Pathofysiologie CDAI (anemie)
Uitgangsvraag
Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?
Aanbeveling
Bij deze module zijn geen aanbevelingen geformuleerd.
Overwegingen
Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd.
Onderbouwing
Conclusies
Niveau 1 |
Het is aangetoond dat CDAN1 mutatie coderend voor het codanine-1 eiwit leidt tot dyserythropoëse en ineffectieve erythropoëse met het typische hematologisch beeld beschreven als congenitale dyserythropoëtische anemie type I.
Dgany, 2002 |
Niveau 3 |
In een minderheid van de patiënten berust de fenotypische afwijking mogelijk op andere genetische oorzaken die nog niet zijn opgehelderd.
Ahmed, 2006 |
Niveau 3 |
De functie van het codanine-1 eiwit en de pathofysiologische oorzaak van CDAI zijn niet opgehelderd. De meeste beschreven effecten zijn mogelijk secundair.
Renella, 2011 |
Niveau 1 |
De incidentie in Europa bedraagt 0,24 / 1.000.000, en hangt ook af van de klinische alertheid en mogelijkheden binnen afzonderlijke landen.
Heimpel, 2010a |
Samenvatting literatuur
Congenitale dyserythropoëtische anemie (CDA) type I behoort tot een groep van zeldzame congenitale anemieën waarvan de eerste patiënt, in 1967 werd beschreven (Wendt, 1967). In 1968 werd een classificatie in 3 typen voorgesteld, welke nog steeds wordt gehanteerd (Heimpel, 1968). De diverse typen CDA (CDAI, CDAII en III) worden geclassificeerd op grond van morfologische en serologische criteria en hebben een eigen klinische presentatie. Bij CDA is er sprake van een ineffectieve erythropoëse (stoornis in uitrijping of celdood van de voorloper erythrocyt in het beenmerg) of dyserythropoëse (kwalitatieve defecten in de erythrocyt of erythrocyt voorlopercel). De overige hematopoëtische cellijnen zijn normaal. Het beenmerg vertoont typische morfologische afwijkingen welke verschillen per subtype. Bij CDAI ziet men forse erythroïde hyperplasie, megaloblastaire veranderingen, abnormale kernstructuren, multinucleaire cellen en typische chromatine bruggen tussen erythroblasten (Heimpel, 2004).
Een link met chromosoom 15q15 werd gelegd door het onderzoeken van een grote aangedane Bedoeïene familie (Tamary, 1998). In 2002 werd het genetisch defect beschreven: Een mutatie in het CDAN1 gen. Het is een in de evolutie sterk geconserveerd gen, met geen andere orthologen in het humane genoom, wat een non redundante functie doet vermoeden, van 15kb groot met 28 exonen. Het codeert voor het eiwit codanine-1, bestaande uit 1227 aminozuren (Dgany, 2002). Er is ook een Pakistaanse familie beschreven met hematologisch en morfologisch CDAI waarbij geen mutatie in het CDAN1 gen gevonden is en geen link met chromosoom 15q15 (Ahmed, 2006). Een andere genetische oorzaak is derhalve niet uit te sluiten (Ahmed, 2006). De functie van het codanine-1 eiwit is niet bekend, evenmin waarom dit leidt tot een stoornis in de erythropoëse. Recent vond men in diermodellen dat een mutatie in CDANlkan leiden tot heterochromatine proteïne 1-alfa accumulatie in het Golgi apparaat, waardoor functies in de
celkern verstoord kunnen raken (Renella, 2011). Ook vond men dat het codanine-1 eiwit (aangedaan bij CDAI) en het SEC23B eiwit (aangedaan bij CDAII) in de nucleus dicht bij elkaar waren gelokaliseerd, hetgeen een functionele relatie tussen deze 2 eiwitten suggereert (Renella, 2011).
Reeds in de vroege erythroïde voorlopercellen (BFU-E) zijn middels electronenmicroscopie afwijkingen zichtbaar (Vainchenker, 1980). Bij CDAI zijn glycoconjugaat afwijkingen in band 3, glycophorine A en glycosphingolipiden beschreven (Zdebska, 2000, 2001). Het is niet duidelijk of dit oorzaak of gevolg is van de dyserythropoëse. Een onbalans in de globine synthese is beschreven met een verhoogde alfa:beta globine keten ratio en proliferatie stoornissen met een blokkade in de S-fase (Wickramasinghe, 1986). De ineffectieve erythropoëse in CDAI leidt tot verhoogde expressie van growth differentiation factor 15 (GDF15), en middels suppressie van hepcidine tot secundaire hemochromatose (Tamary, 2008).
