Antihistaminicum bij huidafwijkingen bij anafylaxie bij kinderen

Beoordeeld: 19-01-2021

Uitgangsvraag

Welk antihistaminicum en welke toedieningsvorm (IV versus oraal) is het meest effectief bij huidafwijkingen ten tijde van anafylaxie?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is de plaats van intraveneuze of intramusculaire toediening van antihistaminica (clemastine)?
Welk oraal antihistaminicum is het snelst werkend en het meest effectief?
Welk antihistaminicum kunnen we het best geven onder de leeftijd van 1 jaar?

Aanbeveling

Overweeg oraal toedienen van een 2^e generatie antihistaminica bij cutane reacties ten tijde van anafylaxie (NADAT adrenaline i.m. is toegediend).

Gebruik bij kinderen onder de leeftijd van 1 jaar desloratadine- of (levo)cetirizinedrank.

Gebruik bij voorkeur geen Clemastine (Tavegyl) oraal, i.v. of i.m. voor de behandeling van anafylaxie bij kinderen (vanwege bijwerkingen zoals onder andere sufheid en hypotensie).

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd naar de effectiviteit van antihistaminicum bij huidafwijkingen bij kinderen met anafylaxie, waardoor er geen literatuuranalyse kon worden verricht. Ook bij volwassenen zijn er geen gerandomiseerde studies uitgevoerd naar de effectiviteit van antihistaminica bij de behandeling van anafylaxie, zoals blijkt uit een Cochrane review van Sheikh (2007).

Wat is de plaats van intraveneuze of intramusculaire toediening van antihistaminica (clemastine)?

In Nederland is alleen het 1e generatie antihistaminicum clemastine (Tavegyl©) beschikbaar voor intraveneuze of intramusculaire toediening. 1e Generatie antihistaminica hebben meer bijwerkingen dan 2e generatie antihistaminica doordat ze de bloed-hersen barrière passeren wat kan leiden tot slaperigheid, duizeligheid en sufheid. Bij intraveneuze toediening kan tevens hypotensie ontstaan. Aangezien deze bijwerkingen ook symptomen kunnen zijn van anafylaxie, heeft clemastine niet de 1e voorkeur in geval van cutane reacties bij anafylaxie. Enige voordeel van clemastine, in geval van intraveneuze toediening, is dat de werking snel is. Clemastine i.v. of i.m. heeft vanwege de bijwerkingen geen plaats bij de behandeling van cutane reacties ten tijde van anafylaxie. Anders dan in deze richtlijn, wordt in de NHG-behandelrichtlijn "Geneesmiddelen en zuurstof in spoedeisende situaties" clemastine aanbevolen. Bij revisie van deze behandelrichtlijn zal dit knelpunt meegenomen worden.

Welk oraal antihistaminicum is het meest effectief?

Er zijn geen studies naar de effectiviteit van diverse 2e generatie antihistaminica bij patiënten met anafylaxie. Er zijn enkele studies die gekeken hebben naar de effectiviteit tussen diverse antihistaminica bij patiënten met chronische spontane urticaria (CSU). Echter uitkomstmaat bij deze studies was het effect op CSU gemeten na een aantal weken bij dagelijks gebruik van medicatie. In geval van anafylaxie gaat het om een eenmalige gift met als doel een zo snel mogelijke behandeling van urticaria en/of angioedeem. Derhalve kunnen resultaten van deze studies niet geëxtrapoleerd worden naar het effect bij een eenmalige gift ten tijde van anafylaxie. Theoretisch zou gebruik gemaakt kunnen worden van de farmacologische eigenschappen van de diverse antihistaminica (zie Tabel 1) waarbij gekeken kan worden naar de duur tussen inname en 1e waarneembare effecten, tijdstip waarop maximale spiegel in bloed wordt bereikt (Tmax) en halfwaarde tijd (T1/2). De voorkeur gaat hierbij uit naar middelen met een snelle werking en een korte Tmax. Dergelijke studies zijn niet voor alle leeftijdsgroepen uitgevoerd. Jongere kinderen hebben meestal een snellere eliminatie en een kortere halfwaarde tijd (Curran, 2014). Op basis van de beschikbare resultaten (zie Tabel 1) gaat er een lichte voorkeur uit naar cetirizine en levocetirizine in geval van cutane reacties bij anafylaxie (Del Cuvillo, 2006).

