Behandeling fantoompijn na amputatie

Beoordeeld: 19-11-2020

Uitgangsvraag

Hoe kan fantoompijn het beste behandeld worden?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is de plaats van een medicamenteuze en/of invasieve behandeling van fantoompijn bij patiënten na een beenamputatie?
Wat is de plaats van een niet-medicamenteuze behandeling van fantoompijn bij patiënten na een beenamputatie?

Aanbeveling

Medicamenteuze behandeling

Wees terughoudend met langwerkende morfinepreparaten bij patiënten met fantoompijn.

Overweeg een behandeling met gabapentine bij patiënten met fantoompijn en evalueer na zes weken of de behandeling effect heeft. Bij gunstig effect, continueer de behandeling. Volg bij geen gewenst effect de onderstaande aanbeveling.

Bij geen effect:

Overweeg het starten van amitriptyline naast gabapentine, of het staken van gabapentine en het starten van pregabaline. Evalueer na zes weken of de gekozen behandeling effect heeft. Bij gunstig effect, continueer de behandeling. Bij geen gewenst effect de behandeling staken.

Niet-medicamenteuze behandeling

Overweeg de inzet van spiegeltherapie als behandeling van fantoompijn in de vroege fase (<3 maanden).

Het gebruik van liners met electromagnetic shielding eigenschappen wordt afgeraden.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Medicamenteuze en/of invasieve behandeling

Uit de literatuursamenvatting blijkt dat het onduidelijk is welke medicamenteuze behandeling de voorkeur heeft voor de behandeling van fantoompijn. Er zijn hiernaast geen studies gevonden waarin de (on)gunstige effecten van een invasieve behandelingen zijn onderzocht. Er kan, gestaafd met de beschikbare literatuur, geen duidelijke voorkeurstherapie aangegeven worden voor de behandeling van fantoompijn. Aangemerkt moet worden dat de beschikbare literatuur van geringe kwaliteit is.

De beschikbare literatuur waarop deze richtlijn zich baseert behelst drie gerandomiseerde studies die het effect van morfine en gabapentine op fantoompijn bestuderen.

Het is onduidelijk of een behandeling met morfine ten opzichte van een behandeling met placebo effect heeft op pijn en adverse events bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn. Hierbij moet worden opgemerkt dat de werkgroep het zeer ontmoedigt morfinepreparaten te verstrekken voor chronische pijnbehandeling in verband met de verslavende werking. Er zijn aanwijzingen dat een behandeling met gabapentine ten opzichte van placebo geen effect heeft op de pijnklachten. Er zijn geen studies gevonden waarin het effect van andere anti-epileptica of geneesmiddelen uit de groep van de tricyclische antidepressiva, zoals amitriptyline, is onderzocht bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Bij fantoompijn wordt de medicamenteuze behandeling vaak ingezet naar analogie van de behandeling van neuropathische pijn. Voor het starten van medicamenteuze therapie moet vastgesteld worden hoe vaak de fantoompijn optreedt en hoe intensief deze pijn is om de noodzaak voor het inzetten van een medicamenteuze behandeling af te wegen. Wanneer een medicamenteuze behandeling geïndiceerd is, adviseert de werkgroep te starten met gabapentine als eerste keus, bij onvoldoende effect kan een TCA (amitriptyline) in lage dosering gecombineerd worden. Bij uitblijven van gewenst effect kan er overgestapt worden naar pregabaline. In de tweedelijns zorg kan behandeld worden met duloxetine al dan niet in combinatie met een cannabinoïde. In de derde lijn kan bij invaliderende fantoompijn op individuele basis invasieve pijnbehandeling overwogen worden.

Bij alle pijnstillers dient men terughoudend te zijn met voorschrijven van de medicatie gezien de bijwerkingen; ook dient men steeds een medicament te staken als het geen effect heeft. Er zijn (onzes inziens) te veel patiënten met fantoompijn zijn die een scala aan pijnmedicatie hebben. Hier dient meer aandacht voor te zijn en overtollige medicatie dient afgebouwd en gestopt te worden.

Niet-medicamenteuze behandeling

Uit de literatuursamenvatting blijkt dat het onduidelijk is welke niet-medicamenteuze behandeling de voorkeur heeft voor de behandeling van fantoompijn. Er kan, gestaafd met de beschikbare literatuur, dan ook geen duidelijke voorkeurstherapie aangegeven worden voor de behandeling van fantoompijn. Aangemerkt moet worden dat ook hier de beschikbare literatuur van geringe kwaliteit is en dat door de keuze om alleen RCTs te includeren niet alle potentiële interventies beschreven zijn. Bij de geïncludeerde literatuur bij patiënten met fantoompijn lijkt het placebo-effect sterk.

Het gebruik van liners met electromagnetic shielding eigenschappen leidt niet tot een vermindering van de pijnklachten. Omdat de rationale en het werkingsmechanisme van deze liners onbekend is, raadt de werkgroep het gebruik van deze liners af. Een behandeling met spiegeltherapie, al dan niet ten opzichte van sensomotorische oefeningen met het intacte been, heeft mogelijk geen effect op de pijnklachten. Het effect op patiënttevredenheid van spiegeltherapie is niet onderzocht. Gezien de beperkte bewijskracht, het beperkte voorkomen van adverse events en een aannemelijk werkingsmechanisme is de werkgroep toch van mening dat spiegeltherapie in de vroege fase een plek kan hebben in de behandeling van fantoompijn. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) zou een positief effect op fantoompijn kunnen hebben.

Kennislacune

Gezien de beperkte bewijskracht van zowel de medicamenteuze therapie als de niet-medicamenteuze therapie van fantoompijn is er sprake van een kennislacune (zie de Kennislacunes). In de toekomst zou ook de plaats van Targeted Muscle Reinnervation onderzocht moeten worden.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van de behandeling van fantoompijn is het reduceren van de pijn, daar fantoompijn een grote impact kan hebben op de kwaliteit van leven. Het is daarom belangrijk om toch een interventie aan te kunnen bieden, ondanks het feit dat er weinig evidentie is van de interventie. Het bijwerkingenprofiel van de interventies is hierbij ook van belang. Geneesmiddelen die toegepast worden bij de behandeling van fantoompijn worden bij voorkeur laag gedoseerd en hebben bij voorkeur weinig, voorbijgaande, bijwerkingen.

De bijwerkingen van de niet-medicamenteuze therapie zijn verwaarloosbaar en zullen met de individuele patiënt besproken moeten worden. Spiegeltherapie heeft het voordeel dat patiënten met fantoompijn ook thuis hiermee aan de slag kunnen.

Het is belangrijk dat er bij de keuze van de behandeling sprake is van gedeelde besluitvorming (‘samen beslissen’).

Kosten (middelenbeslag)

De geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van fantoompijn zijn goedkoop. Deze kosten hebben geen invloed op de besluitvorming tot behandeling. Anders ligt dat bij de derdelijns interventionele pijnbehandeling, waarbij met name de spinal cord stimulatie kostbaar is met een geringe wetenschappelijke onderbouwing.

De liners met electromagnetic shielding eigenschappen zijn duurder dan de conventionele liners. Voor deze liners is geen wetenschappelijk bewijs en de werkgroep raadt deze liners af. De kosten van spiegeltherapie zijn proportioneel. De kosten van rTMS liggen hoger en zullen met in achtneming van het wetenschappelijk bewijs op individuele basis afgewogen moeten worden.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Bediscussieerd kan worden wanneer de behandeling van fantoompijn gestart moet worden. Er is naar de mening van de werkgroep geen rationale om medicamenteuze therapie te starten ter preventie van fantoompijn. In de vroege fase na de amputatie hoeft fantoompijn nog niet zo evident aanwezig hoeft te zijn. De werkgroep adviseert pas fantoompijn medicamenteus te behandelen in de chronische fase (> 3 maanden); met name om het effect van de ingestelde therapie beter te kunnen evalueren.

Haalbaarheid en implementatie

Ten aanzien van haalbaarheid en implementatie zijn er voor de medicamenteuze behandeling geen overwegingen die van invloed zijn op de besluitvorming. rTMS is nog een experimentele behandeling en als (eerste keus) behandeling voor patiënten met fantoompijn niet haalbaar.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Aanbeveling-1

Gezien de beperkte bewijskracht van de medicamenteuze therapie op fantoompijn is er sprake van een kennislacune. Het is onduidelijk of morfine invloed heeft op de mate van fantoompijn, maar het gebruik van morfinepreparaten wordt in verband met kans op verslaving afgeraden. Gabapentine kan een even groot effect hebben als placebo op de fantoompijn. Gezien de weinig beschikbare evidentie voor de behandeling van fantoompijn wordt geadviseerd de fantoompijn naar analogie van neuropathische pijn te behandelen.

Aanbeveling-2

Gezien de beperkte bewijskracht van de niet-medicamenteuze therapie op fantoompijn is er sprake van een kennislacune. De werkgroep is van mening dat spiegeltherapie in de vroege fase mogelijk de meeste potentie biedt; maar ook hier is sprake van een trial and error procedure. rTMS kan gezien de beperkte kosten en de geringe bijwerkingen een plaats hebben in de behandeling van fantoompijn, maar de haalbaarheid is waarschijnlijk nog beperkt. Liners met electromagnetic shielding hebben geen effect op de fantoompijn, en gezien de kosten en onduidelijke werkingsmechanisme wordt de inzet van deze liners afgeraden.

Onderbouwing

Achtergrond

De geschatte prevalentie van fantoompijn (voor patiënten na een beenamputatie) varieert tussen de 41 en 83%. Deze grote spreiding in geschatte prevalenties kan verklaard worden door verschillen in onderzoeksopzet, verschillen in onderzoeksmethode, of aan het niet voldoende onderscheiden van fantoompijn, stomppijn en fantoomsensaties. De prevalentie van fantoompijn zal als gevolg van de dubbele vergrijzing en het toenemende risico op amputaties waarschijnlijk gaan stijgen. De behandeling van fantoompijn is meestal een trial and error procedure.

Conclusies

Zoekvraag 1: Medicamenteuze behandeling en/of invasieve behandeling versus behandeling met placebo

Morfine versus placebo

Pijn (cruciaal)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of een behandeling met morfine ten opzichte van een behandeling met placebo effect heeft op fantoompijn bij patiënten na een beenamputatie.

Bron: (Huse, 2001)

Kwaliteit van leven, patiënttevredenheid (belangrijk)

GRADE

Het is niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van morfine op kwaliteit van leven of patiënttevredenheid bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn. Er zijn geen studies gevonden die dit effect hebben onderzocht.

Adverse events (belangrijk)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn er meer adverse events zich voordoen tijdens een behandeling met morfine dan tijdens een behandeling met placebo.

Bron: (Huse, 2001)

Gabapentine versus placebo

Pijn (cruciaal)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat een behandeling met gabapentine een even groot effect heeft op pijn(intensiteit) als een behandeling met placebo bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Bronnen: (Bone, 2002; Smith, 2005)

Kwaliteit van leven, patiënttevredenheid (belangrijk)

GRADE

Het is niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van gabapentine op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn. Er zijn geen studies gevonden die dit effect hebben onderzocht.

Adverse events (belangrijk)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn zich meer adverse events voordoen tijdens een behandeling met gabapentine dan tijdens een behandeling met placebo.

Bronnen: (Bone, 2002; Smith, 2005)

Zoekvraag 2: Niet-medicamenteuze behandeling versus standaardzorg, expectatief beleid of soortgelijk.

Spiegeltherapie wel of niet gevolgd door ‘teletreatment’ versus sensomotorische oefeningen met het intacte been

Pijn (cruciaal)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat spiegeltherapie ten opzichte van sensomotorische oefeningen met het intacte been geen effect heeft op (de) pijn(intensiteit) bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Er zijn aanwijzingen dat ‘teletreatment’ of self-delivered spiegeltherapie ten opzichte van self-delivered sensomotorische oefeningen met het intacte been geen effect hebben op (de) pijn(intensiteit) bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Bron: (Rothgangel, 2018)

Kwaliteit van leven (belangrijk)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat spiegeltherapie ten opzichte van sensomotorische oefeningen met het intacte been geen effect heeft op kwaliteit van leven bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Er zijn aanwijzingen dat teletreatment of self-delivered spiegeltherapie ten opzichte van self-delivered sensomotorische oefeningen met het intacte been geen effect hebben op de kwaliteit van leven bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Bron: (Rothgangel, 2018)

Patiënttevredenheid (belangrijk)

GRADE

Het is niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van (self-delivered) spiegeltherapie of teletreatment ten opzichte van sensomotorische oefeningen met het intacte been op de patiënttevredenheid bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn. Er is geen studie gevonden die deze uitkomstmaat heeft gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat het aantal en de ernst van de adverse events van (self-delivered) spiegeltherapie, (self-delivered) sensomotorische oefeningen en teletreatment beperkt is. Het is niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van de verschillende behandelingen op het voorkomen van adverse events.