Sedert de eerste beschrijving in 1967 zijn er diverse deels overlappende case reports en kleine en grotere series van patiënten met CDAI beschreven, grotendeels uit Europa (Heimpel, 2010) maar ook uit Midden-Oosten (Shalev, 2004), Indië (Marwaha, 2003; Nair, 2009), Japan (Hiraoka, 1983; Kuribayashi, 1979) en China (Ru, 2008). De incidentie in Europa is 0,24 / 1.000.000 inwoners en hangt ook af van de klinische alertheid en mogelijkheden binnen afzonderlijke landen (Heimpel, 2010a).
Referenties
- Ahmed, M.R., Chehal, A., Zahed, L., Taher, A., Haidar, J., Shamseddine, A., O'Hea, A.M., Bienz, N., Dgany, O., Avidan, N., Beckmann, J.S., Tamary, H., Higgs, D., Vyas, P., Wood, W.G., (2006). Wickramasinghe S.N. Linkage and mutational analysis of the CDAN1 gene reveals genetic heterogeneity in congenital dyserythropoietic anemia type I. Blood, 107, 4968-4969.
- Avidan, N., Tamary, H., Dgany, O., Cattan, D. Pariente, A., Thulliez, M., Borot, N., Moati, L., Barthelme, A., Shalmon, L., Krasnov, T., Ben-Asher, E., Olender, T., Khen, M., Yaniv, I., Zaizov, R., Shalev, H., Delaunay, J., Fellous, M., Lancet, D., Beckmann, J.S. (2003). CATSPER2, a human autosomal nonsyndromic male infertility gene. European Journal Human Genetics, 11, 497-502.
- Ayas, M., al-Jefri, A., Baothman, A., al-Mahr, M., Mustafa, M.M., Khalil, S., Karaoui, M., Solh, H. (2002). Transfusion-dependent congenital dyserythropoietic anemia type I successfully treated with allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 29, 681-682.
- Bader-Meunier, B., Leverger, G., Tchernia, G., Schischmanoff, O., Cynober, T., Bernaudin, F., Leblanc, T., Munzer, M., Roda, L., Soler, C., Thuret, I., Delaunay, J. (2005). Clinical and laboratory manifestations of congenital dyserythropoietic anemia type I in a cohort of French children. Journal Pediatrics Hematology & Oncology, 27, 416-9.
- Brichard, B., Vermylen, C., Scheiff, J.M., Michaux, J.L., Ninane, J., Cornu, G. (1994). Two cases of congenital dyserythropoietic anaemia type I associated with unusual skeletal abnormalities of the limbs. British Journal Haematology, 86, 201-2.
- Conde, E., Mazo, E., Baro, J., Lafarga, M., Cuadrado, M.A., Recio, M., Zubizarreta, A. (1983). Transmission and scanning electron microscopy study on congenital dyserythropoietic anemia type I. Acta Haematology, 70, 243-9.
- Dgany, O., Avidan, N., Delaunay, J., Krasnov, T., Shalmon, L., Shalev, H., Eidelitz-Markus, T., Kapelushnik, J., Cattan, D., Pariente, A., Tulliez, M., Crétien, A., Schischmanoff, P.O., Iolascon, A., Fibach, E., Koren, A., Rössler, J., Le Merrer, M., Yaniv, I., Zaizov, R. ,Ben-Asher, E., Olender, T., Lancet, D., Beckmann, J.S., Tamary, H. (2002). Congenital dyserythropoietic anemia type I is caused by mutations in codanin-1. American Journal Human Genetics, 71, 1467-74.
- Heimpel, H., Wendt, F. (1968). Congenital dyserythropoietic anemia with karyorrhexis and multinuclearity of erythroblasts. Helvetica Medica Acta, 34, 103-15.
- Heimpel, H. (2004). Congenital dyserythropoietic anemias: epidemiology, clinical significance, and progress in understanding their pathogenesis. AnnualHematology, 83, 613-21.
