Anemie met ijzerstapeling door SLC11A2
Anemie met ijzerstapeling ten gevolge van afwijkingen in SLC11A2 (DMT1).
Het onderwerp “Anemie met ijzerstapeling ten gevolge van afwijkingen in SLC11A2 (DMT1)” wordt uitgewerkt in verschillende modules. Specifieke aanbevelingen en onderbouwing kunt u vinden in deze (sub)modules.
Onderbouwing
Referenties
- Beaumont, C., Delaunay, J., Hetet, G., Grandchamp, B., de Montalembert, M., Tchernia, G. (2006). Two new human DMT1 gene mutations in a patient with microcytic anemia, low ferritinemia, and liver iron overload. Blood, 107, 4168-4170.
- Blanco, E., Kannengiesser, C., Grandchamp, B., Tasso, M., Beaumont, C. (2009). Not all DMT1 mutations lead to iron overload. Blood, Cells, Molecules and Diseases, 43, 199-201.
- Cannone-Hergaux, S., Gruenheid, S., Ponka, P., Gros, P. (1999). Cellular and subcellular localization of the Nramp2 iron transporter in the intestinal brush border and regulation by dietary iron. Blood, 93, 4406-4417.
- Canonne-Hergaux, F., Zhang, A.S., Ponka, P., and Gros, P. (2001). Characterization of the iron transporter DMT1 (NRAMP2/DCT1) in red blood cells of normal and anemic mk/mk mice. Blood, 98, 3823-3830.
- Fleming, M.D., Trenor, C.C., Su, M.A., Foernzler, D., Beier, D.R., Dietrich, W.F., Andrews, N.C. (1997). Microcytic anaemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene. Nature Genetics, 16, 383-386.
- Fleming, M.D., Romano, M.A., Su, M.A., Garrick, L.M., Garrick, M.D., Andrews, N.C. (1998)./ Nramp2 is mutated in the anemic Belgrade (b) rat: evidence of a role for Nramp2 in endosomal iron transport. Proceedings National Academia Science U S A, 95(3),1148-1153.
- Gruenheid, S., Canonne-Hergaux, F., Gauthier, S., Hackam, D.J., Grinstein, S., Gros, P. (1999). The iron transport protein NRAMP2 is an integral membrane glycoprotein that colocalizes with transferrin in recycling endosomes. J. ExperimentalMedicine, 189(5), 831-841.
- Gunshin, H., Mackenzie, B., Berger, U.V., Gunshin, Y., Romero, M.F., Boron, W.F., Nussberger, S., Gollan, J.L., Hediger, M.A. (1997). Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal- ion transporter. Nature, 388, 482-488.
- Gunshin, H., Fujiwara, Y., Custodio, A.O., DiRenzo, C., Robine, S., Andrews, N.C. (2005). DMT1 is required for intestinal iron absorption and erythropoiesis but dispensable in placenta and liver. The Journal of Clinical Investigation, 115 (5), 1258-1266.
- lolascon, A., DApolito, M., Servedio, V., Cimmino, F., Piga, A., Camaschella, C,. (2006). Micorcytic anemia and hepatic iron overload in a child with compound heterozygous mutations in DMT1 (SCL11A2). Blood, 107, 349-354
- lolascon, A., Camaschella, C., Pospisilova, D., Piscopo, C., Tchernia, G., Beauont, M.D. (2008). Natural history of recessive inheritance of DMT1 mutations. Journal Pediatrics, 152, 136-139.
- lolascon, A., De Falco, L., Beaumont, C. (2009). Molecular basis of inherited microcytic anemia due to defects in iron acquisition or heme synthesis. Haematologica, 94(3), 395-408.
- lolascon, A., De Falco, L. (2009b). Mutations in the gene encoding DMT1: clinical presentation and treatment. Semin Hematol, 46(4), 358-370.
- Lam-Yuk-Tseung, S., Mathieu, M., Gros, P. (2005). Functional characterization of the E399D DMT1/NRAMP2/SLC11A2 protein produced by an exon 12 mutation in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood, Cells, Molecules and Diseases, 35, 212-216.
- Lam-Yuk-Tseung, S., Camaschella, C., Iolascon, A., Gros, P. (2006). A novel R416C mutation in human DMT1 (SLC11A2) displays pleiotropic effects on function and causes microcytic anemia and hepatic iron overload. Blood, Cells, Molecules and Diseases, 36, 347-354.
- Mims, M.P. & Prchal, J.T. (2005). Divalent metal transporter 1. Hematology, 10, 339-45.
- Mims, M.P., Guan, Y., Pospisilova, D., Priwitzerova, M., Indrak, K., Ponka, P., Divoky, V., Prchal, J.T. (2005). Identification of a human mutation of DMT1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood, 105, 1337-1342.
- Pospisilova, D., Mims, M.P., Nemeth, E., Ganz, T., Prchal, J.T. (2006). DMT1 mutation: response of anemia to darbepoetin administration and implications for iron homeostasis. Blood, 108(1), 404-405.
- Priwitzerova, M., Nie, G., Sheftel, A.D., Pospisilova, D., Divoky, V., Ponka, P. (2005). Functional consequences of the human DMT1 (SLC11A2) mutation on protein expression and iron uptake. Blood, 106, 3985-3987.
- Priwitzerova, M., Pospisilova, D., Prchal, J.T., Indrak, K., Hlobilkova, A., Mihal, V., Ponka, P., Divoky, V. (2004). Severe hypochromic microcytic anemia caused by a congenital defect of the iron transport pathway in erythroid cells. Blood, 103, 3991-3992.
- Su, M.A., Trenor, C.C., Fleming, J.C., Fleming, M.D., Andrews, N.C. (1998). The G185R mutation disrupts function of iron transporter Nramp2. Blood, 92, 2157-2163.
- Touret, N., Martin-Orozco, N., Paroutis, P., Furuya, W., Lam-Yuk-Tseung, S., Forbes, J., Gros, P., Grinstein, S. (2004). Molecular and cellular mechanisms underlying iron transport deficiency in microcytic anemia. Blood, 104, 1526-1533.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 31-12-2012
Laatst geautoriseerd : 31-12-2012
Geplande herbeoordeling : 01-01-2018
Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.
Algemene gegevens
Initiatief
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde en Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek (NVKC-VAL)
In samenwerking met
Nederlandsche Internisten Vereniging (NIV)
Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Met ondersteuning van
Orde van medisch specialisten (de Orde)
Financiering
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)
Betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van 'gemiddelde patiënten', kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs
noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen.
Doel en doelgroep
Doelstelling
Het doel van de richtlijn is de kennis over anemieën door aangeboren aandoeningen van de ijzerstofwisseling te verbeteren, ondersteund door een praktisch hanteerbaar diagnostisch diagram en een samenvattende tabel leidend tot betere herkenning, tijdige, zorgvuldige en adequate diagnostiek en adequate behandeling.
Richtlijngebruikers
De richtlijn is bedoeld voor alle disciplines die betrokken zijn bij de zorg van patiënten met een anemie door een aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis, te weten internisten, internist- hematologen, klinisch genetici, artsen klinische chemie, klinisch chemici, kinderartsen, neurologen, huisartsen en de patiënten zelf en hun familieleden en zorgverzekeraars.
Samenstelling werkgroep
|
Leden van de werkgroep |
Vertegenwoordigde vereniging |
|
Mw. Prof. dr. D.W. Swinkels, klinisch chemicus en arts klinische chemie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, voorzitter |
NVKC- VAL |
|
Dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
NVvH |
|
Mw. Prof. dr. N.V.A.M. Knoers, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
VKGN |
|
Dr. P.P.T. Brons, internist (werkzaam als kinderarts), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen |
NVK |
|
Dr. L.Th. Vlasveld, internist, Bronovo ziekenhuis, Den Haag |
NIV |
|
Mw. drs. N. Dors, kinderarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
NVK |
Met ondersteuning van:
- Ir. R. Terink, afdeling Laboratoriumgeneeskunde UMC St. Radboud, Nijmegen
- Drs. M. Wessels, literatuurspecialist OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
- Ir. T.A. van Barneveld, afdelingshoofd OPK, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
Belangenverklaringen
De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan.
Alle werkgroepleden hebben verklaard dat zij in de afgelopen vijf jaar en/of gedurende de looptijd van het project geen belangen hebben gehad die mogelijk kunnen interfereren met de besluitvorming in de werkgroep ten aanzien van de interpretatie van het wetenschappelijk bewijs en het opstellen van aanbevelingen. Individuele belangenverklaringen liggen ter inzage bij het secretariaat van de afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten.
De belangenverklaringen staan op de website http://www.ijzercentrum.nl/richtlijnen (website niet meer beschikbaar).
Inbreng patiëntenperspectief
Verslag patiëntenfocusgroep 'Anemieën door aangeboren stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese'
In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepgesprek van 17 januari 2012 uitgelicht.
Doel van het focusgroepgesprek
Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg voor patiënten met een anemie door een aangeboren stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese hebben verbeterd kan worden.
Deelneem(st)ers aan het focusgroepgesprek
In samenwerking met de behandelend artsen van patiënten met een dergelijke aandoening, werden patiënten en /of familieleden benaderd en geselecteerd. We hebben hierbij getracht vertegenwoordigers van de verschillende anemieën te selecteren. Er namen in totaal 5 personen deel aan het gesprek, 1 moeder die haar zoon vertegenwoordigde, 2 patiënten, waarvan 1 samen met zijn moeder kwam en 1 samen met zijn echtgenote kwam. De anemieën vertegenwoordigd waren tijdens deze focusgroep waren: ALAS2, CDAN1 en TMPRSS6.
De gespreksstructuur
Het gesprek werd voorgezeten door de kinderarts. Zij werd bijgestaan door de klinisch geneticus en de adviseur en inhoudelijk ondersteuner. Een tiental vragen waren voorbereid zodat alle aspecten van de zorg aan de orde zouden komen: diagnostiek, behandeling, genetische voorlichting, en nazorg. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.
Algemene punten, voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces
Algemeen
De deelnemers zijn allemaal tevreden over het feit dat ze zijn doorverwezen naar een specialistisch centrum, gezien de zeldzame aard van hun aandoening. In het specialistisch centrum is het plezierig om als patiënt te worden behandeld en niet als "onderzoeksobject". Na diagnostiek en behandeling, als het beleid duidelijk is, is het fijn om terug te kunnen gaan naar een ziekenhuis dichter bij huis.
Alle deelnemers geven aan dat het geen probleem is om ver te reizen voor specialistische kennis.
Diagnostiek
De deelnemers vinden het belangrijk dat zij bij het bloedprikken hun voorkeur mogen bepalen wie deze taak op zich neemt (als zij positieve ervaringen hebben met een bepaald persoon). Dit is vooral een pré als het gaat om jonge kinderen, die angst kunnen hebben voor bloedprikken.
Bij het bloedprikken bij kleine kinderen moet degene die het bloed prikt er op letten dat hij/zij het kind niet te stevig vasthoudt. Daarnaast zouden laboratoria beter met elkaar moeten communiceren, zodat bloedwaarden niet dubbel worden geprikt. (Het EPD zou doorgezet moeten worden)
Als het DNA onderzoek ook plaats zou kunnen vinden door middel van speeksel afgifte zou dit de voorkeur hebben, zeker voor kleine kinderen.
Het diagnostische traject voor deze nog (vaak) onbekende anemieën is behoorlijk lang. De patiënten realiseren zich dat dit komt doordat de genetische achtergrond en pathofysiologie van deze anemieën pas recent zijn ontdekt. Vandaar dat zij begrip hebben voor het lange diagnostische traject wat zij hebben doorlopen. Een vlottere diagnostiek zou uiteraard wel de voorkeur hebben, indien mogelijk.
Voor de diagnostiek van sommige anemieën kan het nodig zijn het beenmerg te controleren op de aanwezigheid van sideroblasten. Beenmerg onderzoek wordt als zeer vervelend ervaren en zouden patiënten liever vermijden. Ook bij lever onderzoek zouden patiënten liever een MRI ondergaan dan een punctie. Daarnaast willen patiënten goede informatie krijgen over het beenmerg onderzoek, waaronder de mogelijkheid van sedatie, bijvoorbeeld door het toedienen van Dormicum.
Behandeling
Over de behandeling specifiek hebben de patiënten niets te melden.
Genetische voorlichting
Er wordt vanuit de patiëntenfocusgroep aangegeven dat een genetisch onderzoek niet gewenst is voordat de patiënt aan kinderen begint. Maar als de kinderen ook daadwerkelijk de symptomen vertonen, dan is onderzoek wel gewenst, zodat de juiste behandeling op tijd kan worden ingezet.
Nazorg en informatie verstrekking
De twee moeders die hun zonen vertegenwoordigden hadden zelf literatuur onderzoek gedaan naar de aandoening van hun kind, omdat er nog weinig over bekend was. Zij waren zelf erg geïnteresseerd in wat de gevolgen van de aandoening zouden zijn voor hun kind. Zou bijvoorbeeld de groei en ontwikkeling normaal verlopen?
De jongere generatie patiënten kan veel informatie van internet halen, maar de oudere generatie kan niet zo goed overweg met internet. Daarnaast is het internet niet altijd een betrouwbare bron. In beide gevallen zouden folders en directe informatie van de arts uitkomst kunnen bieden. Meer informatie over de aandoening en de gevolgen van de aandoening is altijd gewenst.
Informatie verstrekking door de behandelend arts is heel belangrijk. De patiënten geven allemaal aan dat zij graag willen weten hoe het gehele behandeltraject eruit zal gaan zien. 'Moeten ze hun hele leven ijzer blijven slikken?' 'Hoe vaak moeten aderlatingen plaats vinden?'
Voor vragen kun je als patiënt natuurlijk ook altijd een afspraak maken met de behandelend arts, dit moet je echter zelf doen. Het zou fijn zijn als er eens in het halve (of hele) jaar een afspraak wordt gepland, om het laatste nieuws omtrent de aandoeningen te horen en met de behandelend arts te spreken en eventuele vragen te kunnen stellen.
Over het algemeen moet de informatie verstrekking beter/uitgebreider: 'Hoe gaat een beenmerg punctie in zijn werk', 'Wat zijn eventuele alternatieven', 'Kan DNA onderzoek ook via het speeksel',
Een website of folders over de aandoening zouden een uitkomst kunnen zijn.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De uit 6 personen bestaande werkgroep werd onderverdeeld in 3 subgroepen, die afhankelijk van expertise en aandachtsgebied ieder de literatuur van een aantal ziektebeelden hebben bestudeerd. Het diagnostisch diagram en de samenvattende tabel werd gezamenlijk opgesteld. Hoewel de afzonderlijke tekstgedeelten door individuele werkgroepleden of subwerkgroepen zijn voorbereid, is dit document nadrukkelijk geschreven uit naam van de gehele werkgroep.
Na systematisch literatuuronderzoek beoordeelden de werkgroepleden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven zij een evidence based module voor de conceptrichtlijn, waarin per onderdeel conclusies en aanbevelingen zijn geformuleerd. De diverse modules werden door alle werkgroepleden gelezen en becommentarieerd, waarna in plenaire vergadering consensus werd bereikt over de uiteindelijke teksten. Deze teksten vormen samen de conceptrichtlijn, die aan de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en aan de patiëntenvereniging is aangeboden voor commentaar. Het commentaar op de conceptrichtlijn is door de werkgroep beoordeeld en verwerkt in de definitieve versie. Deze is door de deelnemende wetenschappelijke verenigingen geaccordeerd. De (concept) richtlijn is gepubliceerd op www.ijzercentrum.nl (website niet meer beschikbaar).
Wetenschappelijke onderbouwing
De richtlijn is voor waar mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties op basis van de volgende uitgangsvragen:
Pathofysiologie en epidemiologie
- Wat zijn de oorzaken van de anemie en hoe vaak komt de anemie voor?
Klinische presentatie en diagnostiek
- Wat is de klinische presentatie van de anemie?
- Welke diagnostiek dient te worden ingezet en wanneer?
- Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd?
Behandeling
- Hoe moet de patiënt worden behandeld en vervolgd?
Genetisch onderzoek
- Wat moet er in de familie worden onderzocht?
- Bij welke familieleden moet er onderzoek worden gedaan? En wanneer?
Informatieverstrekking
- Waar kunnen de patiënten en professionals terecht voor meer informatie?
- Welke informatie moet er aan de familie worden gegeven?
Strategie voor zoeken naar literatuur
De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden verkregen door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen in de database van het Guideline International Network (GIN), via Artsennet en via Medline (OVID). Tevens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via Medline (OVID). Vervolgens werd er voor de afzonderlijke aandoeningen aan de hand van specifieke zoektermen (gennaam, aandoening [naam, afkorting], specifieke symptomen) gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline (OVID) (1950-2011) en Embase (1974-2011). Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De systematische searches zijn verricht van oktober t/m december 2010. Enkele relevante onderzoeken die zijn gepubliceerd na deze termijn zijn ook meegenomen in de richtlijn. In de beschrijvende tekst wordt in die gevallen nadrukkelijk het jaartal vermeld.
De searches werden verder gelimiteerd op literatuur in het Engels, Duits, Frans en Nederlands.
Conclusies
De conclusies zijn gebaseerd op geselecteerde artikelen met de hoogste bewijskracht. De mate van bewijs is bij de conclusies aangegeven. Hierbij is de volgende indeling gebruikt.
INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT
|
VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE: INTERVENTIE (PREVENTIE OF THERAPIE) |
|
|
A1 |
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn |
|
A2 |
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie |
|
B |
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
|
VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE DIAGNOSTIEK |
|
|
A1 |
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2- niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests |
|
A2 |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie |
|
B |
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
|
VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE ETIOLOGIE EN PROGNOSE |
|
|
B1 |
Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van goede kwaliteit |
|
B2 |
Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek) van matige kwaliteit |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
|
NIVEAU VAN BEWIJS VAN DE CONCLUSIES |
|
|
Niveau 1 |
Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
|
Niveau 2 |
Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Niveau 3 |
Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C |
|
Niveau 4 |
Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Voor de bewijsvoering van de pathofysiologie is de afspraak over het benoemen van het niveau van bewijs: Als een mutatie beschreven is in veel casus in verschillende populaties in verschillende settings en door verschillende onderzoekers, dan kan je spreken van een niveau 1, is dit niet het geval, dan spreken we al van een niveau 3. De werkgroep heeft voor de teksten over de pathofysiologie van de aandoeningen gebruik gemaakt van in vitro onderzoek. Voor de teksten en bijbehorende conclusies en aanbevelingen heeft de werkgroep zich vooral gebaseerd op case-reports.
Aanbevelingen
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij overwegingen zoals patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten in acht worden genomen.