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus sham repetitive transcranial magnetic stimulation (sham rTMS)

Pijn (cruciaal)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat rTMS ten opzichte van sham rTMS tot een vermindering van pijn leidt bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Bron: (Malavera, 2016)

Kwaliteit van leven (belangrijk)

GRADE

Het is niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van rTMS ten opzichte van sham rTMS op de kwaliteit van leven bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

GRADE

Het is niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van rTMS ten opzichte van sham rTMS op de patiënttevredenheid bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Adverse events (belangrijk)

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat rTMS ten opzichte van sham rTMS niet tot aanvullende (serious) adverse events leidt bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn. Het is echter wegens de onvolledige rapportage niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van rTMS ten opzichte van sham rTMS met betrekking tot het aantal adverse events.

Bron: (Malavera, 2016)

Liners met ‘electromagnetic shielding’ eigenschappen versus placebo liners

Pijn (cruciaal)

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of liners met electromagnetic shielding eigenschappen ten opzichte van een placebo liner effect hebben op pijn bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn.

Bronnen: (Fisher, 2016; Kern, 2006)

Kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, adverse events (belangrijk)

GRADE

Er zijn geen studies gevonden die het effect van een liner met electromagnetic shielding eigenschappen hebben onderzocht op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, adverse events bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn. Er kan daarom geen conclusie over het effect van deze liners worden getrokken.

Samenvatting literatuur

Zoekvraag 1: Medicamenteuze behandeling en/of invasieve behandeling versus behandeling met placebo

Er zijn drie studies gevonden die deze zoekvraag beantwoorden. In één van deze studies is een vergelijking gemaakt tussen morfine (slow release) en placebo (Huse, 2001) en in twee studies is een vergelijking gemaakt tussen gabapentine en placebo (Bone, 2002; Smith, 2005). Er is gekozen om de interventies los van elkaar te beschrijven. Er zijn geen studies naar de (on)gunstige effecten van invasieve behandelingen gevonden.

Morfine versus placebo

Beschrijving studie

Huse (2001) was een door een farmaceut (Mundipharma, Limburg/Lahn, Germany) mede gesponsorde dubbelblinde cross-over RCT waaraan 12 patiënten die gemiddeld 16,5 jaar na amputatie waren participeerden, en waarbinnen een vergelijking werd gemaakt tussen orale toediening van morfine (retard; MST®) en een placebo. Tien van de 12 patiënten hadden een beenamputatie ondergaan, één van deze tien had daarnaast ook een armamputatie in de voorgeschiedenis.

De dosering van morfine werd op de individuele patiënt afgestemd, zeven patiënten gebruikten tussen de 70 en 100 mg/dag, vier patiënten tussen de 120 en 160 mg/dag en één patiënt 300 mg/dag. De studie bestond uit een baseline periode van vier weken, de eerste behandelfase van vier weken, de tweede behandelfase van vier weken en twee follow-up metingen. Aangezien er bij de laatste meetmomenten geen vergelijking is gemaakt tussen morfine en placebo zijn de betreffende resultaten niet interessant voor deze literatuursamenvatting en worden daarom hier niet verder beschreven.

De pijnintensiteit werd in kaart gebracht met behulp van een dagboek waarin gedurende 12 weken per uur op een Visuele Analoge Schaal (VAS met een lengte van 2 cm) de intensiteit van fantoom- en stomppijn en niet pijnlijke fantoom- en stompsensaties werd gerapporteerd. Hiernaast werd voorafgaand aan de behandeling en na elke behandelfase de Pain-Experience-Scale afgenomen; dit is een op de McGill Pain Questionnaire gebaseerde vragenlijst waarbij twee affectieve en drie sensorische dimensies van pijn in kaart worden gebracht. Adverse events werden afhankelijk van type event, één of drie keer per dag uitgevraagd in het dagboek. De blindering heeft niet in alle gevallen standgehouden, zowel de patiënten als de behandelaars konden de behandeling met morfine identificeren (maar niet de placebobehandeling).

Resultaten

Pijn (cruciaal)

Huse (2001) rapporteerde dat de behandeling met morfine een statistisch significant positief effect had op de uitkomstmaat pijn zoals bepaald met Pain-Experience-Scale (gemiddeld (SD) affectieve pijn baseline: 1,5 (0,7), morfine: 0,8 (0,6), placebo: 1,6 (0,7), p<0,001; gemiddelde (SD) sensorische pijn baseline: 2,0 (0,7), morfine: 0,7 (0,8), placebo: 1,7 (0,9), p<0,01), maar niet op de VAS-scores (gemiddelde (SD) baseline: 4,7 (1,1), morfine: 3,3 (1,6), placebo: 4,0 (1,2), p<0,036). Hierbij moet opgemerkt worden dat het significantieniveau in het artikel niet is gedefinieerd en het onderscheid tussen stomppijn en fantoompijn in de resultatensectie niet gemaakt lijkt te zijn.

Kwaliteit van leven (belangrijk)

Huse (2001) heeft deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

Huse (2001) heeft deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

Huse (2001) heeft alleen de gemiddelde (SD) waarden voor een negental mogelijke bijwerkingen weergegeven (in plaats van het aantal patiënten bij wie tijdens de behandeling een adverse event was opgetreden). De auteurs geven aan dat de bijwerkingen matig ernstig waren, dat er iets hogere scores gevonden werden tijdens de behandeling met morfine, maar dat er alleen voor constipatie een statistisch significant verschil tussen de condities werd gevonden. Gezien de lage gemiddelde waarden voor constipatie (morfine: 0,03, placebo: 0,02; op een 10 cm VAS) en het kleine verschil tussen de groepen, lijkt deze bevinding niet heel relevant.

Bewijskracht van de literatuur

Pijn (cruciaal)

RCT’s beginnen bij een hoge bewijskracht. Voor de uitkomstmaat pijn is de bewijskracht met drie niveaus verlaagd gezien de inclusie van een cross-over RCT en het feit dat de blindering voor de hulpverleners niet stand heeft gehouden (risk-of-bias) en de inclusie van een enkele studie met een zeer klein aantal deelnemers (imprecisie). De uiteindelijke bewijskracht komt daarmee op zeer laag.

Kwaliteit van leven, patiënttevredenheid (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven en patiënttevredenheid kon niet worden gegradeerd wegens het ontbreken van gegevens. Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaten onderzocht.

Complicaties (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties is de bewijskracht met drie niveaus verlaagd gezien de onduidelijke rapportage en de inclusie van een cross-over RCT en de ongebruikelijke manier van rapporteren (risk of bias) en de ernstige imprecisie (die inclusie van een enkele studie met een zeer klein aantal deelnemers). De uiteindelijke bewijskracht komt daarmee op zeer laag.

Gabapentine versus placebo

Bone (2002) was een dubbelblinde cross-over RCT waarin een vergelijking werd gemaakt tussen zes weken gabapentine (oplopend van 300mg/dag tot 2400 mg/dag of de maximaal tolereerbare dosering) en zes weken behandeling met placebo, met een wash-out periode van een week tussen de twee behandelperiodes. Negentien patiënten konden worden gerandomiseerd, maar uiteindelijk hebben slechts 14 patiënten de studie volbracht. Deelnemers rapporteerden dagelijks de pijnintensiteit in (VAS), en met behulp van deze scores werd de Pain Intensity Difference (PID) berekend: PID= VAS op baseline minus VAS in een bepaalde week.

Smith (2005) was een soortgelijke studie met eenzelfde onderzoeksvraag. Vierentwintig patiënten met fantoompijn en/of stomppijn hebben deelgenomen aan de studie. Van de deelnemers hadden 21 (87,5%) een beenamputatie ondergaan en 21 (87,5%) daadwerkelijk last van fantoompijn. Het effect van gabapentine (maximaal mogelijke dosering 3600 mg/dag) werd bepaald door het verschil tussen de pijnscores (pijn voorafgaand aan de behandeling minus pijn in de laatste week van de behandeling) voor de twee behandelperiodes van 6 weken met elkaar te vergelijken. Drie instrumenten werden gebruikt om deze uitkomstmaat in kaart te brengen:

de herhaald afgenomen numerical rating scale (NRS);
de short-form McGill pain Questionnnaire;
de gemodificeerde versie van de pain interference scale van de Brief Pain Inventory.

In deze studie werd ook gevraagd of de vermindering in pijn betekenisvol was en of deze opwoog tegen de bijwerkingen.

De onderzoekers hebben de verschilscores geanalyseerd met behulp van gepaarde t-testen. Echter, gezien de hoge standaarddeviaties is het de vraag of de data normaal verdeeld zijn geweest.

Resultaten

Pijn (cruciaal)

Bone (2002) rapporteerde dat de gemiddelde (SD) afname in pijnintensiteit (PID) ten opzichte van baseline in week 6 van de behandeling met gabapentine groter was dan de afname in pijnintensiteit in week 6 van de behandeling met placebo (3,2 (2,1) versus 1,6 (0,7) cm, p=0,03). Tot en met de vijfde week was er echter geen sprake van een statistisch significant verschil in pijnintensiteit tussen de condities, en de verschillen waren ook niet dusdanig dat gesproken kan worden van een klinisch relevant verschil in deze weken. In Smith (2005) werden drie instrumenten gebruikt om de uitkomstmaat pijn te bepalen (NRS, short-form McGill pain Questionnaire en de gemodificeerde versie van de pain interference schale van de Brief Pain Inventory), op geen van de uitkomstmaten werden statistisch significante verschillen in de verschilscores tussen de twee condities gevonden (bijvoorbeeld gemiddelde (SD) verandering in gemiddelde fantoompijn: gabapentine 0,94 (1,98), placebo 0,49 (2,2), p>0,05). Smith (2005) rapporteerde wel dat een groter gedeelte van de patiënten aangaf tijdens de behandeling met gabapentine een betekenisvolle pijnvermindering te hebben ervaren dan tijdens de behandeling met placebo (54,2 versus 20,8%, p<0,05). Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in het aantal patiënten dat aangaf dat ‘de behandeling een groter voordeel had dan de bijwerkingen’ (54,2 versus 33,3%), of dat aangaf dat ‘de bijwerkingen de voordelen van de behandeling overtroffen’ (16,8 versus 8,4).

Kwaliteit van leven (belangrijk)

Bone (2002) en Smith (2005) hebben deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

Bone (2002) en Smith hebben deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

Bone (2002) rapporteerde dat meer patiënten tijdens de behandeling met gabapentine dan tijdens de behandeling met placebo last hadden gehad van slaperigheid (zeven versus twee patiënten). Er werden echter geen statistisch significante verschillen tussen de condities in het aantal patiënten gevonden dat bepaalde bijwerkingen (waaronder slaperigheid) had gehad.

Smith (2005) heeft geen details over de adverse events gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

Pijn (cruciaal)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijn is gebaseerd op gerandomiseerde trials en start daarmee op “hoog”. De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijn is in totaal met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (inclusie van cross-over RCT’s, het gebruik van parametrische tests waar de data waarschijnlijk niet normaal verdeeld waren in de studie van Smith (2005), en de grote uitval bij Bone (2002); risk of bias) en het geringe aantal patiënten dat deel heeft genomen aan de twee studies (n=43 in totaal; imprecisie). De uiteindelijke bewijskracht komt op laag.

Kwaliteit van leven en patiënttevredenheid (belangrijk)

Adverse events (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (inclusie van een cross-over RCT, de grote loss to follow-up in deze studie en het niet in detail rapporteren van informatie over adverse events in Smith (2005); risk of bias) en de inclusie van een enkele studie met een zeer geringe aantal patiënten (imprecisie). De uiteindelijke bewijskracht komt daarmee op zeer laag.

