten. Beenmerg onderzoek wordt als zeer vervelend ervaren en zouden patiënten liever vermijden. Ook bij lever onderzoek zouden patiënten liever een MRI ondergaan dan een punctie. Daarnaast willen patiënten goede informatie krijgen over het beenmerg onderzoek, waaronder de mogelijkheid van sedatie, bijvoorbeeld door het toedienen van Dormicum.

 

Behandeling

Over de behandeling specifiek hebben de patiënten niets te melden.

 

Genetische voorlichting

Er wordt vanuit de patiëntenfocusgroep aangegeven dat een genetisch onderzoek niet gewenst is voordat de patiënt aan kinderen begint. Maar als de kinderen ook daadwerkelijk de symptomen vertonen, dan is onderzoek wel gewenst, zodat de juiste behandeling op tijd kan worden ingezet.

 

Nazorg en informatie verstrekking

De twee moeders die hun zonen vertegenwoordigden hadden zelf literatuur onderzoek gedaan naar de aandoening van hun kind, omdat er nog weinig over bekend was. Zij waren zelf erg geïnteresseerd in wat de gevolgen van de aandoening zouden zijn voor hun kind. Zou bijvoorbeeld de groei en ontwikkeling normaal verlopen?

De jongere generatie patiënten kan veel informatie van internet halen, maar de oudere generatie kan niet zo goed overweg met internet. Daarnaast is het internet niet altijd een betrouwbare bron. In beide gevallen zouden folders en directe informatie van de arts uitkomst kunnen bieden. Meer informatie over de aandoening en de gevolgen van de aandoening is altijd gewenst.

Informatie verstrekking door de behandelend arts is heel belangrijk. De patiënten geven allemaal aan dat zij graag willen weten hoe het gehele behandeltraject eruit zal gaan zien. 'Moeten ze hun hele leven ijzer blijven slikken?' 'Hoe vaak moeten aderlatingen plaats vinden?'

Voor vragen kun je als patiënt natuurlijk ook altijd een afspraak maken met de behandelend arts, dit moet je echter zelf doen. Het zou fijn zijn als er eens in het halve (of hele) jaar een afspraak wordt gepland, om het laatste nieuws omtrent de aandoeningen te horen en met de behandelend arts te spreken en eventuele vragen te kunnen stellen.

Over het algemeen moet de informatie verstrekking beter/uitgebreider: 'Hoe gaat een beenmerg punctie in zijn werk', 'Wat zijn eventuele alternatieven', 'Kan DNA onderzoek ook via het speeksel',

Een website of folders over de aandoening zouden een uitkomst kunnen zijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De uit 6 personen bestaande werkgroep werd onderverdeeld in 3 subgroepen, die afhankelijk van expertise en aandachtsgebied ieder de literatuur van een aantal ziektebeelden hebben bestudeerd. Het diagnostisch diagram en de samenvattende tabel werd gezamenlijk opgesteld. Hoewel de afzonderlijke tekstgedeelten door individuele werkgroepleden of subwerkgroepen zijn voorbereid, is dit document nadrukkelijk geschreven uit naam van de gehele werkgroep.

Na systematisch literatuuronderzoek beoordeelden de werkgroepleden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven zij een evidence based module voor de conceptrichtlijn, waarin per onderdeel conclusies en aanbevelingen zijn geformuleerd. De diverse modules werden door alle werkgroepleden gelezen en becommentarieerd, waarna in plenaire vergadering consensus werd bereikt over de uiteindelijke teksten. Deze teksten vormen samen de conceptrichtlijn, die aan de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en aan de patiëntenvereniging is aangeboden voor commentaar. Het commentaar op de conceptrichtlijn is door de werkgroep beoordeeld en verwerkt in de definitieve versie. Deze is door de deelnemende wetenschappelijke verenigingen geaccordeerd. De (concept) richtlijn is gepubliceerd op www.ijzercentrum.nl (website niet meer beschikbaar).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor waar mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties op basis van de volgende uitgangsvragen:

Pathofysiologie en epidemiologie

  • Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?

 

Klinische presentatie en diagnostiek

  • Wat is de klinische presentatie van de anemie?
  • Welke diagnostiek dient te worden ingezet en wanneer?
  • Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd?

 

Behandeling

  • Hoe moet de patiënt worden behandeld en vervolgd?

 

Genetisch onderzoek

  • Wat moet er in de familie worden onderzocht?
  • Bij welke familieleden moet er onderzoek worden gedaan? En wanneer?

 

Informatieverstrekking

  • Waar kunnen de patiënten en professionals terecht voor meer informatie?
  • Welke informatie moet er aan de familie worden gegeven?

 

Strategie voor zoeken naar literatuur

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen in de database van het Guideline International Network (GIN), via Artsennet en via Medline (OVID). Tevens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via Medline (OVID). Vervolgens werd er voor de afzonderlijke aandoeningen aan de hand van specifieke zoektermen (gennaam, aandoening [naam, afkorting], specifieke symptomen) gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline (OVID) (1950-2011) en Embase (1974-2011). Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De systematische searches zijn verricht van oktober t/m december 2010. Enkele relevante onderzoeken die zijn gepubliceerd na deze termijn zijn ook meegenomen in de richtlijn. In de beschrijvende tekst wordt in die gevallen nadrukkelijk het jaartal vermeld.

 

De searches werden verder gelimiteerd op literatuur in het Engels, Duits, Frans en Nederlands.

 

Conclusies

De conclusies zijn gebaseerd op geselecteerde artikelen met de hoogste bewijskracht. De mate van bewijs is bij de conclusies aangegeven. Hierbij is de volgende indeling gebruikt.

 

INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE: INTERVENTIE (PREVENTIE OF THERAPIE)

A1

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de

resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie

B

Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE DIAGNOSTIEK

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2- niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE ETIOLOGIE EN PROGNOSE

B1

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van

goede kwaliteit

B2

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van

matige kwaliteit

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

NIVEAU VAN BEWIJS VAN DE CONCLUSIES

Niveau 1

Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

Niveau 2

Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Niveau 3

Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C

Niveau 4

Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Voor de bewijsvoering van de pathofysiologie is de afspraak over het benoemen van het niveau van bewijs: Als een mutatie beschreven is in veel casus in verschillende populaties in verschillende settings en door verschillende onderzoekers, dan kan je spreken van een niveau 1, is dit niet het geval, dan spreken we al van een niveau 3. De werkgroep heeft voor de teksten over de pathofysiologie van de aandoeningen gebruik gemaakt van in vitro onderzoek. Voor de teksten en bijbehorende conclusies en aanbevelingen heeft de werkgroep zich vooral gebaseerd op case-reports.

 

Aanbevelingen

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij overwegingen zoals patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten in acht worden genomen.

Volgende:
Atransferrinemie (anemie) door TF