- Heimpel, H., Schwarz, K., Ebnöther, M., Goede, J.S., Heydrich, D., Kamp, T., Plaumann, L., Rath, B., Roessler, J., Schildknecht, O., Schmid, M., Wuillemin, W., Einsiedler, B., Leichtle, R., Tamary, H., Kohne, E. (2006). Congenital dyserythropoietic anemia type I (CDA I): molecular genetics, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation. Blood, 107, 334-40.
- Heimpel, H., Matuschek, A., Ahmed, M., Bader-Meunier, B., Colita, A., Delaunay, J., Garcon, L., Gilsanz, F., Goede, J., Högel, J., Kohne, E., Leichtle, R., Munoz, J., Perrotta, S., Piscopo, C., Renella, R., Schwarz, K., Smolenska-Sym, G., Wickramasinghe, S., Zanella, A., Iolascon, A. (2010). Frequency of congenital dyserythropoietic anemias in Europe. European Journal of Haematology, 85, 20-5.
- Heimpel, H., Kellermann, K., Neuschwander, N., Högel, J., Schwarz, K. (2010). The morphological diagnosis of congenital dyserythropoietic anemia: results of a quantitative analysis of peripheral blood and bone marrow cells. Haematologica, 95, 1034-6.
- Hiraoka, A., Kanayama, Y., Yonezawa, T., Kitani, T., Tarui, S., Hashimoto, P.H. (1983). Congenital dyserythropoietic anemia type I: a freeze-fracture and thin section electron microscopic study. Blut, 46, 329-38.
- Iolascon, A., Delaunay, J. (2009). Close to unraveling the secrets of congenital dyserythropoietic anemia types I and II. Haematologica, 94, 599-602.
- Kamiya, T., Manabe, A. (2010). Congenital dyserythropoietic anemia. International Journal of Hematology, 92, 432-8.
- Kuribayashi, T., Uchida, S., Kuroume, T., Umegae, S., Omine, M., Maekawa, T. (1979). Congenital dyserythropoietic anemia type I: report of a pair of siblings in Japan. Blut, 39, 201-9.
- Lavabre-Bertrand, T., Blanc, P., Navarro, R., Saghroun, M., Vannereau, H., Braun, M., Wagner, A., Taïb, J., Lavabre-Bertrand, C., Navarro, M. (1995). alpha-Interferon therapy for congenital dyserythropoiesis type I. British Journal Haematology, 89, 929-32.
- Le Merrer, M., Girot, R., Parent, P., Cormier-Daire, V., Maroteaux, P. (1995). Acral dysostosis dyserythropoiesis syndrome. European Journal Pediatrics, 154, 384-8.
- Marwaha, R.K., Bansal, D., Trehan, A., Garewal, G., Marwaha, N. (2003). Congenital dyserythropoietic anemia: clinical and hematological profile. Indian Pediatrics, 40, 551-5.
- Nair, V., Das, S., Sharma, A. (2009). Hematopoietic stem cell transplantation in children with genetic defects. Indian Pediatrics, 46, 241-3.
- Parez, N., Dommergues, M., Zupan, V., Chambost, H., Fieschi, J.B., Delaunay, J., Miélot, F., Cramer, E.M., Dommergues, J.P., Wickramasinghe, S.N., Tchernia, G. (2000). Severe congenital dyserythropoietic anaemia type I: prenatal management, transfusion support and alpha- interferon therapy. British Journal of Haematology, 110, 420-3.
- Renella, R., Roberts, N.A., Brown, J.M., De Gobbi, M., Bird, L.E., Hassanali, T., Sharpe, J.A., Sloane-Stanley, J., Ferguson, D.J., Cordell, J., Buckle, V.J., Higgs, D.R., Wood, W.G. (2011). Codanin-1 mutations in congenital dyserythropoietic anemia type 1 affect HP1{alpha} localization in erythroblasts. Blood, 117, 6928-38.
- Roberts, E., Madhusudhana, K.C., Newsom, R., Cullis, J.O. (2006). Blindness due to angioid streaks in congenital dyserythropoietic anaemia type I. British Journal Haematology, 133, 456.
- Ru, Y.X., Zhu, X.F., Yan, W.W., Gao, J.T., Schwarz, K., Heimpel, H. (2008). Congenital dyserythropoietic anemia in a Chinese family with a mutation of the CDAN1-gene. Annual Hematology, 87, 751-4.