Zoekvraag 2: Niet-medicamenteuze behandeling versus standaardzorg, expectatief beleid of soortgelijk.

Beschrijving studies

Er zijn vier RCT’s gevonden die zoekvraag 2 beantwoorden. In één studie werd het effect van spiegeltherapie en ‘teletreatment’ waarbij gebruik wordt gemaakt van aangevulde realiteit (AR) spiegeltherapie onderzocht, één studie heeft het effect van repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in kaart gebracht, en twee studies hebben onderzoek gedaan naar het effect van liners met ‘electromagnetic shielding’-eigenschappen. De onderzochte interventies verschilden sterk tussen deze studies; er is daarom gekozen om de gemaakte vergelijkingen binnen de geïncludeerde studies afzonderlijk te beschrijven.

Spiegeltherapie wel of niet gevolgd door ‘teletreatment’ versus sensomotorische oefeningen met het intacte been

Rothgangel (2018) was een driearmige multicenter RCT waarin er vergelijkingen werd gemaakt tussen:

vier weken traditionele spiegeltherapie gevolgd door ‘teletreatment’ waarbij gebruik werd gemaakt van AR-spiegeltherapie (groep A);
vier weken traditionele spiegeltherapie gevolgd door zes weken van self-delivered spiegeltherapie (groep B); en
vier weken van sensomotorische oefeningen met het intacte been, waarbij eenzelfde hoeveelheid en frequentie werd aangehouden als in groep A en B, gevolgd door zes weken self-delivered oefeningen (groep C).

De patiënten in groep C werden begeleid door andere therapeuten dan de patiënten in groep A of B. Zie voor verdere informatie over de verschillende interventies de uitgebreidere beschrijving in de evidence tabel.

Men streefde ernaar om 105 patiënten in deze studie includeren, maar uiteindelijk hebben slechts 75 patiënten aan de studie deelgenomen: 26 waren geloot naar groep A, 25 naar groep B en 24 naar groep C. De uitval was na 4 weken iets hoger in groep C (17%) dan in groep A (4%) en groep B (8%).

De voor deze literatuuranalyse relevante uitkomstmaten waren:

Pijn, bepaald als 1) de gemiddelde fantoompijn in de voorafgaande week (NRS; 0=geen pijn, 10=meest erge pijn); 2) het percentage patiënten met aanhoudende fantoompijn; 3) het percentage patiënten waarbij de frequentie van fantoompijn verbeterde; 4) het percentage patiënten waarbij de duur van de fantoompijn verbeterde. Hiernaast werd met behulp van de Neuropathic Pain Symptom Inventory de verschillende dimensies van pijn gemeten.
Kwaliteit van leven, bepaald met de 5-dimensional EuroQol questionnaire (EQ5D).
Adverse events.

Er waren vier meetmomenten: baseline, na vier weken, na 10 weken en na 6 maanden. Naast een intentie-to-treat analyse heeft men ook een per-protocol analyse uitgevoerd. In deze analyse zijn de resultaten van alle patiënten uit groep C meegenomen, en werden deze vergeleken met de resultaten van de patiënten uit groep A en B die ≥ 10 sessies in de eerste 4 weken en/of ≥ 10 ‘teletreatment’ sessies > 5 minuten in de opvolgende zes weken hebben gevolgd. Ook heeft men onderzocht of ‘geslacht’, ‘de ervaren lengte van de fantoomledemaat’ en ‘het type fantoompijn’ het behandeleffect modificeerden. De data werd geanalyseerd met behulp van linear mixed models en generalized estimating equations.

Resultaten

Pijn (cruciaal)

Rothgangel (2018) rapporteerde geen statistisch significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot de intensiteit van de fantoompijn (gemiddelde (SD) groep A+B: baseline: 5,7 (2,2), na vier weken: 4,2 (2.1); groep C: baseline 5,8 (2,1), na 4 weken: 5,4 (2,3), geschat effect behandeling: -1,2, 95%BI: -2,4 tot 0,0, p=0,054). Ook op de andere uitkomstmaten (inclusief de Neuropathic Pain Symptom Inventory) en op andere meetmomenten werden geen verschillen tussen de groepen gevonden, met uitzondering voor een groter effect van spiegeltherapie op de duur van de fantoompijn in groep B ten opzichte van groep C (p=0,019) en groep A (p=0,05) tijdens het laatste meetmoment.

In de per-protocol analyses werd er wel een significant effect gevonden voor de spiegeltherapie ten opzichte van de controleconditie (groep C) op de gemiddelde pijnintensiteit (behandeleffect: -1,5, 95%BI: -2.8 tot -0,2, p=0,026). Op de overige uitkomstmaten en tijdsmomenten werden er geen significante effecten gevonden.

Er was sprake van modificatie van het behandeleffect (effectmodificatie). Bij vrouwen had spiegeltherapie een statistisch significant effect gehad op de pijnintensiteit (n=23; behandeleffect: -2,4, 95%BI: -4.5 tot -0,4), maar bij mannen was dit niet het geval geweest. Ook bij patiënten met ‘telescoping’ (dat wil zeggen langzaam kleiner worden van het fantoom; n=19; behandeleffect: -3,2, 95%BI: -5,8 tot -0,6) en patiënten met een bewegend fantoom (n=30; behandeleffect: -3,1, 95%BI: -5,7 tot -0,5) had spiegeltherapie ten opzichte van de controle conditie een significant positief effect gehad.

De per-protocol analyses leverden bij de analyses van de lange termijn data soortgelijke resultaten op als de intention-to-treat analyse. Er was op deze meetmomenten ook geen sprake van effectmodificatie.

Kwaliteit van leven (belangrijk)

Rothgangel (2018) heeft de kwaliteit van leven van patiënten in kaart gebracht met behulp van de EQ5D. Er werden geen statistisch significante effecten tussen de groepen gevonden.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

Rothgangel (2018) heeft deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

Rothgangel (2018) rapporteerde dat vier patiënten die voor de spiegeltherapie hadden geloot en één patiënt uit de controlegroep tijdens de behandeling tijdens korte periodes meer last hadden gehad van de fantoompijn. Daarnaast rapporteerden twee patiënten die voor spiegeltherapie hadden geloot een lichte vorm van misselijkheid, emotionele reacties en een toegenomen transpiratie tijdens de eerste fase van de behandeling.

Bewijskracht van de literatuur

Pijn (cruciaal), kwaliteit van leven (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaten pijn en kwaliteit van leven is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (studie is niet geblindeerd; risk of bias) en de inclusie van een enkele studie met een geringe aantal patiënten waarbij ook wordt aangegeven dat de studie underpowered is (imprecisie). De uiteindelijke bewijskracht komt daarmee op laag.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat patiënttevredenheid kan niet worden gegradeerd wegens het ontbreken van gegevens.

Adverse events (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is niet gegradeerd wegens gebrek aan informatie en het lage aantal events in de studie.

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus sham repetitive transcranial magnetic stimulation (sham rTMS)

Malavera (2016) was een dubbel geblindeerde RCT waarin een vergelijking werd gemaakt tussen rTMS op de primaire motorcortex contralateraal tot het geamputeerde been en sham rTMS. Vierenvijftig slachtoffers van landmijnen die na amputatie symptomen overeenkomend met fantoompijn hadden (gemiddelde VAS op baseline interventiegroep 4,9, controlegroep 4,8) hebben deelgenomen aan de studie. De interventie bestond uit tien 20-minuten rTMS sessies binnen twee weken. Follow-up metingen hebben plaats gevonden op 15 en 30 dagen na het einde van de behandeling. Specifiek keek men naar de percentuele afname in pijn, het aantal patiënten waarbij de pijnreductie significant (> 30%) was geweest en het verloop van de absolute VAS-scores.

Resultaten

Pijn (cruciaal)

In Malavera (2016) werd bij de eerste follow-up meting (na 15 dagen) een significant en klinisch relevant verschil tussen de gemiddelde (SD) percentuele afname in pijn (VAS-schaal) ten gunste van de interventiegroep gevonden: rTMS: -53,4 (53,1), sham rTMS: -22,9 (57,2), gemiddeld verschil: 30,4, 95%BI 0,3 tot 60,6, p=0,03. Ook de kans op een klinisch relevante pijnafname was groter in de interventiegroep (RR 1,72, 95%BI 1,03 tot 2,89), met een number needed to treat van 4 (95%BI: 1,8 tot 23,1). Deze verschillen tussen de groepen waren 30 dagen na de behandeling niet meer statistisch significant maar volgens de gedefinieerde grenzen in deze literatuursamenvatting wel klinisch relevant aanwezig.

Bij de repeated measures ANOVA werd er een interactie-effect gevonden (p=0,04; het verloop van de gemiddelde waarden voor de groepen was niet gelijk over de tijd). Echter, bij de post-hoc test werd geen verschil tussen de groepen gevonden (15 dagen: gemiddeld verschil: 1,42, 95%BI -0,07 tot 2,93, p=0,06; 30 dagen gemiddeld verschil: 0,86, 95%BI -0,59 tot 2,31, p=0,24).

Kwaliteit van leven (belangrijk)

Malavera (2016) heeft deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

Malavera (2016) heeft deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

Malavera (2016) beschreef dat zich geen serious adverse events hadden voorgedaan tijdens de rTMS behandeling. Wel had een aantal patienten klachten als hoofdpijn (11,1%), nekpijn (5,5%) en slapeloosheid (18,5%), zonder dat er significante verschillen waren tussen de groepen.

Bewijskracht van de literatuur

Pijn (Cruciaal)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijn is met twee niveaus verlaagd gezien de inclusie van één enkele studie met een gering aantal patiënten en de grote spreiding (imprecisie). De uiteindelijke bewijskracht is laag.

Kwaliteit van leven (belangrijk), patiënttevredenheid (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven en patiënttevredenheid konden niet worden gegradeerd wegens het ontbreken van gegevens. Malavera (2016) heeft deze uitkomstmaten niet gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events kan niet worden gegradeerd wegens onvolledige rapportage van de adverse events.

Liners met ‘electromagnetic shielding’ eigenschappen versus placebo liners

Fisher (2016) was een geblindeerde placebogecontroleerde cross-over studie waarin het effect van ‘electromagnetic shielding’ (verum liner; VL) versus placebo (placebo liner; PL) op pijn werd onderzocht bij 20 patiënten na een transtibiale amputatie. Deelnemers aan de studie werden gevraagd om drie keer voor een periode van twee weken (tijdens de baseline periode, tijdens het dragen van de eerste liner en tijdens het dragen van de tweede liner) vijf keer per dag op een NRS aan te geven hoeveel pijn zij ervoeren (0= geen pijn, 10= meest erge pijn). Negen patiënten waren door de fabrikant geloot om eerst de VL te gebruiken, en tien hebben eerst de PL gebruikt. Hoe de randomisatie heeft plaatsgevonden is verder niet beschreven. Uiteindelijk hebben slechts 14 patiënten de studie volbracht; één patiënt is tijdens de baseline periode overleden en vijf patiënten hebben de studie niet afgemaakt omdat zij het materiaal van de liner niet verdroegen. De data zijn geanalyseerd met behulp van gepaarde t-testen, maar het is de vraag of de verschilscores normaal verdeeld waren (standaarddeviatie is groter dan het gemiddeld verschil).

Kern (2006) had grotendeels dezelfde opzet als Fisher (2016). Dertig patiënten participeerden in de studie, van 22 patiënten was de data compleet en ‘geldig’, en alleen de data van deze 22 patiënten werden geanalyseerd. De studie werd ondersteund door de fabrikant van de liners (medi Bayreuth, Bayreuth, Duitsland) en één van de coauteurs was een senior orthopedisch technoloog bij deze firma.

Resultaten

Pijn (cruciaal)

Fisher (2016) rapporteerde dat ze geen statistisch significante verschillen hebben gevonden tussen de twee condities met betrekking tot deze uitkomstmaat. De verschilscores van de twee groepen kwamen ook nagenoeg overeen (bijv. gemiddelde pijn: VL: 0,61, SD: 1,29, PL: 0,42, SD 0,91). Dit in tegenstelling tot Kern (2006); in deze studie werden er voor verschillende uitkomstmaten waarbij men uitging van NRS-scores, significante, en waarschijnlijk ook klinisch relevante positieve effecten van de VL-conditie ten opzichte van de PL-conditie gevonden (p<0,05).