Welk antihistaminicum kan het beste gegeven worden onder de leeftijd van 1 jaar?

De meeste 2^e generatie antihistaminica zijn pas geregistreerd vanaf het 1^e levensjaar. Er zijn studies gedaan met desloratadine, levocetirizine en cetirizine die effectief en veilig zijn bij kinderen vanaf 6 maanden (Tabel 1) (Hampel, 2010; Phan, 2009, Gupta, 2007; Simons, 2003; Simons, 1999; Simons, 2007). Onder de leeftijd van 6 maanden zijn geen gegevens bekend over toediening van antihistaminica. Dosering voor kinderen onder de leeftijd van 1 jaar zijn off-label, echter lijken veilig toegediend te kunnen worden (zie Tabel 1 voor dosering).

Dimentideen (Fenistil ©) is onder de leeftijd van 1 jaar niet geregistreerd, tevens heeft dit sederende werking en is derhalve niet geschikt voor toediening bij anafylaxie. Ketotifen is geregistreerd vanaf de leeftijd van 6 maanden maar heeft eveneens een sederend effect en is daarom ook niet geschikt voor behandeling van urticaria bij anafylaxie.

Tabel 1 Overzicht van de meest gebruikte antihistaminica

Antihistaminica	Toediening	Leeftijd	Dosering*	T start effect	T max	T ½
1^e generatie
Clemastine (Tavegyl®)	Oraal of IV of IM	> 1 mnd.	0,025-0,050 mg/kg/dosis; oraal max 1 mg/dosis Iv of im max 2 mg/dosis		Oraal: 2-4 uur IV: 15 min IM: onbekend	tot 37 uur
2^e generatie
Desloratadine (Aerius®)	Oraal	< 12 mnd.	1 mg (off label)	2 uur	3 – 3.5 uur	12-19 uur
		1 - 6 jr.	1,25 mg
		6 - 12 jr.	2,5 mg
		> 12 jr.	5 mg
Cetirizine (Zyrtec®)	Oraal	< 12 mnd. 12 - 24 mnd.	0.25 mg/kg (off-label) 0,5 mg/kg/dag in 2 dd.; max 5 mg p/dag	1 uur	1 - 2 uur	3-7 uur
		2 - 6 jr.	5 mg
		6 - 12 jr.	10 mg
		> 12 jr.	10 mg
Levocetirizine (Xyzal®)	Oraal	< 12 mnd. 1 tot 2 jr.	0.125 mg/kg (off-label) 0,25 mg/kd/dag in 2 dd; max 2,5 mg p/dag	1 uur	1 uur	4-8 uur
		2 tot 6 jr.	2,5 mg
		6 tot 12 jr.	5 mg
		> 12 jr.	5 mg

*Zie Kinderformularium voor meest actuele doseringen; doseringen bovengenoemde medicatie voor kinderen vanaf de leeftijd van 6 maanden zijn door de FDA goedgekeurd

Onderbouwing

Achtergrond

In de oude richtlijnen werd nog geadviseerd om anafylaxie te behandelen met clemastine en hydrocortison. Inmiddels zijn de ‘guidelines’ aangepast: anafylaxie dient primair met adrenaline behandeld te worden. Een Cochrane review uit 2007 laat zien dat er geen bewijs is dat behandeling van anafylaxie met antihistaminica effect heeft op respiratoire, circulatoire of gastrointestinale klachten, dan wel op het vrijkomen van mestcelmediatoren (Sheikh, 2007). Toediening van antihistaminica ten tijde van anafylaxie kan overwogen worden indien cutane symptomen (angioedeem en/of urticaria) onderdeel zijn van de reactie en dan nog pas na de toediening van adrenaline. De volgende vragen worden bij de behandeling van cutane reacties bij anafylaxie vaak gesteld: wanneer is er een indicatie om antihistaminica intraveneus of intramusculair te geven, welk 2e generatie antihistaminicum is het meest effectief en welk middel kan veilig gegeven worden aan zuigelingen (leeftijd < 1 jaar).