- Shalev, H., Moser, A., Kapelushnik, J., Karplus, M., Zucker, N., Yaniv, I., Tamary, H. (2000). Congenital dyserythropoietic anemia type I presenting as persistent pulmonary hypertension of the newborn. Journal Pediatrics, 136, 553-5.
- Shalev, H., Kapelushnik, J., Moser, A., Dgany, O., Krasnov, T., Tamary, H.A (2004). comprehensive study of the neonatal manifestations of congenital dyserythropoietic anemia type I. Journal of Pediatrics Hematology & Oncology, 26, 746-8.
- Tamary, H., Shalev, H., Luria, D., Shaft, D., Zoldan, M., Shalmon, L., Gruinspan, A., Stark, B., Chaison, M., Shinar, E., Resnitzky, P., Zaizov, R. (1996). Clinical features and studies of erythropoiesis in Israeli Bedouins with congenital dyserythropoietic anemia type I. Blood, 87, 1763-70.
- Tamary, H., Shalmon, L., Shalev, H., Halil, A., Dobrushin, D., Ashkenazi, N., Zoldan, M., Resnitzky, P., Korostishevsky, M., Bonne-Tamir, B., Zaizov, R. (1998). Localization of the gene for congenital dyserythropoietic anemia type I to a <1-cM interval on chromosome 15q15.1-15.3. American Journal Human Genetics, 62, 1062-9.
- Tamary, H., Dgany, O., Proust, A., Krasnov, T., Avidan, N., Eidelitz-Markus, T., Tchernia, G., Geneviève ,D., Cormier-Daire, V., Bader-Meunier, B., Ferrero-Vacher, Munzer, M., Gruppo, R., Fibach, E., Konen, O., Yaniv, I., Delaunay, J. (2005). Clinical and molecular variability in congenital dyserythropoietic anaemia type I. British Journal Haematology, 130, 628-34.
- Tamary, H., Shalev, H., Perez-Avraham, G., Zoldan, M., Levi, I., Swinkels, D.W., Tanno, T., Miller, J.L. (2008). Elevated growth differentiation factor 15 expression in patients with congenital dyserythropoietic anemia type I. Blood, 12, 5241-4.
- Tamary, H., Offret, H., Dgany, O., Foliguet, B., Wickramasinghe, S.N., Krasnov, T., Rumilly, F., Goujard, C., Fénéant-Thibault, M., Cynober, T., Delaunay, J. (2008). Congenital dyserythropoietic anaemia, type I, in a Caucasian patient with retinal angioid streaks (homozygous Arg1042Trp mutation in codanin-1). European Journal Haematology, 80, 271-4.
- Tamary, H. (2011). Congenital Dyserythropoietic Anemia Type I. Bookshelf ID: NBK5313 PMID: 20301759.
- Tekinalp, G., Sarici, S.U., Erding, A.S., Gögü§, S., Balci, S., Gürgey, A. (2010). Lethal hydrops fetalis due to congenital dyserythropoietic anemia in a newborn: association of a new skeletal abnormality. Pediatrics Hematology & Oncology, 18, 537-42.
- Vainchenker, W., Guichard, J., Bouguet, J., Breton-Gorius, J. (1980). Congenital dyserythropoietic anaemia type I: absence of clonal expression in the nuclear abnormalities of cultured erythroblasts. British Journal Haematology, 46, 33-7.
- Wendt, F., Heimpel, H. (1967). Congenital dyserythropoietic anemia in a pair of dizygotic twins. Medizinische Klinik, 62, 172-7.
- Wickramasinghe, S.N., Pippard, M.J. (1986). Studies of erythroblast function in congenital dyserythropoietic anaemia, type I: evidence of impaired DNA, RNA, and protein synthesis and unbalanced globin chain synthesis in ultrastructurally abnormal cells. Journal Clinical Pathology, 39, 881-90.
- Wickramasinghe, S.N., Wood, W.G. (2005). Advances in the understanding of the congenital dyserythropoietic anaemias. British Journal Haematology, 131, 431-46.
- Zdebska, E., Niewicz, B., Damowicz-Salach, A., Cielak, J. (2000). Short report: erythrocyte membranes from a patient with congenital dyserythropoietic anaemia type I (CDA-I) show identical, although less pronounced, glycoconjugate abnormalities to those from patients with CDA-II (HEMPAS). British Journal Haematology, 110, 998-1001.