Kwaliteit van leven (belangrijk)

Fisher (2016) en Kern (2006) hebben deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Patiënttevredenheid (belangrijk)

Fisher (2016) en Kern (2006) hebben deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Adverse events (belangrijk)

Fisher (2016) en Kern (2006) hebben deze uitkomstmaat niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

Pijn (cruciaal)

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijn is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen met betrekking tot de loss-to-follow up, de missende informatie betreffende de allocatie, het cross-over design (risk of bias), de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en het zeer geringe aantal geïncludeerde patiënten (imprecisie). Het uiteindelijke niveau van bewijskracht is zeer laag.

Kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, adverse events (belangrijk)

Gezien de afwezigheid van gegevens kan de bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en adverse events niet worden gegradeerd.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

1. Wat is de effectiviteit van een medicamenteuze en/of invasieve behandeling ten opzichte van een behandeling met placebo bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn?

P: patiënten met fantoompijn na een beenamputatie;

I: medicamenteuze en/of invasieve behandeling;

C: placebobehandeling;

O: pijn, kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, adverse events/bijwerkingen.

2. Wat is de effectiviteit van een niet-medicamenteuze behandeling ten opzichte van standaardzorg bij patiënten na een beenamputatie met fantoompijn?

P: patiënten met fantoompijn na een beenamputatie;

I: niet-medicamenteuze behandeling;

C: standaardzorg, expectatief beleid of wachtlijncontrole;

O: pijn, kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, adverse events/bijwerkingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte pijn een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; en kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en adverse events voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Pijn: primair zoals bepaald op met een visueel analoge schaal (VAS), Numeric Rating Scale (NRS) of gevalideerde vragenlijst. Resultaten op overige vragenlijsten/meetinstrumenten zijn ook gerapporteerd.
Kwaliteit van leven: zoals bepaald met een gevalideerde kwaliteit van leven vragenlijst.

De werkgroep definieerde niet a priori de uitkomstmaten patiënttevredenheid en adverse events, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde een afname van 20% in pijnintensiteit/pijnklachten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd een verschil van 10% aangehouden en voor adverse events een verschil van 25%.

Zoeken en selecteren (Methode)

Er is één zoekstrategie opgezet voor beide zoekvragen: in de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is op 20 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) die zijn verschenen na 1998. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 196 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar, data van de individuele studies gerapporteerd en risk of bias behoordeling uitgevoerd) of gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde trials waarin ≥ 10 patiënten met fantoompijn na een beenamputatie participeerden en waarin er een vergelijking werd gemaakt 1) tussen een medicamenteuze behandeling en een behandeling met placebo of 2) tussen een niet-medicamenteuze behandeling en standaardzorg, expectatief beleid of soortgelijk. Daarnaast moest tenminste één van bovenstaande uitkomsten zijn gerapporteerd. Wanneer de studies ook patiënten na een armamputatie of patiënten na een beenamputatie met stomppijn had geïncludeerd, werd deze studie alleen in deze literatuursamenvatting geïncludeerd als er ≥ 10 patiënten na een beenamputatie hebben deelgenomen en 1) de resultaten voor deze laatste groep patiënten afzonderlijk zijn weergegeven, of 2) als het percentage patiënten met een armamputatie en/of het percentage patiënten met alleen stomppijn in de studie < 20% van de gehele studiepopulatie bedroeg.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 33 studies voorgeselecteerd, hieronder waren 15 potentiële systematische reviews (op basis van het gebruikte zoekfilter). Na raadpleging van de volledige tekst van deze reviews werden ze om uiteenlopende redenen geexcludeerd (zie ook de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Bij de verdere studieselectie en het schrijven van de literatuursamenvatting is daarom alleen uitgegaan van de in de literatuurzoekactie geselecteerde gerandomiseerde trials (RCT’s) en de mogelijk interessante studies die waren geïncludeerd in één van de reviews (Herrador, 2018; Batsford, 2017; Barbin, 2016; Alviar, 2016; Loy, 2016; Hu, 2014; Moura, 2012). In totaal is van 29 artikelen de volledige tekst geraadpleegd (18 studies uit de literatuurzoekactie en 11 studies die waren geïncludeerd in reviews). Er werden vervolgens 22 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en zeven studies definitief geselecteerd. Drie studies beantwoordden de eerste zoekvraag, terwijl vier studies de tweede zoekvraag beantwoordden.

Resultaten

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, drie studies beantwoordden zoekvraag één en vier studies beantwoordden zoekvraag twee. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Bone, M., Critchley, P., & Buggy, D. J. (2002). Gabapentin in postamputation phantom limb pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Regional anesthesia and pain medicine, 27(5), 481–486.
Fisher, K., Oliver, S., Sedki, I., & Hanspal, R. (2016). The effect of electromagnetic shielding on phantom limb pain: A placebo-controlled double-blind crossover trial. Prosthetics and orthotics international, 40(3), 350-356.
Huse, E., Larbig, W., Flor, H., & Birbaumer, N. (2001). The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization. Pain, 90(1-2), 47-55.
Kern, U., Altkemper, B., & Kohl, M. (2006). Management of phantom pain with a textile, electromagnetically-acting stump liner: a randomized, double-blind, crossover study. Journal of pain and symptom management, 32(4), 352-360.
Malavera, A., Silva, F. A., Fregni, F., Carrillo, S., & Garcia, R. G. (2016). Repetitive transcranial magnetic stimulation for phantom limb pain in land mine victims: a double-blinded, randomized, sham-controlled trial. The Journal of Pain, 17(8), 911-918.
Smith, D. G., Ehde, D. M., Hanley, M. A., & Campbell, K. M. (2005). Efficacy of gabapentin in treating chronic phantom limb and residual limb pain. Journal of rehabilitation research and development, 42(5), 645.
Rothgangel, A., Braun, S., Winkens, B., Beurskens, A., & Smeets, R. (2018). Traditional and augmented reality mirror therapy for patients with chronic phantom limb pain (PACT study): results of a three-group, multicentre single-blind randomized controlled trial.

Evidence tabellen

Evidence Table - pharmacological interventions

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control I

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Huse, 2001

Type of study: double blind cross-over design

Setting and country: Pain clinic at the University hospital in Tübingen, Germany

Funding and conflicts of interest: Supported by Mundipharma GmbH, Limburg/Lahn, Germany and the Deutsche Forschungsgemeinschaft.

Inclusion criteria:

* presence of phantom limb pain with an intensity of at least 3 on a 10 cm visual analogue scale with the endpoints no pain and unbearable pain; * age between 18 and 75 years.

Exclusion criteria:

* neurological and psychiatric disorders;

* presence of severe illness;

* pregnancy or breast-feeding;

* women with insufficient contraceptive protection;

* presence of morphine-specific risk factors.

N total: 10

Important prognostic factors:

Age mean (SD): 50.6 (14.0) years.

Sex: 83% M

Amputation site: Upper limb above elbow (n=2), lower limb above knee (n=7), Lower limb below knee (n=2), upper and lower limb (n=1).

Phantom limb pain: mean (SD): 4.7 (1.1).

Oral retarded morphine sulphate (MST; Mundipharma). The dose was individualized, and the final dose was 70-100 mg/day in seven patients, 120-160 mg/day in four patients and 300 mg in one patient.

Placebo

Length of follow-up:

Two identical 4-weeks treatment-free phase. A wash-out phase of 1-2 weeks with gradual reduction of the substance separated the two treatment periods. There were 7 assessments: initial assessment, beginning of each treatment phase, post treatment phase and two follow-up phases. However, by the design, the results on the last two follow-up phases are not relevant here (no comparison between intervention and placebo).

Loss-to-follow-up:

None (follow-up is not relevant)

1. Pain

Assessed using the Pain-Experience-Scale (based on the McGill Pain Questionnaire).

Sensory pain, mean (SD)

Baseline: 2.00 (0.66)

I: 0,71 (0.84)

C: 1.73 (0.85)

Affective pain, mean (SD)

Baseline: 1.49 (0.72)

I: 0,80 (0.63)

C: 1.57 (0.69)

“The analysis

of variance for the PES-pain ratings in the test phases showed significant effects for the sensory (F(2)=10.57, P<0:01) and the affective pain ratings (F(2)=12.17, P <0:01). Bonferroni corrected post hoc analyses showed

significantly less pain during MST® than … under placebo (affective: t(11)= -4:22, P<0,001; sensory: t(11)=-3,31, P<0,01) …”

Diary (VAS)

pain intensity was rated in hourly diary for 12 weeks using VAS scales of 2 cm lengths. Mean (SD)

Baseline: 4.65 (1.06)

I: 3.26 (1.59)

C: 3.99 (1.23)

There was a significant main effect for pain intensity (F(2)=5,76, P<0,05). Pain intensity during I tended to be significantly lower compared to C (t(11)=-1,99, P=0,036).

2. Quality of life

Not reported.

3. Satisfaction (patient)

Not reported.

4. Adverse events

Assessed using recordings of side effects as nausea, dizziness, vertigo, sweating and itching (3x per day) and constipation, disorders of urination and vomiting (1x per day).

Sides effects were moderate and slightly higher in the intervention condition, but differences was only significant for constipation. However, the difference was only 0.01 on a VAS of 10cm (I: mean 0.03, SD 0.02; C: mean 0.02, SD 0.02).

Number of patients with a pain reduction > 50%, n(%)

I: 5 (42%)

C:1 (8%)

P<0.05

Laxatives and antiemetics were given as needed.

Acetylsalicylics acid tablets and paracetamol could be used in emergency situations.

Data was analysed using repeated-measures ANOVA with Bonferroni corrected t-tests for post-hoc comparisons.

Both the participants as well as the treating physician were able to reliably identify the MST ® treatment but not the placebo treatment.

Both treatment phases were initiated by an intravenous test infusion of the same substance as given orally during the subsequent treatment period in order to assess the intravenous morphine test.

Bone, 2002

Type of study:

Randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study

Setting and country: Disablement Service Clinic, University Hospital, Leicester, UK

Funding and conflicts of interest:

Pfizer Pharmaceuticals supplied the study medication of gabapentin and placebo capsules.

Inclusion criteria:

* phantom limb pain of > 6 months duration after a previous surgical amputation;

* between 18-75 years old

* pain score of at least 40 mm on a 100mm VAS during the screening phase of the study (1 week).

Exclusion criteria:

* coexisting epilepsy or known allergy to gabapentin

*significant hepatic or renal insufficiency;

* severe hematologic disease;

* history of illicit drug or alcohol abuse

* any serious psychiatric condition

* other severe pain that could confound the assessment.

N total at baseline: 19

Important prognostic factors²:

Mean age (SD): 56.3 (17.5)

Sex: 79% M

Site of amputation: leg (n=15), arm (n=2)

6 weeks therapy with gabapentin

In week 1, patients increased the number of tablets consumed by 1 tablet per day, to increase the dose of gabapentin from 300 mg tot 2400 mg.

6 weeks therapy with placebo

Length of follow-up:

2x 6 weeks, plus one week screening and one week wash-out.

Loss-to-follow-up:

Allocated to gabapentin first: 2 (20%), did not complete (n=1), protocol violation (n=1).

8 patients completed the both treatment arms.

Allocated to placebo first: 3 (33%), did not complete (n=2), withdrew consent (n=1).

6 patients completed the both treatment arms.

1. Pain

Weekly VAS Pain scores

Baseline: 6.1 (1.8)

Week 3: 3.3 (2.3)

Week 6: 2.9 (2.2)

Baseline: 6.7 (1.9)

Week 3: 4.8 (2.9)

Week 6: 5.1 (2.2)

There was no significant difference between placebo and gabapentin therapy up to week 5. A significant difference was observed at week 6, p=0.025.

Expressed as the VAS pain intensity difference (PID) compared with baseline and the treatment periods (Daily PID scores were averaged on a weekly basis), mean (SD)

Week 3: 2.8 (1.2)

Week 6: 3.2 (2.1)

Week 3: 1.9 (1.1)

Week 6: 1.6 (0.7)

There was no significant difference between placebo and gabapentin therapy up to week 5. A significant difference was observed at week 6, p=0.03.

Categorial intensity of episodes of phantom pain (0=none, 1=mild pain, 2= moderate pain, 3=severe pain)

“Categorial pain scores were not significantly different between the groups either at baseline or at the end of therapy.”