Samenvatting literatuur

Er werden geen studies opgenomen in de literatuuranalyse aangezien er geen studies zijn gevonden die antwoord geven op primaire uitgangsvraag: welke toedieningsvorm (i.v. versus oraal) is het meest effectief bij huidafwijkingen (urticaria/angioedeem) ten tijde van anafylaxie. Voor het beantwoorden van de deelvragen werd wel literatuur gevonden. Deze literatuur wordt in de overwegingen beschreven.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat is de effectiviteit van een intraveneus toegediend antihistaminicum (clemastine) in vergelijking met een oraal of een intramusculair toegediend antihistaminicum bij kinderen met huidafwijkingen ten tijde van anafylaxie?
Welk oraal antihistaminicum is het meest effectief?

P: kinderen met anafylaxie en huidafwijkingen (cutane symptomen);

I1: intraveneus antihistaminicum;

I2: oraal antihistaminicum;

C1: oraal of intramusculair antihistaminicum;

C2: andere orale antihistaminica;

O: verdwijnen/verminderen van symptomen (urticaria, angioedeem, rash, dyspneu).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verdwijnen/verminderen van symptomen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep hield de GRADE default grenzen (25% voor dichotome uitkomstmaten en 0,5 SD voor continue uitkomstmaten) aan als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 28 juni 2019 met relevante zoektermen gezocht naar (systematische reviews van) gerandomiseerd onderzoek naar de waarde van antihistaminica bij de behandeling van huidafwijkingen bij kinderen met anafylaxie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 372 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (quasi-) gerandomiseerd vergelijkend onderzoek; de interventiegroep ontving een intraveneus antihistaminicum (deelvraag 1) of een oraal antihistaminicum (deelvraag 2); de controlegroep ontving een oraal of intramusculair antihistaminicum (deelvraag 1) of een ander oraal antihistaminicum (deelvraag 2); als uitkomstmaat werd verdwijnen en/of verminderen van symptomen meegenomen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 5 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) omdat geen enkele studie voldeed aan de PICO.

Referenties

Curran, M. P., Scott, L. J., & Perry, C. M. (2004). Cetirizine. Drugs, 64(5), 523-561.
Del Cuvillo, A., Mullol, J., Bartra, J., Davila, I., Jáuregui, I., Montoro, J., ... & Valero, A. L. (2006). Comparative pharmacology of the H. J Investig Allergol Clin Immunol, 16(1), 3-12.
Gupta, S. K., Kantesaria, B., Banfield, C., & Wang, Z. (2007). Desloratadine dose selection in children aged 6 months to 2 years: comparison of population pharmacokinetics between children and adults. British journal of clinical pharmacology, 64(2), 174-184.
Hampel, F., Ratner, P., & Haeusler, J. M. C. (2010, July). Safety and tolerability of levocetirizine dihydrochloride in infants and children with allergic rhinitis or chronic urticaria. In Allergy and asthma proceedings (Vol. 31, No. 4, p. 290). OceanSide Publications.
Phan, H., Moeller, M. L., & Nahata, M. C. (2009). Treatment of Allergic Rhinitis in Infants and Children. Drugs, 69(18), 2541-2576.
Sheikh, A., Ten Broek, V., Brown, S. G. A., & Simons, F. E. R. (2007). H1‐antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy, 62(8), 830-837
Simons, F. E. R., & Early Prevention of Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study Group*. (2007). Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: An 18‐month study. Pediatric allergy and immunology, 18(6), 535-542.
Simons, F. E. R., Silas, P., Portnoy, J. M., Catuogno, J., Chapman, D., & Olufade, A. O. (2003). Safety of cetirizine in infants 6 to 11 months of age: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of allergy and clinical immunology, 111(6), 1244-1248.
Simons, F. E. R. (1999). Prospective, long-term safety evaluation of the H1-receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. Journal of allergy and clinical immunology, 104(2), 433-440.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-01-2021

Laatst geautoriseerd : 19-01-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

In samenwerking met:

Nederlands Anafylaxis Netwerk

Ambulancezorg Nederland

Doel en doelgroep

Doel

Doel van deze richtlijn is ontwikkelen van een praktische leidraad betreffende herkenning en behandeling van anafylaxie bij kinderen waardoor de diagnose anafylaxie sneller gesteld wordt en adrenaline laagdrempeliger wordt toegediend.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten (kinderen) met anafylaxie, dus onder andere kinderartsen, SEH-artsen, ambulancezorgprofessionals en huisartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met anafylaxie te maken hebben.

Werkgroep

Dr. N.J.T. (Nicolette) Arends, kinderarts-allergoloog, werkzaam in het Erasmus MC Sophia te Rotterdam, NVK (voorzitter)
Drs. L.N. (Leonieke) van Veen, kinderarts-allergoloog, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVK
Drs. A.W. (Wilma) Vriesman, kinderarts, werkzaam in het Albert Schweitzer Ziekenhuis te Dordrecht, participeert vanuit Regionaal Overleg Acute Zorg Zuidwest Nederland (ROAZzwn), NVK
Drs. M.T. (Miranda) van Reisen, huisarts, werkzaam in het Medisch Centrum Nuth, NHG
Ing. F. (Frans) Timmermans, gepensioneerd, Nederlands Anafylaxis Netwerk

Met ondersteuning van

Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Arends, voorzitter*	Kinderarts-allergoloog, Erasmus MC Sophia	Medisch coördinator KinderHaven (tot 2019), onbetaald Bestuurslid sectie kinderallergologie, onbetaald Lid dagelijks bestuur CSO (Concilium Subspecialistische Opleidingen), onbetaald Adviesraad Nutricia (dit houdt in 2x per jaar een vergadering) betaald (echter betaling deze gaat naar Erasmus MC Sophia). Mijn deelname aan de adviesraad van Nutricia leidt m.i. niet tot belangenverstrengeling bij het tot stand komen van deze richtlijn. Nutricia verzorgt onder andere zuigelingenvoeding en houdt zich noch bezig met medicatie, noch met de behandeling van anafylaxie bij kinderen. Ze produceren geen antihistaminica, adrenaline auto-injectoren of steroïden. Ook mijn andere nevenfuncties hebben geen relatie met het ontwikkelen van deze richtlijn.	Geen	Geen actie
*Van Reisen*	Huisarts, praktijkhouder sinds 2011 locatie: Medisch Centrum Nuth, Markt 25, 6361 CB Nuth Huisarts sinds oktober 2006	Momenteel geen nevenwerkzaamheden. Eerder in verschillende commissies gezeten. Eerdere ervaring: werkgroep NHG standaard Voedselovergevoeligheid.	Geen	Geen actie
*Timmermans*	Gepensioneerd	CEO / Secretaris Nederlands Anafylaxis Netwerk: Verantwoordelijk voor alle lopende zaken, met betrekking tot verzamelen, validatie, vormgeving en levering van informatie via tijdschrift, website, sociale media; ontwikkeling, productie van cursusmateriaal ten behoeve van educatie van onderwijzend personeel, personeel kinderopvang en overige doelgroepen; advisering aan, overleg met beroepsorganisaties van medici, onderzoekers, industrie, overheden, zowel nationaal als internationaal; Belangenbehartiging patiënten bij overheden, industrie, en beroepsorganisaties van medici, onderzoekers, zowel nationaal als internationaal; Voorzitter van de patient organisation committeeof the European Academy of Allergy and Clinical Immunology; Vicevoorzitter van de International Food Allergy & Anaphylaxis Alliance. Alle functies zijn onbetaald.	Intensivering van de expertise status van het Nederlands Anafylaxis Netwerk & European Anaphylaxis Taskforce	Geen actie
*Van Veen*	Kinderarts-allergoloog, Reinier de Graaf Gasthuis Delft	Medisch Coordinator Allergologie, Reinier de Graaf	Geen	Geen actie
*Vriesman*	Kinderarts. Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het Nederlands Anafylaxis Netwerk af te vaardigen in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits- & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVK, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IGJ, V&VN, Nederlands Anafylaxis Netwerk, Lareb, NVDV, NVK, Stichting Kind en Ziekenhuis, AZN (Ambulancezorg Nederland) via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een overzicht van de input en de reactie van de werkgroep is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van de zorg.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Anafylaxie bij kinderen