- Zdebska, E., Gotaszewska, E., Fabijanska-Mitek, J., Schachter, H., Shalev, H., Tamary, H., Sandström, H., Wahlin, A., Koscielak, J. (2001). Glycoconjugate abnormalities in patients with congenital dyserythropoietic anaemia type I, II and III. British Journal Haematology, 114, 907-13.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 31-12-2012
Laatst geautoriseerd : 31-12-2012
Geplande herbeoordeling : 01-01-2018
Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.
Algemene gegevens
Initiatief
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde en Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek (NVKC-VAL)
In samenwerking met
Nederlandsche Internisten Vereniging (NIV)
Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Met ondersteuning van
Orde van medisch specialisten (de Orde)
Financiering
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)
Betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van 'gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs
noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen.
Doel en doelgroep
Doelstelling
Het doel van de richtlijn is de kennis over anemieën door aangeboren aandoeningen van de ijzerstofwisseling te verbeteren, ondersteund door een praktisch hanteerbaar diagnostisch diagram en een samenvattende tabel leidend tot betere herkenning, tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek en adequate behandeling.
Richtlijngebruikers
De richtlijn is bedoeld voor alle disciplines die betrokken zijn bij de zorg van patiënten met een anemie door een aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis, te weten internisten, internist- hematologen, klinisch genetici, artsen klinische chemie, klinisch chemici, kinderartsen, neurologen, huisartsen en de patiënten zelf en hun familieleden en zorgverzekeraars.
Samenstelling werkgroep
Leden van de werkgroep |
Vertegenwoordigde vereniging |
Mw. Prof. dr. D.W. Swinkels, klinisch chemicus en arts klinische chemie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, voorzitter |
NVKC- VAL |
Dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
NVvH |
Mw. Prof. dr. N.V.A.M. Knoers, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
VKGN |
Dr. P.P.T. Brons, internist (werkzaam als kinderarts), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen |
NVK |
Dr. L.Th. Vlasveld, internist, Bronovo ziekenhuis, Den Haag |
NIV |
Mw. drs. N. Dors, kinderarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
NVK |
Met ondersteuning van:
- Ir. R. Terink, afdeling Laboratoriumgeneeskunde UMC St. Radboud, Nijmegen
- Drs. M. Wessels, literatuurspecialist OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
- Ir. T.A. van Barneveld, afdelingshoofd OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
Belangenverklaringen
De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan.
Alle werkgroepleden hebben verklaard dat zij in de afgelopen vijf jaar en/of gedurende de looptijd van het project geen belangen hebben gehad die mogelijk kunnen interfereren met de besluitvorming in de werkgroep ten aanzien van de interpretatie van het wetenschappelijk bewijs en het opstellen van aanbevelingen. Individuele belangenverklaringen liggen ter inzage bij het secretariaat van de afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten.
De belangenverklaringen staan op de website http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar).
Inbreng patiëntenperspectief
Verslag patiëntenfocusgroep 'Anemieën door aangeboren stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese'
In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepgesprek van 17 januari 2012 uitgelicht.
Doel van het focusgroepgesprek
Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg voor patiënten met een anemie door een aangeboren stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese hebben verbeterd kan worden.
Deelneem(st)ers aan het focusgroepgesprek
In samenwerking met de behandelend artsen van patiënten met een dergelijke aandoening, werden patiënten en /of familieleden benaderd en geselecteerd. We hebben hierbij getracht vertegenwoordigers van de verschillende anemieën te selecteren. Er namen in totaal 5 personen deel aan het gesprek, 1 moeder die haar zoon vertegenwoordigde, 2 patiënten, waarvan 1 samen met zijn moeder kwam en 1 samen met zijn echtgenote kwam. De anemieën vertegenwoordigd waren tijdens deze focusgroep waren: ALAS2, CDAN1 en TMPRSS6.
De gespreksstructuur
Het gesprek werd voorgezeten door de kinderarts. Zij werd bijgestaan door de klinisch geneticus en de adviseur en inhoudelijk ondersteuner. Een tiental vragen waren voorbereid zodat alle aspecten van de zorg aan de orde zouden komen: diagnostiek, behandeling, genetische voorlichting, en nazorg. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.