2. Quality of life

Not reported

3. Satisfaction (patient)

Not reported

4. Adverse events

	I	C
Somnolence	7	2
Dizziness	2	1
Headache	2	1
Nausea	1	1

There was no difference in the frequency of the side effects between the groups.

“Concomitant tricyclic antidepressants were continued if therapy was stabilized before study entry and remained constant during the study.”

“Patients were asked in week 1 to discontinue muscle relaxants, other anticonvulsants and topical analgesics.”

Codeine and paracetamol in a combination tablet was allowed as supplementary rescue medication.

“All patients were phoned at weekly intervals to maximize compliance and visited in their homes at 2 weekly intervals for data collection.”

There was a 1-week wash-out interval after the first period, in which patients did not receive trial medication.

Smith, 2005

Type of study: double-blind, randomized, placebo controlled, crossover trial

Setting and country: recruitment via different sources, Washington, Seattle, USA

Funding and conflicts of interest: not reported

Inclusion criteria:

*Lower-limb amputation at least 6 months prior;

* Average pain rating in the last month of at least 3 on a 0 to 10 numerical rating scale (NRS) in either the phantom or residual limb;

* Agreement with medication schedules and protocols;

* Ability to read and speak English.

Exclusion criteria:

* <18 years

Taking other antiepileptic medications or cimetidine (Tagamet)

* consuming more than two alcoholic drinks per day

* if female, pregnant or breast-feeding a baby

* found to have a high serum creatine clearance level or low estimated creatine clearance in a screening serum creatine;

* history of kidney disease.

N total at baseline:24

Important prognostic factors²:

Mean age (SD) 52.1 (15.5)

Sex: 75% M

Level of amputation: transfemoral n=8, transtibial n=10), total knee n=1, hip n=1, toes n=1, hand n=1, transhumeral n=1, shoulder n=1.

Cause of amputation: tumor n=2, diabetes n=2, vascular disease n=2, injury n=13, infection n=6, gangrene n=3, other n=3.

Participants with PLP: 87,5%,

PLP rating, mean SD: 4.38 (2.57)

6 weeks therapy with gabapentin,

The dose of gabapentin could increase from 300 mg to 3600 mg (300mg increases every 2-3 days): “if a participant continued to report pain with few or no side effects, the dose was titrated to the next standardized level.”

6 weeks therapy with glucose, same scheme as with gabapentin.

Length of follow-up:

2x 6 weeks plus 5 weeks washout interval.

Loss-to-follow-up:

Not reported.

1. Pain

As assessed using the NRS for the average and worst PLP and RLP in the previous 24 hours. Patients were called 3x during pretreatment and the last week of treatment, and these values were averaged and change scores (posttreatment-pretreatment) calculated. Here only the results for PLP were reported.

Change in Average PLP, mean (SD)

I: 0.94 (1.98)

C:1.15 (2.41)

P>0.05

Change in worst PLP, mean (SD)

I: 1.15 (2.41)
C: 0.58 (2.86)

P>0.05

As assessed using the Brief Pain Inventory (degree to which pain has interfered during the past week with seven daily activities), mean (SD)

I: 6.05 (29.90)

C: 7.98 (24.19)

p>0.05

As assessed using the short-form McGill Pain Questionnaire

Affective, mean (SD)

I: 0.21 (2.2)

C: 0.70 (2.55)

p>0.05

Sensory, mean (SD)

I: 1.25 (6.8)

C: 2.17 (7.5)

p>0.05

2. Quality of life

Not reported.

3. Satisfaction

As determined as percentage of patients that chose for the following descriptions:

Response	I	C
Meaningful pain decrease	54.2	20.8
Benefits outweighed side effects	54.2	33.3
Side effects outweighed benefits	16.8	8.4

More patients reported a meaningful pain decrease during the gabapentin phase (X²=5.69, p<0.05). For the other responses, no significant effect was found.

4. Adverse events

Not reported.

Washout interval between treatment periods: 5 weeks.

Data were analysed using pair t-tests, however, it is questionable whether the data was normally distributed, as the SD is much larger than the mean.

Non-pharmacological interventions

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control I

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Rothgangel, 2018

Type of study:

Multicenter RCT, 3 groups

Setting and country: nine centers in

Germany

(but “Maastricht and Zuyd University Heerlen, the Netherlands, were responsible for the conduct of the study.”

Funding and conflicts of interest: work supported by the State of North Rhine-Westphalia and the European Union through the NRW Ziel2 Programme as a part of the European Regional Development Fund (grant no. 005-GW02-035)

Inclusion criteria:

* unilateral lower limb amputation

* reported an average intensity of PLP (phantom limb pain) of 3 on the 11-point Numeric Pain Rating Scale

* minimally one episode of PLP per week.

* sufficient cognitive and communicative skills and motor functions in order to use the teletreatment, follow instructions and understand and fill out questionnaires.

Exclusion criteria:

* comorbidity such as stroke, pain or limited range of motion in the intact limb, severe mental disorder, living >50 km away from a participating centre and having received more than six sessions of MT during the previous three months.

N total at baseline:

I: 26

C-1:25

C-2:24

Important prognostic factors²:

For example

Age, mean (SD):

I: 59.7 (16.1)

C-1: 62.5 (11.4)

C-2: 61.0 (15.2)

Gender, male (%)

I: 80.8

C-1: 56.0

C-2: 70.8

Level of amputation, %

I: foot: 7.6; transtibial: 26.9; knee ex: 11.5; transfemoral: 50.0; hip ex: 3.8.

C-1: foot: 0; transtibial: 20 ; knee ex: 0; transfemoral: 80; hip ex: 0.

C-2: foot: 0; transtibial: 41.7; knee ex: 8.3; transfemoral: 50; hip ex: 0.

Reason for amputation:

I: trauma: 38.5; diabetes: 7.7; dysvascular: 23.1; tumour: 15.4; other: 15.3.

C-1: trauma: 32.0; diabetes: 12.0; dysvascular: 24.0; tumour: 20.0; other: 12.0.

C-2: trauma: 29.2; diabetes: 12.5; dysvascular: 41.7; tumour: 4.2; other: 12.5.

Groups comparable at baseline? No: “Baseline differences between groups existed

regarding gender, reason for amputation, prosthetic

use, telescoping and perceived range of motion of

the phantom limb”

4 weeks of traditional mirror therapy (exercises

with the intact limb in front of the mirror: observation

of different positions, basic motor exercises,

exercises using sensory stimuli, motor exercises

using various objects and mental practice of phantom

limb exercises and perform the exercises with the phantom limb as

soon as they perceived voluntary, pain-free movements

of the phantom limb) followed by

6 weeks of teletreatment using augmented reality

mirror therapy.

“The main functionalities

of the teletreatment included (1) monitoring

of PLP, (2) digital exercise programmes using

traditional MT, (3) augmented reality MT using the

tablet-integrated camera (Supplementary Figure 1

and Video), (4) audio-visual instruction of mental

practice, (5) limb laterality recognition training, (6)

communication with the personal therapist and

other patients and (7) background information on

different topics. Patients were encouraged to use the

teletreatment as often as they wished.”

C-1:

4 weeks of traditional mirror therapy (see I) followed by the encouragement to perform 6 weeks of self-delivered mirror therapy as much as they wished at home.

C-2:

4 weeks of sensomotor exercises to the intact limb (same amount and frequencies, but without using a mirror) followed by the encouragement to perform 6 weeks of self-delivered

exercises with the intact limb at home.

Length of follow-up:

Six months, with follow-up at 4 weeks (T1), 10 weeks (T2) and 6 months (T3) after baseline (T0).

Loss-to-follow-up /Incomplete outcome data

4 weeks (T1):

I: 1 (4%); 25 analysed.

Withdrew consent (n=1)

C-1: 2 (8%); 23 analysed.

Effort too high (n=1), health reasons (n=1)

C-2: 4 (17%), 20 analysed

Not available for measurement (n=2), died (n=1), 1 withdrew consent (n=1)

10 weeks (T2)

I: 3 (12%), 22 analysed

Unavailable for measurements (n=1), health reasons (n=1), effort too high (n=1)

C-1: 2 (8%), 21 analysed

Unavailable for measurements (n=2)

C-2: 1 (4%), 19 analysed

Unavailable for measurement (n=1)

6 months (T3)

I: 22 analysed

C-1: 21 analysed

C-2: 19 analysed

At 4 weeks, the results of I and C-1 were combined and compared with the results of C-2.

1. Pain

Pain was determined with several different outcome measures.

Results Pain - 4 weeks (T1)

Average intensity of PLP during the preceding week, Numeric Rating Scale (NRS), mean (SD)

I: T0: 5.7 (2.2); T1: 4.2 (2.1)

C: T0: 5.8 (2.1); T1: 5.4 (2.3)

No significant treatment effect of mirror therapy over the control group was seen (estimated treatment effect (95%CI): -1.2 (-2.4;0.0), p=0.054, after correction for baseline variables.

2. The frequency of PLP, % (n)

I: T0: 44.7 (21); T1: 25.5 (12)

C: T0: 21.1 (4); T1: 10.5 (2)

No significant treatment effect was reported: 1.7 (0.6;4.9), p=0.327

3. The frequency of PLP improved, % (n)

I: 46.8 (22)

C: 31.6 (6)

No significant treatment effect was reported: 2.0 (0.6;6.1), p=0.244.

4. Duration of PLP improved, % (n)

I: 34.7 (17)

C: 15.8 (3)

No significant treatment effect was reported: 3.0 (0.7;11.8), p=0.123.

Also, no significant effects were found for the secondary outcome measures: neuropathic pain symptom inventory (p=0.751) and pain disability index (p=0.159).

Per-protocol analyses:

“The per-protocol analysis revealed a significant

treatment effect of MT compared to the control

group on the average intensity of PLP (treatment

effect: –1.5; 95% CI: –2.8 to –0.2; P = 0.026), but the

effect size did not reach the clinically worthwhile

threshold. The treatment effects on frequency and

duration of PLP were not significant…”

5. Neuropathic Pain Symptom Inventory, mean (SD)

I: T0: 25.4 (16.6), T1: 21.5 (16.2)

C: 23.0 (12.6), T1: 17.5 (15.6)

Estimated treatment effect (95%CI): 1.1 (-5.6;7.7), p=0.751, after correction for baseline variables.

Results pain - 10 weeks (T2)/6 months (T3)

“no statistically significant differences between the groups were found in the average intensity of PLP according to the intention-to-treat and per-protocol analyses.”

And

“The generalized estimating equation analysis revealed a significant treatment effect of MT over the control (p=0.019) and teletreatment groups (p=0.050) regarding the duration of PLP at 6 months.”

Neuropathic Pain Symptom Inventory, mean (SD)

No significant between-group differences were found in the study.

2. Quality of life

Assessed using the 5-demensional EuroQol questionnaire.

“…patients in the teletreatment group showed significant and clinically worthwhile benefits over the control group regarding their overall health status at 6 months measured with the VAS of the EuroQol questionnaire…”

3. Satisfaction (patient) – 4 weeks

Not reported.

4. Adverse events

“Four patients in the

MT group (A and B) and one patient in the control

group I reported short events of increased PLP

during treatment and two patients from the MT

group exhibited minor degrees of nausea, emotional

reactions and increased transpiration in the

beginning of the treatment.”

“To avoid contamination

of treatments as much as possible, patients who received traditional MT during the first four weeks (groups A and B) were treated by other therapists than patients allocated to the control group (group C).”

Other outcome measures not included in this literature summary:

Intrusion of PLP in different activities of daily life (incl. 7 items of the Pain Disability Index)

Per protocol analyses were also performed (including I and C-1 if at least 10 treatments were provided during the first four weeks (n=37) and no constrictions in C-2. After four weeks, patients in I that used at least 10 teletreatments with a minimal duration of 5 minutes were considered as per protocol (n=14)), and the variables gender, perceived length of the phantom limb and type of PLP were tested for effect modification.

“Most of the patients used anti-epileptics and opioids and pain medication intake was reduced in the MT and control groups…”)

There was a significant interaction of treatment with gender (a significant and clinically worthwhile treatment effect of MT on average PLP intensity in women was found (n=23, -2,4 (-4.5;-0.4)), but not in men (n=52, -01.3 (-1.7;1.1) and for patients with telescoping (-3.2 (-5.8;-0.6) and for patients perceiving a motor component in PLP (-3.1 (-5.7;-0.5).

At 10 weeks and 6 months, no interaction effects were seen.

The intention was to include 105 participants in the study, the study is underpowered.

“During the first four weeks, all therapists were

instructed to deliver at least 10 individual sessions

of the allocated intervention, each lasting 30 minutes.

Before discharge at four weeks, the treating

therapist instructed patients on how to perform the

allocated exercises for the next six weeks themselves...”

Malavera, 2016

Type of study:

Double-blinded RCT

Setting and country: single center; rehabilitation department of the regional military hospital and local non-governmental organisations in Bucaramanga, Colombia.

Funding and conflicts of interest:

no conflict of interest declared.

Inclusion criteria:

* adults, aged ≥18 years

* amputation at any level of one lower limb by antipersonnel landmines with symptoms compatible with PLP (defined as a sensation of shooting, stabbing, boring, squeezing, throbbing and burning or paraesthesia or any other pain sensation in a limb that did not exist anymore).

Exclusion criteria:

* diagnosis of complex regional pain syndrome or any pathology that could alter the course of PLP.

* pregnancy

* neuropsychiatric disorders that can affect the patient ability to consent the study participation and contraindications to TMS.

N total at baseline:

Intervention (I): 27

Control I: 27

Important prognostic factors²:

Age (mean (SD)):

I: 33.1 (6.6)

C: 34.7 (9.9)

Sex:

I: 93% M

C: 93% M

VAS baseline (mean (SD)):

I: 4.9 (1,9)

C: 4,8 (1,9)

Groups comparable at baseline? Yes

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) on the primary motor cortex (M1) contralateral to the amputated leg.

Series of 20 trains of 6s of duration (54s inter-train, intensity 90% of motor threshold), 10 Hz, 20 min per day, for 10 days (2 weeks).

Sham rTMS of M1 contralateral to the amputated leg. The Sham coil was similar in appearance, made the same sounds but did not induce a scalp skin sensation nor emitted a magnetic pulse within the cortex.

Length of follow-up:

15 and 30 days after treatment completion.

Loss-to-follow-up:

15 days

Intervention: 1 (4%)

Could not be contacted

Control: 1 (4%)

Could not be contacted

30 days

Intervention: 2 (7%)

Could not be contacted

Control: 2 (7%)

Could not be contacted

Incomplete outcome data:

Intervention:

All patients analysed.

1. Pain

As determined using the VAS scale (0=no pain, 10=worst pain possible; assessed daily at baseline for 1 week before treatment). This variable was analyzed as the proportion of subjects attaining a clinical important pain reduction (>30%), as mean percentage reduction and as a continuous variable.

15 days

Mean percentage reduction, mean (SD)

I: -53.4 (53.1)

C: -22.9 (57.2)

Mean between-group difference (95%CI): 30.4% (0.3;60.6), p=0.03.

Number of subjects that attained a significant clinical response (pain reduction >30%), n (%)

I: 19 (70.3)

C: 11 (40.7)

RR (95%CI): 1.72 (1.03;2.89)

NNT (95%CI): 4 (1,8; 23.1).

30 days

Mean percentage reduction, mean (SD)

I: -37.7 (52.4)%

C: -15.0 (53.9)%

Mean between-group difference (95%CI): 22.8% (-6.25;51.8), p=0.12.

Number of subjects that attained a significant clinical response (pain reduction >30%), n (%)

I: 15 (55.5)

C: 9 (33.3)

RR (95%CI): 1.66 (0.88;3.13)

Absolute VAS scores, baseline, 15 and 30 days (mean (SD).

I: baseline: 5,0 (2.0), 15 days: 2.3 (2.5), 30 days: 3.0 (2.6)

C: baseline: 4.8 (2.0), 15 days: 3.7 (3.0), 30 days: 3.9 (2.7)

“No statistical significant between-group difference was found when comparing the absolute VAS scores at day 15 (mean between-group difference = 1.42, 95%CI -0.07, 2.93; p=0.06) or day 30 (mean between-group difference=0.86, 95%CI -0.59, 2.31; p=0.24) after treatment.

2. Quality of life

Not reported.

3. Satisfaction (patient)

Not reported.

4. Adverse events

“All patients tolerated the rTMS without experiencing any serious adverse effect. Some patients experienced minor adverse effects such as headache (11.1%), neck pain (5.5%) and sleepiness (18.5%) without significant differences between groups.

“the patients were asked to continue their routine medication regimen during the study development”.

“There were also no differences in relation to the current use of NSAIDs (28.5% versus 37.0%, p=0.12), and the participation in a physical rehabilitation program (88.8% versus 85.1%, p=0.68) or psychological therapy (88.8% versus 77.7%, p=0.27)”

Fisher, 2016

Type of study:

Randomized placebo/controlled double-blind crossover trial

Setting and country: prosthetic rehabilitation unit attached to a specialist orthopaedic hospital.

Funding and conflicts of interest: no conflict of interest reported.

Inclusion criteria:

* > 16 years of age;

* have had an amputation at the transtibial level;

* have had phantom pain, resistant to any other treatment, which had persisted for at least 1 year;

* have had no open wounds or unhealed skin lesions;

* Have had no treatable reason for the pain (e.g. neuroma);

* Not have been entered into any other treatment trial;

* have been on stable doses of any relevant medication, such as anticonvulsants for neuropathic pain or psychotropic medication;

- have been able to comprehend sufficient English and able to give consent;

- have been willing and able to fill in the pain diary sheets and to attend prosthetic clinics for monitoring and provision of liners as necessary.

Exclusion criteria:

N total at baseline: 20, 21 limbs, but only 19 patients completed baseline measurements (1 patient died). 9 patients received the VL first.

Important prognostic factors of the patients that completed the study:

Mean (SD) age: 60 (12,1) years.

Sex: 71 % M

Cause of amputation: vascular pathology, including diabetes (43%), infection (36%), trauma (21).

Verum liner (VL), a liner with a magnetic fibre woven throughout

Placebo liner (PL), a liner without electromagnetic (EM) shielding effect, except for the extreme distal end (which was made of Umbrellan) to maintain blindness.

Length of follow-up:

6 weeks, 2 weeks baseline measurements, 2 weeks liner A, 2 weeks liner B.

Loss-to-follow-up:

Liner A

VL: n=2, could not tolerate silicon.

PL: n=3, could not tolerate silicon.

There was no further loss-to-follow-up during after the cross-over.

1. Pain

Assessed using the 10-point NRS scale (0=no pain, 10= worst pain). Participants circled a number on the scale five times a day for two weeks during 1) the baseline period, 2) while using VL and 3) while using PL.

Mean pain (SD)

I: 4.00 (1.96)

C: 4.19 (1.72)

Maximum pain (SD)

I: 6.71 (2.05)

C: 6.71 (2.40)

“there were no statistically significant differences between VL and PL on any variables (p>0,05 in all cases).”

2. Quality of life

Not reported

3. Satisfaction (patient)

Not reported

4. Adverse events

Not reported

During the study, a cast that would accommodate the medipro® silicon liner had to be made for each participant, as these were not routinely used.

Statistical analyses were performed by paired t-tests.

The authors mention that “The remaining data showed that maximum pain and well-being were improved from baseline under verum but not placebo. More participants improved on all variables with verum than placebo.” And “electromagnetic field shielding produced beneficial effects in those participants who could tolerate the liner.”

Kern, 2006

Type of study:

Randomized placebo/controlled double-blind crossover trial.

Setting and country: pain therapy center and orthopaedic prosthetic specialists.

Funding and conflicts of interest: Supported by medi Bayreuth, Germany. One of the authors is a specialized orthopaedic technician at medi Bayreuth.

Medi Bayreuth was the manufacture of the liners.

Inclusion criteria:

* phantom pain rated as greater than or equal to 3 on a 0-10 pain scale on at least 10 days per month

* Age>18 years.

Exclusion criteria:

* pathologic stump symptoms

* stump pain alone

* inadequate command of language

* projected invasive interventions

N total at baseline: 30

Important prognostic factors:

Sex: 72.7% M

Site of amputation: lower leg n=13, thigh n=5, both n=2, knee exarticulation n=1, lower leg bilaterally n=1.

Cause: AOD and diabetes n=8, trauma n=7, osteomyelitis n=3, tumor n=3, iatrogenic complications n=1

The median of baseline intensity of pain was NRS 4.

Experimental silicon liner with Umbrellan ®

Liners were worn as a connection between amputation stump and artificial leg. “The single components of the verum liner were chosen accordingly to ensure a connected conductive system with high electromagnetic shield dampening. “

Dummy silicon liner. The distal end of the dummy was made of Umbrellan ® to maintain blindness.

(Quality of the stocking – exterior view, size, weight, compression and lining were identical)

Length of follow-up:

6 weeks, 2 weeks of old treatment (baseline), 2 weeks of placebo and verum periods.

Loss-to-follow-up:

3 (participation in another study on new drugs (n=1), intolerance of the pressure exerted by the liner (n=1), skin irritation caused by the liner (n=1).

Twenty-two of the 27 remaining patients furnished complete and valid documentation.

1. Pain

As determined using the NRS (1-10). Patients recorded the phantom pain six times a day.

Using the diurnal median as representation of chronic pain:

“… we found a highly significant effect of the verum device (p=0.008) in chronic pain, with an odds ratio of 5.95…” However, it’s unclear how pain reduction is defined. Probably “by relating the left margin of the 95% confidence interval to the median of diurnal medians (baseline) for the old treatment.”

Medians of diurnal medians:

“…Verum effected a highly significant reduction of pain (P<0.001) versus placebo.”

Daily maximum values and the maximum level over all days.

“18 of 22 patients indicated a reduction in maximum pain intensity, which was effected in merely 11 patients using placebo.” A significant effect of verum (p=0.031) at an odds ratio of 4.50 was noted by comparison with placebo, implying that changes to accomplish a reduction of maximum pain by the experimental liner were 4.50 greater than by placebo.”

“… with verum effecting a highly significant reduction of maximum pain (p<0.001) versus placebo…”

2. Quality of life

Not reported

3. Satisfaction (patient)

Not reported

4. Adverse events

Not reported

Eight (36,4%) of the amputees did not previously use a liner.

Data was analysed using the Wilcoxon’s matched-pairs signed-ranks test.

Results only presented in figures.

The authors mention: “The use of oral analgesics als could have reduced the difference between placebo and verum.”

Risk of bias tables

Pharmacological interventions

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation	Bias due to inadequate concealment of allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis? (unlikely/likely/unclear)
Huse, 2001	Not described, unclear	Unlikely (“The medication was given through the pain clinic at the University Hospital where a physician who had no contact with the patients was responsible for the randomized distribution of the patients to the experimental conditions and kept the code.”)	Unclear (see evidence table, blindness could not be maintained in all cases, but pain reduction scores with morphine treatment were not significantly correlated with participant-assessed treatment expectancy outcomes”.	Likely (see evidence table, blindness could not be maintained in all cases)	Unclear (see evidence table, blindness could not be maintained in all cases, but pain reduction scores with morphine treatment were not significantly correlated with participant-assessed treatment expectancy outcomes”.	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Bone, 2002	“The randomization technique was by computer-generated random numbers, which was organized by our hospital pharmacist.”	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Likely	Unlikely (“All analyses were conducted using the intention-to-treat population, defined as all randomized patients who received at least 1 dose of study medication.”)
Smith, 2005	“Participants were than randomly assigned to receive either gabapentin (n=11) or placebo (n=13) during the first phase of treatment. The study pharmacist conducted the randomization technique using computer-generated random numbers.”	Unclear	Unlikely (“The proportions of participant who guessed correctly in the gabapentin phase compared with the placebo phase were not significantly different…”)	Unlikely	Unlikely (“The proportions of participant who guessed correctly in the gabapentin phase compared with the placebo phase were not significantly different…”)	Unclear, adverse events not described in detail.	Unclear, not reported	Unclear

Non-pharmacological interventions

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation	Bias due to inadequate concealment of allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up? (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis? (unlikely/likely/unclear)
Rothgangel, 2018	“The principal investigator electronically generated concealed, block-randomized assignment for every centre separately with block sizes of six. He was the only person who had information to break the randomization code. No further stratification took place.”	Unlikely	Likely	Likely	The research assistant and the statistician who analysed the data were unaware of treatment assignment, however as PROMS were used, the patient is also the outcome assessor.	Unlikely	Unclear, slightly more loss to follow-up in de control group.	Unlikely (“Statistical intention=to-treat analysis followed a predefined protocol”)
Malavera, 2016	“A computer-generated randomization method with a permuted block size of 6 was used to allocate subjects to the sham or active rTMS interventions. The randomization code was only given to the treating investigator on the first day of treatment session by an independent investigator not involved with any other aspect of the trial”	Unlikely	Unlikely (double blinded, and “Subjects and investigators did not guess correctly the treatment allocation beyond change (p=0.704; p=0.571).”)	Likely (“all sessions were administered by only one investigator who was not blinded to the intervention and did not participate in the outcome assessments”).	Unlikely (double blinded, and “Subjects and investigators did not guess correctly the treatment allocation beyond change (p=0.704; p=0.571).”)	Unlikely	unlikely	Unlikely (“We analysed the endpoint of the study using the intention-to-treat method including patients who attended at least one of the rTMS sessions”).
Fisher (2016)	“…which were randomly assigned by the manufacturer to be the experimental or PLs” and “When all the participants’ data had been entered for analysis and no more people could be recruited since the available supply of placebo material had been allocated, the manufacturers were asked for the code that indicated which participants had received liner A or B as the VL”	unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Likely (only 14 of the 20 completed the trial)	Unclear.
Kern, 2006	Unclear “Half of the patients first received the experimental liner with Umbrellan®, the other half got a dummy liner. This system was changed two weeks later, again in double-blind fashion, for another two weeks.	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Likely (only 22 of the 30 patients furnished complete and valid documentation)	Unclear.