Algemene punten, voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces
Algemeen
De deelnemers zijn allemaal tevreden over het feit dat ze zijn doorverwezen naar een specialistisch centrum, gezien de zeldzame aard van hun aandoening. In het specialistisch centrum is het plezierig om als patiënt te worden behandeld en niet als "onderzoeksobject". Na diagnostiek en behandeling, als het beleid duidelijk is, is het fijn om terug te kunnen gaan naar een ziekenhuis dichter bij huis.
Alle deelnemers geven aan dat het geen probleem is om ver te reizen voor specialistische kennis.
Diagnostiek
De deelnemers vinden het belangrijk dat zij bij het bloedprikken hun voorkeur mogen bepalen wie deze taak op zich neemt (als zij positieve ervaringen hebben met een bepaald persoon). Dit is vooral een pré als het gaat om jonge kinderen, die angst kunnen hebben voor bloedprikken.
Bij het bloedprikken bij kleine kinderen moet degene die het bloed prikt er op letten dat hij/zij het kind niet te stevig vasthoudt. Daarnaast zouden laboratoria beter met elkaar moeten communiceren, zodat bloedwaarden niet dubbel worden geprikt. (Het EPD zou doorgezet moeten worden)
Als het DNA onderzoek ook plaats zou kunnen vinden door middel van speeksel afgifte zou dit de voorkeur hebben, zeker voor kleine kinderen.
Het diagnostische traject voor deze nog (vaak) onbekende anemieën is behoorlijk lang. De patiënten realiseren zich dat dit komt doordat de genetische achtergrond en pathofysiologie van deze anemieën pas recent zijn ontdekt. Vandaar dat zij begrip hebben voor het lange diagnostische traject wat zij hebben doorlopen. Een vlottere diagnostiek zou uiteraard wel de voorkeur hebben, indien mogelijk.
Voor de diagnostiek van sommige anemieën kan het nodig zijn het beenmerg te controleren op de aanwezigheid van sideroblasten. Beenmerg onderzoek wordt als zeer vervelend ervaren en zouden patiënten liever vermijden. Ook bij lever onderzoek zouden patiënten liever een MRI ondergaan dan een punctie. Daarnaast willen patiënten goede informatie krijgen over het beenmerg onderzoek, waaronder de mogelijkheid van sedatie, bijvoorbeeld door het toedienen van Dormicum.
Behandeling
Over de behandeling specifiek hebben de patiënten niets te melden.
Genetische voorlichting
Er wordt vanuit de patiëntenfocusgroep aangegeven dat een genetisch onderzoek niet gewenst is voordat de patiënt aan kinderen begint. Maar als de kinderen ook daadwerkelijk de symptomen vertonen, dan is onderzoek wel gewenst, zodat de juiste behandeling op tijd kan worden ingezet.
Nazorg en informatie verstrekking
De twee moeders die hun zonen vertegenwoordigden hadden zelf literatuur onderzoek gedaan naar de aandoening van hun kind, omdat er nog weinig over bekend was. Zij waren zelf erg geïnteresseerd in wat de gevolgen van de aandoening zouden zijn voor hun kind. Zou bijvoorbeeld de groei en ontwikkeling normaal verlopen?
De jongere generatie patiënten kan veel informatie van internet halen, maar de oudere generatie kan niet zo goed overweg met internet. Daarnaast is het internet niet altijd een betrouwbare bron. In beide gevallen zouden folders en directe informatie van de arts uitkomst kunnen bieden. Meer informatie over de aandoening en de gevolgen van de aandoening is altijd gewenst.
Informatie verstrekking door de behandelend arts is heel belangrijk. De patiënten geven allemaal aan dat zij graag willen weten hoe het gehele behandeltraject eruit zal gaan zien. 'Moeten ze hun hele leven ijzer blijven slikken?' 'Hoe vaak moeten aderlatingen plaats vinden?'
Voor vragen kun je als patiënt natuurlijk ook altijd een afspraak maken met de behandelend arts, dit moet je echter zelf doen. Het zou fijn zijn als er eens in het halve (of hele) jaar een afspraak wordt gepland, om het laatste nieuws omtrent de aandoeningen te horen en met de behandelend arts te spreken en eventuele vragen te kunnen stellen.
Over het algemeen moet de informatie verstrekking beter/uitgebreider: 'Hoe gaat een beenmerg punctie in zijn werk', 'Wat zijn eventuele alternatieven', 'Kan DNA onderzoek ook via het speeksel',
Een website of folders over de aandoening zouden een uitkomst kunnen zijn.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De uit 6 personen bestaande werkgroep werd onderverdeeld in 3 subgroepen, die afhankelijk van expertise en aandachtsgebied ieder de literatuur van een aantal ziektebeelden hebben bestudeerd. Het diagnostisch diagram en de samenvattende tabel werd gezamenlijk opgesteld. Hoewel de afzonderlijke tekstgedeelten door individuele werkgroepleden of subwerkgroepen zijn voorbereid, is dit document nadrukkelijk geschreven uit naam van de gehele werkgroep.
Na systematisch literatuuronderzoek beoordeelden de werkgroepleden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven zij een evidence based module voor de conceptrichtlijn, waarin per onderdeel conclusies en aanbevelingen zijn geformuleerd. De diverse modules werden door alle werkgroepleden gelezen en becommentarieerd, waarna in plenaire vergadering consensus werd bereikt over de uiteindelijke teksten. Deze teksten vormen samen de conceptrichtlijn, die aan de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en aan de patiëntenvereniging is aangeboden voor commentaar. Het commentaar op de conceptrichtlijn is door de werkgroep beoordeeld en verwerkt in de definitieve versie. Deze is door de deelnemende wetenschappelijke verenigingen geaccordeerd. De (concept) richtlijn is gepubliceerd op www.ijzercentrum.nl (website niet meer beschikbaar).
Wetenschappelijke onderbouwing
De richtlijn is voor waar mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties op basis van de volgende uitgangsvragen:
Pathofysiologie en epidemiologie
- Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?
Klinische presentatie en diagnostiek
- Wat is de klinische presentatie van de anemie?
- Welke diagnostiek dient te worden ingezet en wanneer?
- Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd?
Behandeling
- Hoe moet de patiënt worden behandeld en vervolgd?
Genetisch onderzoek
- Wat moet er in de familie worden onderzocht?
- Bij welke familieleden moet er onderzoek worden gedaan? En wanneer?
Informatieverstrekking
- Waar kunnen de patiënten en professionals terecht voor meer informatie?
- Welke informatie moet er aan de familie worden gegeven?
Strategie voor zoeken naar literatuur
De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen in de database van het Guideline International Network (GIN), via Artsennet en via Medline (OVID). Tevens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via Medline (OVID). Vervolgens werd er voor de afzonderlijke aandoeningen aan de hand van specifieke zoektermen (gennaam, aandoening [naam, afkorting], specifieke symptomen) gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline (OVID) (1950-2011) en Embase (1974-2011). Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De systematische searches zijn verricht van oktober t/m december 2010. Enkele relevante onderzoeken die zijn gepubliceerd na deze termijn zijn ook meegenomen in de richtlijn. In de beschrijvende tekst wordt in die gevallen nadrukkelijk het jaartal vermeld.
De searches werden verder gelimiteerd op literatuur in het Engels, Duits, Frans en Nederlands.
Conclusies
De conclusies zijn gebaseerd op geselecteerde artikelen met de hoogste bewijskracht. De mate van bewijs is bij de conclusies aangegeven. Hierbij is de volgende indeling gebruikt.
INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT
VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE: INTERVENTIE (PREVENTIE OF THERAPIE) |
|
A1 |
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn |
A2 |
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie |
B |
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE DIAGNOSTIEK |
|
A1 |
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2- niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests |
A2 |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie |
B |
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE ETIOLOGIE EN PROGNOSE |
|
B1 |
Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van goede kwaliteit |
B2 |
Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van matige kwaliteit |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
NIVEAU VAN BEWIJS VAN DE CONCLUSIES |
|
Niveau 1 |
Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
Niveau 2 |
Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
Niveau 3 |
Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C |
Niveau 4 |
Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Voor de bewijsvoering van de pathofysiologie is de afspraak over het benoemen van het niveau van bewijs: Als een mutatie beschreven is in veel casus in verschillende populaties in verschillende settings en door verschillende onderzoekers, dan kan je spreken van een niveau 1, is dit niet het geval, dan spreken we al van een niveau 3. De werkgroep heeft voor de teksten over de pathofysiologie van de aandoeningen gebruik gemaakt van in vitro onderzoek. Voor de teksten en bijbehorende conclusies en aanbevelingen heeft de werkgroep zich vooral gebaseerd op case-reports.
Aanbevelingen
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij overwegingen zoals patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten in acht worden genomen.