Exclusietabel - artikelen geexcludeerd na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Ahmed, 2011	Quasi-RCT (patiënten geplaatst in een groep op basis van de dag van de week van inclusie). ~40% van de patiënten had een amputatie aan bovenste extremiteit ondergaan, en de resultaten voor de patienten na een beenamputatie zijn onvoldoende volledig weergegeven. Daarnaast statistische analyses wat onduidelijk (geen interactie-effect uit ANOVA gerapporteerd?).
Anaforoğlu, 2019	Vergelijking tussen spiegeltherapie en fantoombewegingen, controleconditie past niet bij PICO.
Alviar, 2016	Keuze om de eventuele geschikte individuele studies afzonderlijk te includeren en niet uit te gaan van de review. (Individuele studies wel nagelopen op geschiktheid).
Batsford, 2017	Studies met lage methodologische kwaliteit ook geexcludeerd. Ook studies met patiënten na amputatie van bovenste extremiteit geïncludeerd. Gekozen om de geschikte geïncludeerde studies afzonderlijk mee te nemen in deze literatuursamenvatting, en niet uit te gaan van een review.
Barbin, 2016	Ook niet RCT’s geïncludeerd. Gekozen om niet uit te gaan van de review, maar om eventuele geschikte geïncludeerde studies afzonderlijk op te nemen in de literatuursamenvatting.
Bosanquet, 2015	Focus op preventie.
Brunelli, 2015	Inclusie van patiënten met fantoompijn en/of fantoomsenstaties.
Brodie, 2007	In de studie wordt een vergelijking gemaakt tussen spiegeltherapie en spiegeltherapie met een bedekte spiegel (maar waar wel werd gevraagd om de geamputeerde ledemaat en de intacte ledemaat op een gelijke manier te bewegen). In elke conditie is de geamputeerde ledemaat dus behandeld, een echte controlegroep zoals gedefinieerd in de PICO ontbreekt. Ook patienten zonder fantoompijn (maar met ervaring van fantoomledemaat) geïncludeerd.
Campo-Prieto, 2018	Artikel is niet verkrijgbaar in Nederland/Duitsland.
Chan, 2007	Letter to the editor, vergelijking tussen spiegeltherapie (maken van bewegingen met de geamputeerde ledemaat terwijl er via de spiegel gekeken wordt naar de beweging van de intacte ledemaat), spiegeltherapie terwijl de spiegel afgeschermd was (poging om zowel met intacte als geamputeerde ledemaat bewegingen te maken terwijl de spiegel was afgeschermd), en mentale visualisatie (met gesloten ogen voorstelling maken van het bewegen van de geamputeerde ledemaat). In elke conditie werd ook de geamputeerde ledemaat behandeld, een echte controlegroep zoals gedefinieerd in de PICO ontbreekt.
Conine, 1993	Slechts 10 van de 34 patiënten had een amputatie aan de bovenste extremiteit ondergaan.
Eichenberger, 2008	Van de 20 geïncludeerde patiënten hadden 5 een amputatie aan de bovenste extremiteit ondergaan. De resultaten voor de patiënten na een beenamputatie zijn niet apart gerapporteerd.
Halbert, 2002	Redelijk oude review, nieuwere reviews beschikbaar.
Hall, 2018	Informatie over de zoekstrategie, resultaten van de search en de beoordeling van de methodologische kwaliteit ontbreken.
Herrador, 2018	Ook kleine studies geïncludeerd, en studies met patiënten na amputatie van bovenste extremiteit. Keuze om de eventueel geschikte geïncludeerde studies afzonderlijk te includeren en niet uit te gaan van de review.
Hsiao, 2012	In het artikel wordt niet gerapporteerd hoeveel patiënten met een armamputatie hebben deelgenomen.
Hu, 2014	Ook niet-RCTs geïncludeerd, geen van de geïncludeerde studies bleek de PICO te beantwoorden.
Jeager, 1992	Verschenen voor 1998.
Johnson, 2015	Geen enkele RCT geïncludeerd.
Loy, 2016	Ook niet-RCT’s geïncludeerd. Gekozen om niet uit te gaan van deze review, en om van potentiële geschikte studies de full tekst te lezen en evt te includeren.
Jeager, 1992	Verschenen voor 1998 (inclusie patiënten tussen 1986 en 1988). Daarnaast beschreef men fantoompijn dat 0-7 dagen na de operatie ontstond.
Nardone, 2019	Ook niet RCT’s geïncludeerd. Resultaten van de individuele studies niet overzichtelijke weer gegeven (alleen narratief), overzicht met methodologische kwaliteit van de studies ontbreekt.
Nikolajsen, 1996	Vijf van de 11 patiënten hadden een amputatie aan bovenste extremiteit ondergaan (>20%).
Maier, 2003	56% van de patiënten had een amputatie aan de bovenste extremiteit ondergaan.
Mannix, 2013	Geen RCT geïncludeerd.
Mosely, 2006	Heeft ook andere populaties geïncludeerd, slechts 9 patienten na een amputatie.
Moura, 2012	Ook niet-RCT’s geïncludeerd. Gekozen om niet uit te gaan van de review, maar om eventuele geschikte geïncludeerde studies afzonderlijk op te nemen in de literatuursamenvatting.
Ol, 2018	Vergeleek spiegeltherapie met een ‘tactiele behandeling’ of een gecombineerde spiegeltherapie en tactiele behandeling. Controleconditie past niet bij PICO.
Ramadugu, 2018	In deze wachtlijstcontrole studie is een vergelijking gemaakt tussen spiegeltherapie en spiegeltherapie met een afgeschermde spiegel (maar waar wel werd gevraagd om de geamputeerde ledemaat en de intacte ledemaat op een gelijke manier te bewegen). In elke conditie is de geamputeerde ledemaat dus behandeld, een echte controlegroep zoals gedefinieerd in de PICO ontbreekt. Daarnaast is het onduidelijk hoe de data exact geanalyseerd is/is de rapportage van de resultaten onduidelijk.
Richardson, 2017	“This should not be regarded as a systematic review”. Toepassen GRADE niet conform onze systematiek.
Rickard, 2004	PhD thesis.
Robinson, 2004	21% van de patiënten had geen fantoompijn, maar alleen stomppijn (n=6) of pijn door spiercontracties (n=1) of vasculaire claudatio (n=1)
Rostaminejad, 2017	Sommige gedeelten van het artikel zijn moeilijk te interpreteren, gezien het matige Engels. Daarnaast schrijven de auteurs wel dat ze een ANOVA hebben uitgevoerd, maar zijn de between-group resultaten niet gerapporteerd. Geen beschrijving van de demografische gegevens per groep.
Tilak, 2016	>20% van de patiënten had een amputatie van de bovenste extremiteit ondergaan. Daarnaast werd er een vergelijking tussen twee interventies gemaakt.
Tung, 2014	Studie bij patiënten met bilaterale amputatie
Wu, 2012	6 van de 14 hadden stomppijn en geen fantoompijn.
Wilder-Smith, 2005	Op basis van Alviar (2016): “Non-randomised after day 3, where treatment assignment was changed based on respons: not all participants were blinded: numerical results for initial responders (first 3 days) not reported.”
Wu, 2002	22 van de 31 patiënten hadden een lower limb amputation ondergaan, resultaten van deze groep niet apart gerapporteerd.
Wu, 2012 (n=39)	6 van de 14 geïncludeerde patiënten hadden geen fantoompijn (maar residual limb pain).

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-11-2020

Laatst geautoriseerd : 19-11-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
Behandeling fantoompijn	VRA	2020	2025	Eens in de 5 jaar	VRA	-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Ergotherapie Nederland
Nederlands Instituut van Psychologen
Korter maar Krachtig
Stichting Orthopedische Hulpmiddelenzorg Nederland
NVOS-Orthobanda
ISPO Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep en klankbordgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een amputatie (hebben) ondergaan. De werkgroepleden en klankbordgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Prof. dr. J.H.B. Geertzen, revalidatiearts, Centrum voor Revalidatie Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen, VRA (voorzitter)
Prof. dr. J.S. Rietman, revalidatiearts, Roessingh, Centrum voor Revalidatie / Universiteit Twente, Enschede, VRA
Dhr. B. Fard, MSc, revalidatiearts, Roessingh, Centrum voor Revalidatie, Enschede, VRA
Prof. dr. P.C. Jutte, orthopedisch chirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen, NOV
Dr. J.H.C. Daemen, vaatchirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, NVvH
Drs. ing. D.A.A. Lamprou, vaatchirurg, Nij Smellinghe, Drachten, NVvH
Dr. W. ten Hoope, anesthesioloog, Ziekenhuis Rijnstate Arnhem, NVA
Dr. E.C. Prinsen, klinisch gezondheidswetenschapper en fysiotherapeut, Roessingh Research and Development, Enschede, KNGF
Prof. dr. J.H.P. Houdijk, hoogleraar klinische bewegingswetenschappen, Centrum voor bewegingswetenschappen, Universitair Medisch Centrum Groningen, Rijksuniversiteit Groningen, ISPO Nederland
Mevr. B.M.H. Donders, patiëntvertegenwoordiger, Korter maar Krachtig
Ing. J. Olsman, productgroepmanager protheses/ Teamleider en orthopedisch adviseur, OIM Orthopedie, NVOS-Orthobanda/SOHN
Dhr. T. Holling, senior orthopedisch adviseur, Livit Orthopedie, NVOS-Orthobanda/SOHN
Drs. H.P.P.R. de Wever, specialist ouderengeneeskunde, kaderarts geriatrische revalidatie, Stichting Tante Louise, Bergen op Zoom, Verenso
Dr. E. Schrier, GZ-psycholoog, Centrum voor Revalidatie Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen, NIP

Meelezers

Drs. G.J. Renzenbrink, bestuurder/revalidatiearts, Rijndam Revalidatie, Rotterdam, RN
Mevr. P.S.M. van der Vecht, ergotherapeut, Stichting Zorgspectrum, EN
Mevr. F.G. de Valk, verpleegkundig specialist vaatchirurgie, CWZ Nijmegen, V&VN

Met ondersteuning van

Dr. S. Persoon, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dhr. M. Oerbekke, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. W.J. Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. L. Boerboom, MSc, medisch informatiespecialist Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Mevr. L.H.M. Niesink-Boerboom, MSc, medisch informatiespecialist Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Mevr. M. Wessels, MSc, medisch informatiespecialist Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en leden van de klankbordgroep, en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid/ lid klankbordgroep	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Donders-van Straaten	Geen	* Zorgvrijwilliger hospice Bethlehem te Nijmegen (onbetaald) * Ski docent vereniging van gehandicapte wintersporters (onbetaald) * Bestuurslid vereniging Korter maar Krachtig (onbetaald)	Geen	Geen actie nodig
Geertzen	Hoofd afdeling Revalidatiegeneeskunde en hoofd Centrum voor Revalidatie, Universitair Medisch Centrum (UMCG)	Bestuurslid Revalidatie Nederland vanaf zomer 2018 (onbetaald) Tot 1-10-2018 Vicevoorzitter bestuur Hooglerarenconvent en bestuur UMCG (onbetaald) Editorial Board ‘Clinical Rehabilitation’ (onbetaald). Oprichter patiëntenvereniging Korter maar Krachtig, nu in Raad van Advies. Voorzitter Hoogleraren convent VRA (onbetaald) Voorzitter wetenschappelijke taskforce VRA-RN (onbetaald) Voorzitter bestuurscommissie Onderzoek Innovatie en Kwaliteit (BOIK) RN (onbetaald)	Vanuit mijn functie als hoogleraar/promotor ben ik betrokken bij verschillende extern/intern gefinancierde onderzoeksprojecten en subsidie aanvragen voor onderzoeksprojecten op het gebied van beenamputatie en prothesiologie. Het gaat om onafhankelijk wetenschappelijk onderzoek dat niet van oneigenlijke invloed zal zijn op de richtlijn of oneigenlijk gebruik zal maken van de richtlijn. Onderzoeksresultaten en publicaties van mijn onderzoeksgroep zouden kunnen worden aangehaald en gebruikt bij het opstellen van de richtlijn.	Geen actie nodig
Rietman	Revalidatiearts Roessingh centrum voor Revalidatie: 0,4 Hoogleraar Revalidatiegeneeskunde en technologie UT: 0,3 Lid managementteam Roessingh Research and Development: 0,3 Werkgever is in alle: Roessingh centrum voor Revalidatie: taken zijn via detachering geregeld.	2016- Adjunct professor Northwestern University Chicago USA (onbetaald) 2009- Editorial Board: J Back and Musculoskeletal Rehabilitation (onbetaald) 2011- Editorial Board: Disability and Rehabilitation (onbetaald) 2014-2019 President of the Netherlands Society of physical and Rehabilitation Medicine (onbetaald) 2015- Member European Academy for Rehabilitation Medicine (onbetaald) 2016- 2018 Scientific Medical director IMDI CoRE SPRINT (onbetaald) 2018- Leader IMDI 2.0 program (onbetaald) 2016- 2020 Raad van Toezicht METC Twente (onbetaald)	Co-principal investigator Myleg – gefinancierd door de Europese Commissie (H2020-ICT-25-2017) Het doel van het MyLeg project is het ontwikkelen van osseogeintegreerde, gemotoriseerde bovenbeenprothese die aangestuurd wordt door middel van spieractiviteit gemeten met EMG. Geen belang bij de financier van het onderzoek EUROBENCH – gefinancierd door de Europese Commissie (H2020-ICT-27b-2017) Het doel van het EUROBENCH project is het ontwikkelen van een benchmarking methodologie voor wearable robotics. Prothesen worden gerekend tot wearable robotics. Geen belangen bij de financier KeepWalking – niet gefinancierd onderzoek. Doel van dit internationale multicenteronderzoek is de evaluatie van een nieuwe endoprothese (KeepWalking Femoral Inplant) voor mensen met een bovenbeenamputatie. Het betreft niet-gefinancierd onderzoek, dus er staat geen vergoeding tegenover de deelname. Geen belang bij de financier	Geen actie nodig
Prinsen	Tot 01-07-2020 Senior onderzoeker Roessingh Research and Development Vanaf 01-07-2020 Cluster Manager Revalidatietechnologie Roessingh Research and Development	Voorzitter Nederlandse Vereniging van Revalidatie Fysiotherapeuten (vacatiegeld). tot 01-07-2019 Lid Wetenschappelijk College Fysiotherapie (vacatiegeld). Bestuurslid ISPO Nederland (onbetaald)	Ik ben betrokken bij een drietal onderzoeksprojecten gericht op prothesiologie bij mensen met een amputatie van de onderste extremiteit. Deze projecten zijn beschreven bij de gemelde belangen van prof.dr. J.S. Rietman.	Geen actie nodig
Houdijk	Tot 1-5-2020: Universitair Hoofddocent, afdeling bewegingswetenschappen, Faculteit der Gedrags- en Bewegingswetenschappen, Vrije Universiteit van Amsterdam (1,0 fte) Vanaf 1-5-2020 Hoogleraar klinische bewegingswetenschappen. Centrum voor bewegingswetenschappen, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), Rijksuniversiteit Groningen (RUG) 1.0 Fte	Voorzitter, ISPO Nederland (onbetaald) tot 1-5-2020 Senior onderzoeker, Heliomare R&D, Wijk aan Zee (detachering 0,2 fte)	Vanuit mijn functie ben ik betrokken bij verschillende extern gefinancierde onderzoeksprojecten en subsidie aanvragen voor onderzoeksprojecten op het gebied van beenamputatie en prothesiologie. Het gaat om onafhankelijk wetenschappelijk onderzoek dat niet van oneigenlijke invloed zal zijn op de richtlijn of oneigenlijk gebruik zal maken van de richtlijn. Onderzoeksresultaten en publicaties van mijn onderzoeksgroep zouden kunnen worden aangehaald en gebruikt bij het opstellen van de richtlijn.	Geen actie nodig
Wever	Specialist ouderengeneeskunde, kaderarts geriatrische revalidatie	Lesgeven geriatrische orthopedische revalidatie opleiding specialisten ouderengeneeskunde Radboud Universiteit Nijmegen (vergoeding per lesuur). Lid bestuur GRZ-kaderartsen (onbezoldigd)	Geen	Geen actie nodig
Jutte	Orthopedisch chirurg	Consultant firma Stryker, betaald werk waarbij de gelden ten goede komen aan de Kingma stichting voor orthopedisch onderzoek lid commissie voor beentumoren, onbetaald lid werkgroep orthopedische infecties (onbetaald). Lid opleidingscommissie NOV, (onbetaald). voorzitter tumorwerkgroep weke delen en bottumoren UMCG voorzitter Ondersteuning psychosociale zorg UMCG CCC Lid wetenschappelijke adviescommissie Sarcoom patiëntenvereniging	ZonMW LEAK study. De beste behandeling van wondlekkage na heup en knieprothese	Geen actie nodig Stryker richt zich op bio-implantaten bij oncologische patiënten. Dit onderwerp valt buiten de scope van de richtlijn.
Holling	Orthopedisch adviseur Livit Orthopedie Prothesemaker en teamcoördinator	Prothesemaker onderste extremiteit (11 jaar bij Livit) Teamcoördinator (coördinerende taken bij filiaal Livit Den Haag)	Geen	Geen actie nodig (geen persoonlijk gewin)
Olsman	Productgroepmanager prothese & Teamleider & Orthopedisch adviseur bij OIM Orthopedie, locatie Zwolle	Secretaris: ISPO NL Aantal uren in de week op de avond, dit is onbetaald. Secretaris: NBOT Nederlandse beroepsvereniging Orthopedisch Technologen Aantal uren in de week op de avond, dit is onbetaald. Redactielid: NVOS & Orthobanda, tijdschrift: Orthopedisch Techniek. Aantal uren in de maand op de avond, kleine onkostenvergoeding. Werkgroeplid: Platform prothesezorg arm- en beenprothese Vilans/VWS. Aantal uren in de week, en deze uren worden beschikbaar gesteld door OIM orthopedie. Externe examinator: Fontys Hogeschool, betreft opleiding Orthopedisch technologie. Aantal uren per jaar, en deze uren worden beschikbaar gesteld door OIM Orthopedie.	Geen	Geen actie nodig (geen persoonlijk gewin)
Daemen	Vaatchirurg MUMC+	Geen	Geen	Geen actie nodig
Fard	Revalidatiearts Roessingh Centrum voor Revalidatie, Enschede; Buitenpromovendus UMCG, Groningen	Promotieonderzoek: epidemiologie van dysvasculaire beenamputaties	Eén van huidige promotores van wetenschappelijk onderzoek is Prof. Dr. J.H.B. Geertzen, die tevens voorzitter van de huidige richtlijncommissie is.	Geen actie nodig
Hoope	Anesthesioloog	Geen	Geen	Geen actie nodig
Lamprou	Vaatchirurg	Geen	Geen	Geen actie nodig
Schrier	GZ-psycholoog UMCG	Geen	Geen	Geen actie nodig
De Valk	Verpleegkundig specialist vaatchirurgie	Geen	Geen	Geen actie nodig
Vecht	Ergotherapeut bij Stichting Zorgspectrum	Administratief medewerker bij Studiotekst B.V. (betaald)	Geen	Geen actie nodig
Renzenbrink	Lid Raad van Bestuur Revalidatiearts Rijndam Revalidatie	Lid bestuurscommissie Onderzoek, Innovatie & Kwaliteit; Revalidatie Nederland (onbezoldigd)	Geen	Geen actie nodig
Persoon	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Tot oktober 2018 Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy. April 2018-september 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week, betaald.	Geen, Promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.	Geen actie
Harmsen	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen actie nodig
Oerbekke	Junior Adviseur (0,6 fte) Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten PhD student (0,4 fte) Cochrane Netherlands, UMCU.	Geen	Geen, PhD positie wordt bekostigd door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen actie nodig
Viester	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen actie nodig

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door participatie van een werkgroeplid namens Korter maar Krachtig. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Korter maar Krachtig, Harteraad en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabellen zijn te vinden in de bijlagen van de afzonderlijke modules.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Amputatie en prothesiologie onderste extremiteit (2012)) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens een invitational conference door de Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Harteraad, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Verenso, NVOS-Orthobanda, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Ergotherapie Nederland, Revalidatie Nederland, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie. Het verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long-list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep en adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Voor de modules ‘Suspensiemethode’ en ‘Klinimetrie’ is ook input gevraagd van de Werkgroep Amputatie en Prothesiologie (WAP) van de Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de risk of bias tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/ ). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen:

Vijf domeinen voor downgraden:
- - risk of bias;
  - inconsistentie;
  - indirectheid;
    - imprecisie;
- publicatiebias.
Drie domeinen voor upgraden:
- dosis-effect relatie;
- groot effect;
- residuele plausibele confounding.

Bij het beoordelen van de bewijskracht voor interventievragen starten resultaten uit gerandomiseerd onderzoek hoog, en resultaten uit (vergelijkend) observationeel onderzoek laag, en wordt de uiteindelijke bewijskracht bereikt na evaluatie van de acht GRADE-domeinen.

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor prognostische vragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast (zie ook A). Bij het beoordelen van de bewijskracht starten bij prognostische vragen de resultaten uit studies (onafhankelijk van het design) echter standaard op hoog, waarna de uiteindelijke bewijskracht wordt bereikt na evaluatie van de GRADE-domeinen (zie ook A). Ook hier geven de gradaties de mate van zekerheid die bestaat over de literatuurconclusies weer.

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie)

Voor module Klinimetrie is per meetinstrument voor elke meeteigenschap een GRADE-beoordeling uitgevoerd. De gebruikte methodiek is afgeleid van de procedure beschreven in de COSMIN handleiding voor systematische reviews van PROMS (Mokkink, 2018) en wordt in betreffende module uitgebreider beschreven.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (en vica versa), gezien over het hele spectrum van patienten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft gezien de huidige aandacht voor de registratielast afgezien van het ontwikkelen van interne kwaliteitsindicatoren. Er was ook geen concreet plan om eventuele indicatoren te gaan gebruiken in het kwaliteitsbeleid.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016;353:i2016.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016;353:i2089.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/sites/default/files/Medisch%20specialistische%20richtlijnen%202_0%20okt%202012.pdf

Mokkink LB, Prinsen CA, Patrick DL, et al. COSMIN methodology for systematic reviews of patient-reported outcome measures (PROMs). User manual. 2018;78:1. Beschikbaar op: https://www.cosmin.nl/wp-content/uploads/COSMIN-syst-review-for-PROMs-manual_version-1_feb-2018-1.pdf.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Amputatie en prothesiologie onderste extremiteit

Amputatie en prothesiologie onderste extremiteit

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies