Immunotherapie voor patiënten met allergische rhinoconjunctivitis (AR) met of zonder astma

Initiatief: NVvA Aantal modules: 21

SCIT en SLIT therapie bij AIT

Uitgangsvraag

Wat is de beste keuze van behandeling voor de verschillende vormen van SCIT en SLIT in Nederland bij kinderen en volwassenen?

 

Om de vraag beter te kunnen beantwoorden zijn een aantal deelvragen geformuleerd:

  1. Wat is de beste keuze voor SCIT bij een seizoensgebonden allergie?
  2. Wat is de beste keuze voor SCIT bij een niet-seizoensgebonden allergie?
  3. Wat is de beste keuze voor SLIT bij een seizoensgebonden allergie?
  4. Wat is de beste keuze voor SLIT bij een niet-seizoensgebonden allergie?

Aanbeveling

SCIT bij seizoensgebonden AR

Behandel patiënten met matig tot ernstige ziektelast ondanks adequate symptomatische therapie en compliance, met continue SCIT voor seizoensgebonden AR voor korte termijn effect.

 

Pre- en pre-/co-seizoenale SCIT kan ook worden overwogen voor een gunstig korte termijn effect bij patiënten met seizoensgebonden AR.

 

Behandel patiënten met seizoensgebonden AR met sensibilisatie voor graspollen met continue graspollen SCIT voor een gunstig korte en lange termijn effect.

 

SCIT bij perenniale AR

Behandel patiënten met perenniale AR voor huisstofmijt met continue SCIT voor een gunstig korte termijn effect.

 

SCIT bij AR

Behandel patiënten met seizoensgebonden en perenniale AR met gemodificeerde (allergoïden) en ongemodificeerde allergeen extracten voor pollen en huisstofmijt voor een gunstig korte termijn effect.

 

SLIT bij seizoensgebonden AR

Behandel patiënten met seizoensgebonden AR met Pre- en pre-/co-seizoenale SLIT voor een gunstig korte termijn effect.

 

Behandel patiënten met seizoensgebonden AR met continue SLIT voor een gunstig korte termijn effect.

 

Behandel patiënten met AR en sensibilisatie voor graspollen met graspollen SLIT tabletten of druppels voor een gunstig korte termijn effect.

 

Behandel patiënten met AR en sensibilisatie voor graspollen met graspollen SLIT tabletten als continue toediening voor een gunstig lange termijn effect.

 

Behandel patiënten met AR en sensibilisatie voor boompollen met SLIT tabletten voor een gunstig korte termijn effect.

 

SLIT bij perenniale AR

Behandel patiënten met perenniale AR niet met SLIT met waterige oplossingen.

 

Behandel patiënten met perenniale AR met SLIT huisstofmijt tabletten voor een gunstig korte termijn effect.

 

Behandel patiënten met perenniale AR met SLIT huisstofmijt tabletten als continue toediening voor een gunstig lange termijn effect.

 

Preventie

Ontraad immunotherapie bij kinderen wanneer het eventueel preventieve effect van de therapie de enige indicatie is.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

 De kwaliteit van bewijs van de beantwoording van deze uitgangsvraag varieert de level of evidence van I tot en met II. De graad voor aanbeveling varieert van graad A tot graad B. De aanvullende literatuur buiten EAACI om kent een redelijke of hoge bewijskracht.

 

Gewenste en ongewenste effecten

Anno 2020 bestaan er in Nederland twee volwaardige vormen van immunotherapie voor graspollen, huisstofmijt en sinds kort ook de boompollen. Er is de injectievorm (subcutane injecties, meestal een aantal weken bij de opdoseerfase en vervolgens maandelijks gedurende drie tot vijf jaar) en er is de sublinguale vorm nu met smelttabletten (eerste tablet bij de arts, vervolgens dagelijks gedurende minimaal drie jaar). De SLIT variant is nu beschikbaar vanaf 5 jaar voor graspollen, vanaf 12 jaar voor huisstofmijten en vanaf 18 jaar voor boompollen. Overwegingen om mee te nemen in de keuze voor een therapie zijn:

Voordelen van de injectiekuur

  • Bewezen effectiviteit voor korte en lange termijn (dit laatste alleen voor de graspollen onderzocht)
  • Compliance in beheer van de arts, dat wil zeggen dat er telkens afspraken worden ingepland voor de vervolg injecties
  • Mogelijkheid om tegelijk te starten met twee tot drie allergenen
  • Regelmatig de mogelijkheid om de patiënt te evalueren hoe het gaat met de effectiviteit en bijwerkingen

Nadelen van de injectiekuur

  • Belasting met de vele prikken, vooral op de jonge leeftijd
  • Veel absentie van school of werk door bezoek aan de arts
  • Hogere kosten gezondheidszorg als in ziekenhuis alléén
  • Optreden van forse lokale bijwerkingen en zelden anafylaxie

Voordelen van de smelttablettenkuur

  • Bewezen effectiviteit van de SLIT op korte termijn (GP, BP, HSM) en lange termijn (GP en HSM)
  • Alleen eerste tablet bij een arts innemen met 30 minuten wachttijd, vervolgens gebruikersgemak van het dagelijks thuis innemen
  • Milde bijwerkingen, meestal lokaal, die goed te bestrijden zijn met antihistamine vooraf in te nemen; zeer zelden risico van anafylaxie
  • Effectiviteit op lange termijn is nog niet bekend omdat het een relatief nieuwe behandeling betreft.

Nadelen van de smelttablettenkuur

  • Geen zicht op de patiënt na de eerste inname, dus geen follow up van bijwerkingen, effectiviteit en compliance; daarvoor toch regelmatig controles afspreken (telefonisch, per mail).
  • Compliance, dat wil zeggen dat de patiënt zelf de verantwoording heeft over het voortzetten van de kuur gedurende langere tijd; hulpprogramma’s aanbieden (zoals app, sms), anders wordt de compliance per jaar beduidend lager. Uit een retrospectieve studie van het Erasmus MC (75) bleek dat slechts 18% van de gebruikers van AIT na drie jaar nog medicatie afhaalde bij de apotheek (screening van 6486 patiënten die in de regio Rotterdam waren gestart met AIT). Voor SCIT was dit 23%, voor SLIT slechts 7%. De mediane duur van de behandeling bleek voor SCIT 1.7 jaar en voor SLIT (het ging in deze studie om SLIT druppels) 0.6 jaar te zijn. Een slechtere compliance werd verder gevonden bij patiënten van specialisten vergeleken met huisartsen; mono- allergeenbehandeling; lagere socio-economische status en jongere leeftijd.
  • Niet alle allergenen zijn nog beschikbaar voor de adolescenten of jongere kinderen.

De voorschrijvend arts dient de voor- en nadelen van elke vorm van allergeen immunotherapie met de patiënt en/of diens ouders te bespreken, schriftelijke informatie mee te geven en na een bedenktijd hierop terug te komen. Alleen in shared-decision making kan de arts samen met de patiënt dan tot de juiste keuze komen met de hoogste kans van slagen zowel wat betreft effectiviteit maar vooral wat betreft veiligheid en compliance.

 

Rationale van de aanbeveling

Het argument dat het meeste doorweegt is de bewijskracht van de verschillende studies/reviews en ook of er aparte gerandomiseerde studies bij kinderen zijn gedaan.

Onderbouwing

De patiënt is uiteraard gebaat bij de behandeling die het beste bewezen klinische resultaat heeft, met inachtneming van de kosten, de veiligheid, de te verwachten bijwerkingen en de praktische toepasbaarheid van de verschillende vormen.

 

Er zijn diverse vormen van allergeen immunotherapie in de handel. Er zijn sublinguale druppels (niet in Nederland) en smelttabletten (sublinguale vormen) en er zijn injecties voor subcutane toepassing (subcutane vormen). Diverse fabrikanten bieden diverse allergenen aan. Soms zijn het mengsels van homologe allergenen (bijvoorbeeld vijf grassen), soms zijn het enkelvoudige allergenen (bv berkenpollen). Preparaten kunnen waterig zijn, gebonden zijn aan aluminiumhydroxide als adjuvans, of zo gemodificeerd zijn dat er minder kans is op allergische bijwerkingen (de zogenaamde allergoïden). De effectiviteit van de verschillende preparaten die in Europa op de markt zijn, wordt in de beantwoording van deze uitgangsvraag besproken. Wat betreft effectiviteit zijn er meerdere uitkomstmaten:

  • Effectiviteit op korte termijn: Dat wil zeggen verbetering in klachtenscore en/of medicatiegebruik tijdens de duur van de allergeen immunotherapie, gemeten met klachtenscores, VAS (Visual Analogue Score), kwaliteit van leven metingen en medicatiegebruik.
  • Effectiviteit op lange termijn: Dat wil zeggen klinische verbetering die aanhoudt tot ten minste één jaar na het stoppen met de allergeen immunotherapie; ook dit zijn meestal symptoommedicatiescores, die gemeten zijn gemiddeld twee tot drie jaar na het stoppen met de AIT. Dit effect is een uiting van het ziekte-modulerend effect dat allergeen immunotherapie heeft op de allergische reactie en wordt tolerantie-inductie genoemd. Dit is ook een duidelijke meerwaarde boven de standaard symptomatische medicatie die gegeven wordt bij allergie.
  • Preventieve effect van allergeen immunotherapie: Heeft AIT een beschermend effect op het ontwikkelen van astma bij kinderen die (alleen nog) klachten van allergische rhinitis hebben? Ontstaan er minder nieuwe sensibilisaties? De EAACI heeft in de werkgroep “preventive effect of AIT” consensus bereikt dat het bewijs onvoldoende hoog gekwalificeerd is om aanbevelingen te geven.

(V = volwassen, K = kinderen en adolescenten, EL = evidence level, GA = graad van aanbeveling, referenties zijn alfabetisch)

Aanbeveling

V:EL

V:GA

K:EL

K:G

 Sterkte van de aanbeveling

 Overige overwegingen

Sleutel referentie

SCIT: seizoensgebonden AR

Continue SCIT wordt aanbevolen voor seizoensgebonden AR voor korte-termijn effect in patiënten met matig tot ernstige ziektelast

I

A

I

B

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op low-risk-of- bias studies (10, 11, 12)). Matige aanbeveling voor kinderen op 1 open RCT met risk-of-bias met alleen kinderdata (13)

Consistente resultaten; laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen. Meeste studies laten gecombineerde volwassen en kinderdata zien.

14.

V: 10, 11,12, 15, 16, 17,

 

K: 13

Pre- en pre-/co-seizoenale SCIT wordt aanbevolen voor seizoensgebonden AR voor korte- termijn effect

I

A

I

B

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op low-risk-of- bias studies (18, 19, 20, 21, 22). Matige aanbeveling voor kinderen met alleen gecombineerde volwassen/kinderdata, 1 studie met low- risk-of-bias (22) en 1 met onduidelijke risk-of-bias (23)

Consistente resultaten bij volwassen studies; laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen.

14.

V: 18, 19, 20, 21, 23,

24,

 

V/K: 22, 23

Continue graspollen SCIT wordt aanbevolen voor seizoensgebonden AR voor korte- termijn en lange-termijn effect

!

A

I

B

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op bovenstaande bewijs plus 2 low-risk-of-bias lange-termijn studies (25, 26). Matige aanbeveling voor kinderen met 1 open lange-termijn RCT met risk-of-bias

Weinig volwassen studies en 1 kinderstudie (ontwerp of SCIT astma voorkomt) laten lange- termijn effect zien.

14.

V: 25, 26.

K: 13.

Gemodificeerde (allergoiden) en ongemodificeerde allergeen extracten voor pollen en huisstofmijt SCIT worden aanbevolen voor AR voor korte- termijn effect

I

A

I

B

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op hoge kwaliteitsstudies voor zowel gemodificeerde (11, 27, 28, 29, 30), als

non-gemodificeerde (10, 11, 18, 19, 20, 21, 22, 28, 31, 32) allergeen extracten. Zwakke aanbeveling voor kinderen aangezien er geen exclusieve RCT voor kinderen zijn.

Consistente resultaten; laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen.

Geen exclusieve pediatrische gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde data

14.

Modified: 27, 29, 30, 33,

34.

Non- modified: 10, 11, 16, 18,

19, 20, 22, 24, 27,

21, 31.

Beiden: 23.

SCIT: perenniale AR

Continue SCIT wordt aanbevolen voor perenniale AR voor huisstofmijt voor korte-termijn effect

 

 

 

 

 

 

I

B

I

C

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op 1 low-risk- of-bias studie (27) plus 1 studie met high-risk-of bias (35). Geen exclusieve kinderdata. Matige aanbeveling voor kinderen gebaseerd op extrapolatie van volwassen studies.

Weinig kleine volwassen studies, aanzienlijke heterogeniteit (36) en risico van systemische allergische bijwerkingen.

Aanbeveling voor kinderen gedowngraded van B naar C op basis van gebrek aan exclusieve kinderdata.

14.

V: 27, 35, 36

Gemodificeerde (allergoiden) en ongemodificeerde allergeen extracten voor pollen en huisstofmijt SCIT worden aanbevolen voor AR voor korte- termijn effect

I

A

I

B

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op hoge kwaliteitsstudies voor zowel gemodificeerde (11,27, 28, 29, 30), als

non-gemodificeerde (10, 11

18, 19, 20, 21, 22,28,31,32) allergeen extracten. Zwakke aanbeveling voor kinderen aangezien er geen exclusieve RCT voor kinderen zijn.

Consistente resultaten; laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen.

Geen exclusieve pediatrische gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde data

14.

Modified:27, 29, 30, 33,34,

Non- modified: 10, 11, 16, 18, 19, 20, 22, 24, 28, 31

Beiden: 23

SLIT: seizoensgebonden AR

Pre-/co-seizoenale SLIT wordt aanbevolen voor seizoensgebonden AR voor korte- termijn effect

 

 

 

I

A

I

A

Sterke aanbeveling gebaseerd op hoge kwaliteitsstudies bij volwassenen (37, 38, 39, 40)en kinderen (41, 42, 43, 45, 74)

Consistente resultaten; laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen.

14.

V: 37,38, 40, 44,45,46

K: 41, 42, 45, 47, 48, 49

 

 

 

Continue SLIT kan worden aanbevolen voor seizoensgebonden AR voor korte- termijn effect

I

A

I

A

Matig tot sterke aanbeveling gebaseerd op lage (50) en hoge 51, 52) risk-of-bias volwassen studies plus lage (53), matige (54) en onduidelijke (55) risk-of-bias kinderstudie

Matige heterogeniteit tussen studies, vooral bij kinderen, laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen

14.

V: 50, 51, 52

56

K: 54, 55

 

SLIT met waterige oplossingen kan worden aanbevolen voor seizoensgebonden AR voor korte termijn effect

!

B

I

A

Matige aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op een combi van lage (58) en hoge (51,59,60) risk-of-bias studies. Sterke aanbeveling voor kinderen gebaseerd op low-risk-of bias studies (42,43)

Matige heterogeniteit tussen volwassen studies, laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen

14.

V: 51, 58, 59

K: 42, 43

SLIT met graspollen tabletten wordt aanbevolen voor AR voor korte-termijn effect

I

A

!

A

Sterke aanbeveling gebaseerd op lage risk-of-bias volwassen (37,38, 61,62) en kinder (47,48,49, 57) studies

Niet belangrijke heterogeniteit tussen studies, laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen

14.

V: 37, 38, 61, 62, 63

K: 47, 48

 

Graspollen SLIT tabletten of oplossing met continue toediening wordt aanbevolen voor AR voor lange-termijn effect

!

A

!

A

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op lage risk-of- bias (61, 62) studies. 1 lage risk-of-bias studie bij kinderen (3)

Effectiviteit tot 2 jaar na stoppen AIT bij volwassenen (61, 62). 1 kinderstudie met als opzet preventie van astma

14.

V:62, 64.

K: 62,3

V+K: 67

Boom SLIT tabletten of oplossing met continue toediening wordt aanbevolen voor AR voor korte-termijn effect

!

A

-

-

Sterke aanbeveling voor volwassenen gebaseerd op twee recente lage risk-of-bias studies bij volwassenen (2,3)

Opzet preventie van astma

14.

V: 2, 3, 62, 64,.

K: 57, 3.

V+K: 67

 

SLIT: perenniale AR

SLIT met waterige oplossingen kan niet worden aanbevolen voor perenniale AR voor korte- termijn effect

I

C

I

A

Zwakke aanbeveling tegen gebruik bij volwassenen gebaseerd op 1 hoge risk-of-bias RCT studie (68). Kan niet worden aanbevolen bij kinderen gebaseerd op 4 negatieve RCT’s en 1 positieve RCT

Laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen. Studies met lage (60, 69, 70, 71) en hoge (72) risk-of-bias suggereert dat het niet effectief is bij kinderen

14.

V: 68

K: 60, 69, 70, 71, 72

 

SLIT met huisstofmijt tabletten wordt aanbevolen voor AR voor korte-termijn effect

I

A

I

A

Sterke aanbeveling voor gebaseerd op low-risk-of-bias volwassen studies (4,5,6,7,8) en gecombineerde volwassen/kinder studies (5,9) recente kinderstudie (1)

Niet belangrijke heterogeniteit tussen studies, laag risico op ernstige systemische allergische bijwerkingen

14.

V: 4, 6, 7, 8, 73.

V+K: 5,9

K: 1

SLIT met huisstofmijt tabletten met continue toediening kan worden aanbevolen voor AR voor lange-termijn effect

I

B

-

C

Matige aanbeveling, gebaseerd op 1 grote, lage risk-of-bias studie (7). Geen kinderdata

1 studie laat effectiviteit zien voor 1 jaar na stoppen met AIT (7); data dienen bevestigd te worden met name omdat graspollen AIT 3 jaar nodig is voor lange-termijn effect. Geen kinderdata beschikbaar, geëxtrapoleerd vanuit volwassen data

V: 7

 

Conclusies aanvullende literatuur

Kwaliteit van Bewijs: Hoog

Het is aangetoond dat SLIT tablettenkuur voor huisstofmijtallergie bij kinderen even effectief in het verminderen van klachten door allergische rhinitis als bij volwassenen.

Ref: Okamoto et al. (2018)

 

Kwaliteit van Bewijs: Redelijk

Het is aannemelijk dat SLIT tablettenkuur voor boompollen allergie resulteert in een vermindering van de klachten met enkel milde bijwerkingen.

 

Ref: Biederman et al., 2019; Pfaar et al., 2019

Samenvatting EAACI

Over het algemeen stelt de meta-analyse dat zowel SCIT als SLIT effectief zijn voor allergische rhinoconjunctivitis (AR). Er is een statistisch significante en klinisch belangrijke reductie in klachten en medicatiegebruik. Er is geen literatuur over de vraag welk van de twee toedieningsvormen het meest effectief is. In de EAACI-richtlijn staat ook dat er onvoldoende data zijn om een goede vergelijking te maken.

Er werd een substantiële heterogeniteit vastgesteld in sommige uitkomsten van de meta-analyse. Deze wordt verklaard door de studie opzet (met name de verschillende uitkomstmaten), de onderzochte patiëntenpopulatie en de onderzochte producten. Er zijn data om aan te geven welke producten met name effectief zijn, zodat het aan te bevelen is deze producten eerst goed te evalueren voordat met dit middel gestart kan worden bij patiënten met AR met of zonder astma. Niet alle producten laten voldoende effectiviteit zien om hun gebruik te rechtvaardigen. In Zwitserland, Duitsland en Oostenrijk is hiervoor een product-specifieke richtlijn geschreven. In het algemeen geldt: alleen gestandaardiseerde AIT-producten met bewijs van effectiviteit in klinische studies zouden voorgeschreven moeten worden.

SCIT is in het algemeen geïndiceerd voor de behandeling van AR in kinderen en volwassenen met matig tot ernstige klachten, met suboptimale controle door farmacotherapie. Het bewijs voor korte termijn effectiviteit voor continue SCIT is sterker voor seizoensgebonden rhinitis (graad A voor volwassenen), dan voor perenniale rhinitis (graad B voor volwassenen) met minder studies en meer heterogene resultaten. SCIT is aanbevolen voor seizoensgebonden rhinitis, ofwel pre-seizoenaal ofwel pre-/coseizoenaal (graad A voor volwassenen). Pre-seizoenaal betekent dat de allergeen immunotherapie alleen wordt toegediend voor een boompollen en/of graspollenseizoen en niet tijdens het seizoen dat de pollen in de lucht zijn. Bij co-seizoenale toediening wordt immunotherapie voortgezet tijdens het pollenseizoen. Pre-/coseizoenale behandeling heeft het voordeel van een kortere therapieduur maar de één-op-één vergelijking met continue therapie laat een waarschijnlijk hogere effectiviteit zien van de continue IT.

SCIT kan toegediend worden in waterige formules (zelden in Europa) of als een depot geabsorbeerd aan aluminiumhydroxide of tyrosine. SCIT met ongemodificeerde of gemodificeerde allergeenextracten wordt aanbevolen voor de behandeling van AR en geeft korte-termijn voordeel (graad A voor volwassenen). Dit is gebaseerd op bewijs uit de meta-analyse, dat liet zien een reductie van klachten (in gecombineerde symptoommedicatiescores en in verminderd medicatiebehoefte) ten opzichte van placebo; zowel voor ongemodificeerde allergeenextracten (Standard Mean Difference (SMD) -0.65; -0.93,-0.36 als 95 % Confidence Interval (CI)) als voor allergoiden/polymerisatie extracten (SMD -0.60; -0.89,-0.31 als 95 % CI). Er zijn geen één-op-één vergelijkende studies gedaan tussen de ongemodificeerde en gemodificeerde extracten, zowel wat betreft effectiviteit als wat betreft veiligheid.

SLIT wordt aanbevolen voor de behandeling van seizoensgebonden AR in volwassenen en kinderen. SLIT laat korte-termijn voordeel zien tijdens behandeling bij gemiddeld tot ernstige symptomatologie die suboptimaal is gecontroleerd door farmacotherapie. SLIT wordt aangeraden in te nemen ofwel continu of pre-/coseizoenaal, beginnend minimaal twee maanden en ideaal vier maanden voor de start van het pollenseizoen (graad A voor volwassenen).

SLIT kan dagelijks ingenomen worden als snel smeltende tablet of als druppels die voor minimaal één minuut onder de tong worden gehouden waarna doorgeslikt. Beiden worden aanbevolen (graad A en B, respectievelijk voor volwassenen en kinderen/adolescenten) gebaseerd op korte-termijn afname van klachten en medicatie bij het gebruik van de sublinguale tabletten voor seizoenale AR. Voor perenniale AR is alleen overtuigend bewijs voor het gebruik van SLIT-tabletten (graad A).

Sublinguale graspollentablet IT voor minstens drie jaar wordt aanbevolen (graad A) voor de korte termijn behandeling van graspollen veroorzaakte AR bij volwassenen. Sublinguale huisstofmijttablet IT voor minstens één jaar wordt aanbevolen (graad A) voor de korte-termijn behandeling van perenniale huisstofmijt-geïnduceerde AR bij volwassenen.

Alleen voor de smelttabletten van graspollen en huisstofmijten zijn lange termijn effecten beschreven zowel bij volwassen patiënten (graad A voor graspollen, graad B voor de huisstofmijten), als bij kinderen (graad A voor graspollen, graad C voor de huisstofmijten gezien de extrapolatie uit volwassen studies en nog geen kinderstudies).

Alhoewel hogere doses en/of verhoogde cumulatieve doses meer effectief zouden kunnen zijn, kunnen er meer bijwerkingen gaan optreden. Besluiten over dosering in AIT moeten genomen worden in het kader van de balans tussen effectiviteit en veiligheid.

 

Samenvatting aanvullende literatuur

Okamoto et al. beschrijft een multicenter studie uitgevoerd bij 438 Japanse kinderen (5 tot 16 jaar oud), die 52 weken een smelttablet met 300 IR (index of reactivity allergy units) huisstofmijt kregen toegediend (1). Kinderen hadden AR, werden tevoren gescoord op ernst van klachten en gerandomiseerd 1:1 voor placebo of verum. Primaire eindpunt was de AASS (average of daily rhinitis total symptom scores), bestaande uit klachten van neusloop, neusverstopping, jeuk in de neus en niezen gecorrigeerd voor noodmedicatie. Noodmedicatie is standaard farmacotherapie die wordt toegestaan als iemand allergische klachten heeft. Per ingenomen tablet of neusspray wordt dan een bepaalde score toebedeeld. Deze klachten werden geanalyseerd in week 48 tot 52 van de behandeling. Er was geen lange termijn follow up. Bij een Intention-To-Treat analyse van 92 % van de geïncludeerde kinderen, was er een 13% daling van de AASS vergeleken met placebo. Alle kinderen hadden milde tot matige lokale bijwerkingen (orale jeuk, mondoedeem, keelirritatie en jeuk in de oren); er was geen anafylaxie opgetreden. Eén kind ondervond een ernstige pseudokroepaanval. Er werd geconcludeerd dat deze SLIT huisstofmijt effectief was bij Japanse kinderen en dat het bijwerkingenprofiel hetzelfde was als bij eerdere studies bij volwassenen.

Kritiek op de studie kan zijn dat het klinisch effect wel laag is, vergeleken met placebo (AASS 6.32 vs 7.27) en dat kinderen met mild astma zijn geëxcludeerd. Het resultaat is wel een bevestiging van de eerdere studies die de internationale richtlijn heeft gevonden, nu in een volledige pediatrische populatie. De level of evidence en grade of recommendation verandert hierdoor niet naar boven of beneden (4,5,6,7,8,9, 50-55).

 

Pfaar et al. beschrijft een studie met boompollen sublinguale allergeen immunotherapie bij 406 volwassen met matig tot ernstig boompollen AR met of zonder mild tot matig gecontroleerd astma (3). De behandeling met hoge dosis (40.000 Allergy Units Native) berkenpollen werd gestart drie tot zes maanden voor het seizoen en voortgezet tijdens het seizoen. Het was een multicenter studie in veertig centra in vijf Europese landen. Primaire eindpunt was de gecombineerde symptoom-medicatie score (EAACI guideline), secundaire eindpunten waren kwaliteit van leven, immunologie en veiligheid. De verum groep had een reductie van 32% ten opzichte van de placebogroep. Tevens was er een significant statistisch significante verbetering in kwaliteit van leven, gemeten met de Euro Quality of Life Visual Analogue Scale. Bijwerkingenprofiel was gunstig, met name lokale milde reacties, één patiënt had een aanval van angio-oedeem.

Kritiek op de studie kan zijn dat de blindering van de onderzoekers niet goed is beschreven.

 

Biedermann et al. beschrijft een uitgebreide hoog kwalitatieve studie naar de effectiviteit en veiligheid van een nieuwe smelttablet voor berkenpollen (2). De multicenter studie werd uitgevoerd bij 634 patiënten (leeftijd 12 tot 65 jaar) met matig tot ernstige hooikoorts ondanks standaard medicatie. Primair eindpunt was de totale gecombineerde symptoomscore (TCS) gedurende het berkenpollenseizoen na 6.5 tot 9.5 maanden behandeling met verum vergeleken met placebo smelttabletten. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere dagelijkse medicatiescore en veiligheid. Er werd in de verumgroep een verbetering gevonden van 40% voor de TCS en 47% in de medicatiescore, beiden statistisch significant. Bijwerkingen waren milde lokale klachten bij het merendeel van de patiënten.

Kritiek op de studie kan zijn dat conflict of interest niet goed is te vinden, en helaas zijn er voor de adolescenten te weinig data voor een subgroep analyse. Er zijn geen lange termijn effecten bestudeerd in deze eerste fase III studie.

 

In Nederland zijn geen geregistreerde SLIT druppel preparaten beschikbaar. Sublinguale immunotherapie in Nederland omvat alleen de behandeling sublinguale tabletten, die geregistreerd zijn voor graspollen, berkenpollen en huisstofmijt allergie. Om deze reden is een bijlage (Tablet studies van preparaten beschikbaar in Nederland) opgenomen met een gedetailleerde beschrijving van de tablet studies die voor Nederland van belang zijn.

De internationale richtlijn is gebruikt als basis voor het beantwoorden van de uitgangsvraag. De methodologie staat uitgelegd in het onderdeel ’verantwoording’ van deze richtlijn.

Er is een aanvullende literatuursearch gedaan in de Cochrane Library gebruik makend van de termen die de EAACI task force eerder heeft gebruikt.

 

Inclusie en exclusiecriteria:

Type studies

  • Originele studies
  • Systematische review en meta-analysis met voldoende kwaliteit

Type patiënten

  • Patiënten behandeld met immunotherapie (SCIT) voor huisstofmijt en /of, graspollen en/of -boompollenallergie

Onderwerp

  • Immunotherapie, opdoseren, schema

Exclusiecriteria

  • Originele studies met <10 geïncludeerde patiënten
  • Artikelen gepubliceerd voor 2017
  • Onderzoek buiten niet-westerse landen
  • Case reports
  • Brieven
  • Editorials
  • Verhalende reviews
  • Eerder geïncludeerd in de EAACI

 

Dit leverde 148 recente RCT’s op, uiteindelijk 137 Engelstalige en 45 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies. Er werden geen nieuwe RCT’s van hoge kwaliteit gevonden voor SCIT met graspollen, boompollen of huisstofmijten. Bij lezen van de abstracts en toepassen van de inclusiecriteria, bleken er drie studies over te blijven (1-3), deze zijn apart beoordeeld volgens het GRADE model.

  1. 1 - Okamoto Y, Fujieda S, Okano M, Hida H, Kakudo S, Masuyama K. Efficacy of house dust mite sublingual tablet in the treatment of allergic rhinoconjunctivitis: A randomized trial in a pediatric population. Pediatr Allergy Immunol 2018;30:66-73.
  2. 2 - Biedermann T, Kuna P, Panzner P, Valovirta E, Andersson M, de Blay F et al. The SQ tree SLIT tablet is highly effective and well toleranted: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. J Allergy Clin Immunol 2019;143:1058-66.
  3. 3 - Pfaar O, Bachert C, Kuna P, Panzner P, Dzupinova M, Klimek L et al. Sublingual allergen immunotherapy with a liquid birch pollen product in patiënts with seasonal allergic rhinoconjunctivitis with or without asthma. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:970-7.
  4. 4 - Passalacqua G, Pasquali M, Ariano R, Lombardi C, Giardini A, Baiardini I et al. Randomized double blind controlled study with sublingual carbamylated allergoid immunotherapy in mild rhinitis due to mites. Allergy 2006;61:849-854.
  5. 5 - Nolte H, Bernstein DI, Nelson HS, Kleine-Tebbe J, Sussman GL, Seitzberg D et al. Efficacy of house dust mite sublingual immunotherapy tablet in North American adolescents and adults in a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1631-1638.
  6. 6 - Demoly P, Emminger W, Rehm D, Backer V, Tommerup L, Kleine-Tebbe J. Effective treatment of house dust mite-induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT-tablet: Results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase III trial. J Allergy Clin Immunol 2016;137:444-451.e8.
  7. 7 - Bergmann KC, Demoly P, Worm M, Fokkens WJ, Carrillo T, Tabar AI et al. Efficacy and safety of sublingual tablets of house dust mite allergen extracts in adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1608- 1614.e6.
  8. 8 - Mosbech H, Canonica GW, Backer V, de Blay F, Klimek L, Broge L et al. SQ house dust mite sublingually administered immunotherapy tablet (ALK) improves allergic rhinitis in patients with house dust mite allergic asthma and rhinitis symptoms. Ann Allergy Asthma Immunol 2015;114:134-140.
  9. 9 - Okubo K, Masuyama K, Imai T, Okamiya K, Stage BS, Seitzberg D et al. Efficacy and safety of the SQ house dust mite sublingual immunotherapy tablet in Japanese adults and adolescents with house dust mite-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1840- 1848.e10.
  10. 10 - Walker SM, Pajno GB, Lima MT, Wilson DR, Durham SR. Grass pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: a randomized, controlled trial. JAllergy Clin Immunol 2001;107:87-93.
  11. 11 - Charpin D, Gouitaa M, Dron-Gonzalvez M, Fardeau MF, Massabie-Bouchat YP, Hugues B et al. Immunotherapy with an aluminum hydroxide-adsorbed Juniperus ashei foreign pollen extract in seasonal indigenous cypress pollen rhinoconjunctivitis. A double-blind, placebocontrolled study. Int Arch Allergy Immunol 2007;143: 83-91.
  12. 12 - Ferrer M, Burches E, Peláez A, Muñoz A, Hernández D, Basomba A et al. Double-blind, placebo-controlled study of immunotherapy with Parietaria judaica: Clinical efficacy and tolerance. J Investig Allergol Clin Immunol 2005;15:283-292.
  13. 13 - Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma;10- year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62: 943-948.
  14. 14 - Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, Khan T, Asaria M, Zaman H et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and metaanalysis. Allergy 2017;72; 1597-1631.
  15. 15 - Dolz I, Martinez-Cocera C, Bartolome JM, Cimarra M. A doubleblind, placebo-controlled study of immunotherapy with grass-pollen extract Alutard SQ during a 3-year period with initial rush immunotherapy. Allergy 1996; 51;489-500.
  16. 16 - Scadding GW, Calderon MA, Shamji MH, Eifan AO, Penagos M, Dumitru F et al. Effect of 2 Years of Treatment with Sublingual Grass Pollen Immunotherapy on Nasal Response to Allergen Challenge at 3 Years Among Patients with Moderate to Severe Seasonal Allergic Rhinitis: The GRASS Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;14:615-625.
  17. 17 - Jutel M, Jaeger L, Suck R, Meyer H, Fiebig H, Cromwell O. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005;116:608-613
  18. 18 - Balda BR, Wolf H, Baumgarten C, Klimek L, Rasp G, Kunkel G et al. Tree-pollen allergy is efficiently treated by short-term immunotherapy (STI) with seven preseasonal injections of molecular standardized allergens. Allergy 1998;53:740-748.
  19. 19 - Bodtger U, Poulsen LK, Jacobi HH, Malling HJ. The safety and efficacy of subcutaneous birch pollenimmunotherapy - a one-year, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2002;57:297-305.
  20. 20 - Varney VA, Gaga M, Frew AJ, Aber VR, Kay AB, Durham SR. Usefulness of immunotherapy in patiënts with severe summer hay fever uncontrolled by antiallergic drugs. BMJ 1991;302:265-269.
  21. 21 - Zenner HP, Baumgarten C, Rasp G, Fuchs T, Kunkel G, Hauswald B et al. Short-term immunotherapy: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled multicenter study of molecular standardized grass and rye allergens in patients with grass polleninduced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997; 100;23-29.
  22. 22 - Weyer A, Donat N, L’Heritier C, Juilliard F, Pauli G, Soufflet B et al. Grass pollen hyposensitization versus placebo therapy. I. Clinical effectiveness and methodological aspects of a pre-seasonal course of desensitization with a four-grass pollen extract. Allergy 1981;36:309-317.
  23. 23 - Bousquet J, Hejjaoui A, Skassa-Brociek W, Guerin B, Maasch HJ, Dhiver Ht et al. Double-blind, placebocontrolled immunotherapy with mixed grass-pollen allergoids. I. Rush immunotherapy with allergoids and standardized orchard grass-pollen extract. J Allergy Clin Immunol 1990;80:591-598.
  24. 24 - Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, Durham SR, UK Immunotherapy Study Group. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatmentresistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:319-325.
  25. 25 - Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brien F, Noble W et al. Long-term clinical efficacy of grasspollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-475.
  26. 26 - James LK, Shamji MH, Walker SM, Wilson DR, Wachholz PA, Francis JN et al. Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol 2011;127:509-516.
  27. 27 - Dokic D, Schnitker J, Narkus A, Cromwell O, Frank E. Clinical effects of specific immunotherapy: a two-year double-blind, placebo-controlled study with a one year follow-up. Prilozi 2005;26:113-129.
  28. 28 - Brunet C, Bédard PM, Lavole A, Jobin M, Hébert J. Allergic rhinitis to ragweed pollen: I. Reassessment of the effects of immunotherapy on cellular and humoral responses. J Allergy Clinical Immunol 1992;89:76-86
  29. 29 - Corrigan CJ, Kettner J, Doemer C, Cromwell O, Narkus A, for the Study Group. Efficacy and safety of preseasonalspecific immunotherapy with an aluminium-adsorbed six-grass pollen allergoid. Allergy 2005;60:801-807.
  30. 30 - Klimek L, Uhlig J, Mosges R, Rettig K, Pfaar O. A high polymerized grass pollen extract is efficacious and safe in a randomized double-blind, placebocontrolled study using a novel up-dosing clusterprotocol. Allergy 2014;69:1629-1638.
  31. 31 - Ortolani C, Pastorello EA, Incorvaia C, Ispano M, Farioli L, Zara C et al. A double-blind, placebo-controlled study of immunotherapy with an alginate-conjugated extract of Parietaria judaica in patiënts with Parietaria hay fever. Allergy 1994;49:13-21.
  32. 32 - Tabar AI, Lizaso MT, García BE, Gómez B, Echechipía S, Aldunate MT et al. Double-blind, placebo-controlled study of Alternaria immunotherapy: Clinical efficacy and safety. Pediatr Allergy Immunol 2008;
  33. 33 - Ceuppens JL, Bullens D, Kleinjans H, van der Werf J, Purethal Birch Efficacy Study Group. Immunotherapy with a modified birch pollen extract in allergic rhinoconjunctivitis: clinical and immunological effects. Clin Exp Allergy 2009;39:1903-1909.
  34. 34 - Riechelmann H, Schmutzhard J, van der Werf JF, Distler A, Kleinjans HA. Efficacy and safety of a glutaraldehydemodified house dust mite extract in allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy 2010;24:104-109.
  35. 35 - Ewan PW, Alexander MM, Snape C, Ind PW, Agrell B, Dreborg S. Effective hyposensitization in allergic rhinitis using a potent partially purified extract of house dust mite. Clin Exp Allergy 1988;18:501-508
  36. 36 - Varney VA, Tabbah K, Mavroleon G, Frew AJ. Usefulness of specific immunotherapy in patiënts with severe perennial allergic rhinitis induced by house dust mite: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy 2003;33:1076-1082.
  37. 37 - Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S, Emminger W et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:434-440.
  38. 38 - Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:802-809.
  39. 39 - Pajno GB, Caminiti L, Crisafulli G, Barberi S, Landi M, Aversa T et al. Adherence to sublingual immunotherapy in preschool children. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:688-689.
  40. 40 - Worm M, Rak S, de Blay F, Malling HJ, Melac M, Cadic V et al. Sustained efficacy and safety of a 300IR daily dose of a sublingual solution of birch pollen allergen extract in adults with allergic rhinoconjunctivitis: results of a double-blind, placebo-controlled study. Clin Transl Allergy 2014;4:7.
  41. 41 - Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni G. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Allergy 2000;55:1142-1147.
  42. 42 - Pajno GB, Vita D, Parmiani S, Caminiti L, La Grutta S, Barberio G. Impact of sublingual immunotherapy on seasonal asthma and skin reactivity in children allergic to Parietaria pollen treated with inhaled fluticasone propionate. Clin Exp Allergy 2003;33:1641-1647.
  43. 43 - Stelmach I, Kaluzińska-Parzyszek I, Jerzynska J, Stelmach P, Stelmach W, Majak P. Comparative effect of pre-coseasonal and continuous grass sublingual immunotherapy in children. Allergy 2012;67:312-320
  44. 44 - Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjunctivitis. Allergy 2006;61:185-190.
  45. 45 - Wahn U, Tabar A, Kuna P, Halken S, Montagut A, de Beaumont O et al. Efficacy and safety of 5-grasspollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2009;123:160-166.e3.
  46. 46 - Palma-Carlos AG, Santos AS, Branco-Ferreira M, Pregal AL, Palma-Carlos ML, Bruno ME et al. Clinical efficacy and safety of preseasonal sublingual immunotherapy with grass pollen carbamylated allergoid in rhinitic patiënts. A doubleblind, placebo-controlled study. Allergol Immunopathol (Madr) 2006;34:194-198.
  47. 47 - Bufe A, Eberle P, Franke-Beckmann E, Funck J, Kimmig M, Klimek L et al. Safety and efficacy in children of an SQ-standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;123:167-173.
  48. 48 - Blaiss M, Maloney J, Nolte H, Gawchik S, Yao R, Skoner DP. Efficacy and safety of timothy grass allergy immunotherapy tablets in North American children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 2011;127:64-71, 71.e1-4.
  49. 49 - Halken S, Agertoft L, Seidenberg J, Bauer CP, Payot F, Martin-Muñoz MF et al. Five-grass pollen 300IR SLIT tablets: efficacy and safety in children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol 2010;21:970- 976.
  50. 50 - Amar SM, Harbeck RJ, Sills M, Silveira LJ, O’Brien H, Nelson HS. Response to sublingual immunotherapy with grass pollen extract: monotherapy versus combination in a multiallergen extract. J Allergy Clin Immunol 2009;124:150-156.e1-5.
  51. 51 - Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual specific immunotherapy in Cupressaceae allergy using an extract of Cupressus arizonica. A double blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 2001;29:238-244.
  52. 52 - Panzner P, Petras M, Sykora T, Lesna I. Double-blind, placebo-controlled evaluation of grass pollen specific immunotherapy with oral drops administered sublingually or supralingually. Respir Med 2008;102:1296-1304..
  53. 53 - Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, Laursen MK, Andersen JS, Sørensen HF et al. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 2017. pii: S0091- 6749(17)31088-6.
  54. 54 - Bufe A, Ziegler-Kirbach E, Stoeckmann E, Heidemann P, Gehlhar K, Holland-Letz T et al. Efficacy of sublingual swallow immunotherapy in children with severe grass pollen allergic symptoms: a double-blind placebocontrolled study. Allergy 2004;59:498-504
  55. 55 - Valovirta E, Jacobsen L, Ljørring C, Koivikko A, Savolainen J. Clinical efficacy and safety of sublingual immunotherapy with tree pollen extract in children. Allergy 2006;61:1177-1183
  56. 56 - Creticos PS, Maloney J, Bernstein DI, Casale T, Kaur A, Fisher R et al. Randomized controlled trial of aragweed allergy immunotherapy tablet in North American and European adults. J Allergy Clin Immunol 2013;131:1342-1349.e6.
  57. 57 - Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjunctivitis. Allergy 2006;61:185-190.
  58. 58 - Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S, Dall’Aglio PP. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 1995;23:224-230
  59. 59 - Bowen T, Greenbaum J, Charbonneau Y, Hebert J, Filderman R, Sussman G et al. Canadian trial of sublingual swallow immunotherapy for ragweed rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93;425-430.
  60. 60 - Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite. A double-blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 1990;18:277-284.
  61. 61 - Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Sussman G, Melac M et al. Post-treatment efficacy of discontinuous treatment with 300IR 5-grass pollen sublingual tablet in adults with grass pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 2013;43:568- 577.
  62. 62 - Durham SR, Emminger W, Kapp A, de Monchy JG, Rak S, Scadding GK et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012;129:717-725.e715.
  63. 63 - Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jäger S, Montagut A et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-1345.
  64. 64 - Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Sussman GL. Prolonged efficacy of the 300IR 5-grass pollen tablet up to 2 years after treatment cessation, as measured by a recommended daily combined score. Clin Transl Allergy 2015;5:12
  65. 65 - Durham SR, Emminger W, Kapp A, de Monchy JG, Rak S, Scadding GK et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012;129:717-725.e715.
  66. 66 - Valovirta E, Berstad AK, de Blic J, Bufe A, Eng P, Halken S et al. Design and recruitment for the GAP, investigating the preventive effect on asthma development of an SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet in children with grass PollenInduced allergic rhinoconjunctivitis. Clin Ther 2011; 33;1537-1546.
  67. 67 - Ott H, Sieber J, Brehler R, Fölster-Holst R, Kapp A, Klimek L et al. Efficacy of grass pollen sublingual immunotherapy for three consecutive seasons and after cessation of treatment: the ECRIT study. Allergy 2009;64:1394-1401
  68. 68 - Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. House-dustmite sublingual swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2000;55:369-375.
  69. 69 - Bahceciler NN, ik UI, Barlan IB, Bas aran MM. Efficacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol 2001;32:49-55.
  70. 70 - Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebocontrolled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997;8:21-27
  71. 71 - de Bot CMA, Moed H, Berger MY, Röder E, Hop WC, de Groot H et al. Sublingual immunotherapy not effective in house dust mite-allergic children in primary care. Pediatric Allergy Immunol 2012;23:151-159.
  72. 72 - Marcucci F, Sensi L, Frati F, Bernardini R, Novembre E, Barbato A et al. Effects on inflammation parametersof a double-blind, placebo controlled one-year course of SLIT in children monosensitized to mites. Allergy 2003;58:657-662.
  73. 73 - Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, Riccio A, Pronzato C, Mela GS et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in miteinduced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998;351:629-632.
  74. 74 - Roberts G, Hurley C, Turcanu V, Lack G. Grass pollen immunotherapy as an effective therapy for childhood seasonal allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:263-268
  75. 75 - Kiel MA, Röder E, Gerth van Wijk R, Al MJ, Hop WC, Rutten-van Mölken MP. Real-life compliance and persistence among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:353-60
  76. 76 - Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy 2006;61:198-201.
  77. 77 - Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MF, La Plana S, Di Lorenzo G. Efficacy of grass pollen allergen sublingual immunotherapy tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;175:1301-9.
  78. 78 - Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, Bousquet PJ, Lockey RF, Malling HJ, et al. Recommendations for standardization of clinical trials with allergen specific immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007;62:317-24.
  79. 79 - Wilson AM, O’Byrne PM, Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis.AmJ Med 2004;116:338-44.
  80. 80 - Matricardi PM, Kuna P, Panetti V, Wahn U, Narkus A. Subcutaneous immunotherapy and pharmacotherapy in seasonal allergic rhinitis: a comparison based on meta-analyses. J Allergy Clin Immunol 2011;128:116:338-44
  81. 81 - Devillier P, Dreyfus JF, Demoly P, Calderon MA. A meta-analysis of sublingual allergen immunotherapy and pharmacotherapy in pollen induced seasonal and perennial allergic rhinoconjunctivitis. BMC Med 2014;12:71
  82. 82 - Allergenic Products Advisory Committee (APAC) meeting, December 12, 2013. US Food and Drug Administration: 2013.

 

Studie/ jaartal

 

 

 

Design

 

Patiënten

 

Inclusie criteria patiënten, follow-up en uitval

 

Interventie

 

 

 

 

Uitkomstmaten

 

 

 

 

Resultaten

 

 

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

Opmerkingen

Okamoto, 2018

RCT

438 patiënten

Jonger dan 5 jaar en ouder dan 16 jaar, allergische rhinitis voor > 2 jaar, mannen en vrouwen, score van >=3 op IgE antistoffen, positieve provocatie test

Huisstofmijt tabletten via sublinguale toediening (n = 193) of placebo (n = 203) dagelijks voor 52 weken

Effectiviteit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veiligheid

AASS was lager bij de interventie dan controle groep. IgE en IgG4 respons was significatie groter bij de interventie dan controle groep

 

Huisstofmijt tablet verbeterd significant de geïndiceerde allergische reactie en was geassocieerd met significante immuun respons

 

Voor kinderen werd het even veilig bevonden als voor ouderen.

Alle patiënten ondergingen milde tot matige bijwerkingen

Drop out is 35 patiënten (8%)

Biedermann, 2019

RCT

Adolescenten en volwassenen (12 – 65 jaar) met milde tot ernstige berkenpollen allergie uit 8 landen

Positieve provocatie op berken pollen dat effect heeft op hun kwaliteit van leven

16 weken een dagelijks tabel SQ tree sublinguale immunotherapy (SLIT)–tablet (n = 280) versus placebo (n = 292)

Effectiviteit

 

 

 

 

 

 

 

 

Veiligheid

Tijdens berken pollen seizoen was total combined score 3.02 in vergelijking met placebo. Ook in boompollen seizoen was het verschil nog 2.27

 

Geen verschil tussen volwassenen en adolescenten,

Alleen milde bijwerkingen zijn aangetoond

Drop out van 10%, niet alle lange termijn effecten zijn meegenomen

Pfaar,2019

RCT

406 patiënten met matige tot ernstige pollen allergie met of zonder astma

Positieve provocatie test en positieve serum test, exclusie indien ook allergisch voor huisdieren

Dagelijks sublinguale toediening met dagelijks stijging van 1 druppel (n = 208) versus placebo (n = 198)

Effectiviteit

 

 

 

 

 

 

 

Veiligheid

Sublinguale toediening voor berken pollen allergie geeft significant en klinisch relevante verlaging in symptomen (32%)

 

Sublinguale toediening voor berkenpollen allergie is veilig

Voornamelijk alleen milde reacties

32 patiënten eerder gestopt

 

Risk of bias Cochrane

 

Okamoto, 2018

Biedermann, 2019

Pfaar, 2019

Random sequence generation

Laag

Niet bekend

Laag

Inadequate blinding

Laag

Laag

Laag

Allocation concealment

Laag

Laag

Laag

Selective reporting

 

Niet bekend

Niet bekend

Niet bekend

Incomplete outcome

Laag

Laag

Laag

Other bias

Mogelijk selectie-bias door excluderen van kinderen met astma

Niet bekend

No limitations written

 

GRADE Uitkomstmaat: effect huisstofmijt tabletten via sublinguale toediening op de AASS.

Quality assessment

Samenvatting

 

 

Quality

 

 

Importance

Aantal patiënten

Effect

 

Aantal studies

 

 

 

Design

 

 

Risk of bias

 

 

Inconsistency

 

Indirectness

 

Imprecision

 

Other considerations

 

Interventie

 

Controle

 

 

Relative (95% CI)

 

Absolute

1

RCT

Mogelijk selectiebias door excluderen van kinderen met astma.

 Not important

Not important

Not important

-

N=208

N=198

-12.7%

-0.91 (SD 0.27) P=0.0007

Redelijk

Hoog

 

GRADE Uitkomstmaat: effect berkenboompollen tabletten via sublinguale toediening op symptoom-medicatie score

Quality assessment

Samenvatting

 

 

Quality

 

 

Importance

Aantal patiënten

Effect

 

Aantal studies

 

Design

 

Risk of bias

 

Inconsistency

 

Indirectness

 

Imprecision

 

Other considerations

 

Interventie

 

Controle

 

 

Relative (95% CI)

 

Absolute

1

RCT

Laag

 Not important

Not important

Not important

-

n=169

n=174

32% minder klachten bij de verum groep.

−0.46 (−0.66 to −0.26) p<0.001

Hoog

Hoog

 

GRADE Uitkomstmaat: effect boompollen tabletten via sublinguale toediening op totaal symptoom score

Quality assessment

Samenvatting

 

 

Quality

 

 

Importance

Aantal patiënten

Effect

 

Aantal studies

 

 

 

Design

 

 

Risk of bias

 

 

Inconsistency

 

Indirectness

 

Imprecision

 

Other considerations

 

Interventie

 

Controle

 

 

Relative (95% CI)

 

Absolute

1

RCT

Laag

Nvt.

Nvt.

Nvt.

-

N=283

N=292

40%

3.02 lager (2.27 in het seizoen)

Hoog

Hoog

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-06-2021

Laatst geautoriseerd  : 06-06-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn heeft als doel om landelijke uniformiteit te bereiken over de indicaties, contra-indicaties en dagelijkse praktijk van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen in de tweede of derde lijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij tweede- of derdelijns zorg voor volwassenen en kinderen met of zonder astma die behandeld worden met allergeen immunotherapie voor inhalatie allergie van de bovenste luchtwegen. Dit zijn bijvoorbeeld internist-allergologen, kinderartsen, KNO-artsen, longartsen en dermatologen. Voor de eerste lijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard ‘Allergische en niet-allergische rhinitis’. Daarnaast is deze richtlijn ook van grote waarde voor de patiënten, in deze richtlijn vertegenwoordigd door de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met allergie van de bovenste en onderste luchtwegen.

 

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. J.A. (Joost) Aalberse, huisarts, Huisartsenpraktijk Postjesweg, Amsterdam, Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Prof. dr. R. (Roy) Gerth van Wijk, allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
  • Dr. H. (Hans) de Groot, allergoloog, Reinier de Graaf Groep, Delft, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Voorzitter van deze richtlijncommissie
  • Dr. Ir. J. (Jasper) Kappen, longarts, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. A.C. (Andre) Knulst, dermatoloog, UMC Utrecht, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. E.H.G. (Ed) van Leer, kinderarts-allergoloog, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. C.L. (Christine) Segboer, KNO arts, Westfries Gasthuis, Hoorn, Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde in het Hoofd-Halsgebied (NVKNO)
  • Dhr. G.H.P.R. (Gordon) Slabbers, kinderarts, Bernhoven, Uden, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. M.B. (Marike) Stadermann, kinderarts-allergoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Dr. A.O.J. (Anders) van Thuijl, kinderarts-allergoloog, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. Y. (Yola) de Vries, Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP), Wijk aan Zee, Vereniging van Allergie Patiënten

 

Met ondersteuning van

  • Dr. L.F.J. (Lydia) Welling – van Overveld, adviseur, Qualicura, Breda
  • W.F.E.J (Willemijn) Irvine, MSc, adviseur, Qualicura, Breda

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS ), een overzicht vindt u hieronder:

 

De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij Qualicura.

Werkgroep lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Aalberse

Huisarts Huisartsenpraktijk Postjesweg Amsterdam

NHG werkgroep, ZZP werkzaam tegen betaling en arts allergoloog bij DC klinieken. Maar sinds uitbreiding werkzaamheden als huisarts sinds 2018 niet meer daar gewerkt.

Geen

Geen

Gerth van Wijk

Hoogleraar en sectiehoofd Allergologie , afdeling Interne geneeskunde, Erasmus MC Rotterdam

President UEMS Section&Board Allergology, onbetaald

Chair Specialty Committee EAACI, onbetaald

Adviseurschap (betaald) voor ALK-Abello tot 2018.

 

Geen, omdat het adviseurschap niet heeft overlapt met deelname aan de richtlijnwerkgroep Daarnaast betrof het geen adviseurschap in een adviesraad, maar advies over de opzet van symposia.

De Groot

Allergoloog

Reinier de Graaf Groep

Delft

Jaarlijkse organisatie en geven van een masterclass voor KNO-artsen, deels gefinancierd door ALK Abello en MEDA

Deelname aan de RELIEF studie, een postmarketing onderzoek met de huisstofmijt tablet (Sublinguale immunotherapie), gefinancierd door ALK Abello

Geen, in de richtlijn wordt niet ingegaan op WELK product kan worden aanbevolen.

Kappen

Longarts Franciscus

Honorary Staff Member lmmunotollerance group Imperial college Londen (onbetaald) Lid: EAACI Task Force Biomarkers in Immunotherapie (onbetaald)

Lid: Commissie kwaliteit NVALT (onbetaald)

Lid: Sectie Astma NVALT (onbetaald)

2017 (eenmalig): ALK adviesraad biomarkers in immunotherapie

Geen actie. Lid adviesraad is twee jaar geleden gestopt.

Segboer

KNO-arts

Geen

Geen

Geen

Knulst

Dermatoloog, UMC Utrecht

Consultancy voor ALK, Novartis, DBV, betaald aan werkgever: UMC Utrecht

Consultancy voor ALK: betaald aan werkgever (UMCU). Research grants: TNO, FARRP, EC (SAFE, CREATE, Europrevall), ALK, Thermofisher, Dutch food safety authority, Nutricia/Danone, STW, DBV technologies, Novartis, EUROIMMUN

Geen actie omdat alle betaalde werkzaamheden zijn rechtstreeks uitbetaald aan de werkgever en er dus geen sprake is van persoonlijk gewin van deze betaling.

Van Leer

Kinderarts allergoloog

Lid hoofdredactie Ned Tijdschrift Allergie, Astma en Immunologie (onbetaald)

Geen

Geen

Slabbers

Kinderarts

Geen

Geen

Geen

Stadermann

Kinderallegoloog

Geen

Geen

Geen

Thuijl

Kinderarts fellow Allergologie & Kinderarts

Geen

Geen

Geen

De Vries

Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten

Secretaris; is vrijwilligerswerk; onbetaald.

Geen

Geen

Welling

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Irvine

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP) in de werkgroep. De VAP heeft input gegeven tijdens de knelpuntenanalyses en op de teksten, waaronder de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VAP.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat geconstateerd is dat op basis van de uitgangsvragen nog onvoldoende vastgesteld kan worden of er een adequate set indicatoren ontwikkeld kan worden. In dat kader zal de ontwikkeling van indicatoren later plaatsvinden, echter niet binnen dit project.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpunteninventarisatie

In de eerste bijeenkomsten van de ontwikkelfase zijn knelpunten geïnventariseerd aan de hand van de volgende vraag: Wat zijn mogelijke knelpunten vanuit uw eigen vakgebied ten aanzien van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen voor de bovenste luchtwegen met of zonder astma? Het gaat om vooral praktische knelpunten die naar de mening van de werkgroep leden niet voldoende aan bod zijn gekomen in de onder benoemde EAACI richtlijn uit 2017. Omdat EAACI als vertrekpunt voor de richtlijn is genomen is er niet gekozen voor een invitational conference. Om de richtlijn zoveel als mogelijk toe te spitsen op de situatie in de Nederlandse gezondheidszorg is op de aanvullende knelpunten zoals geformuleerd door de werkgroep wel een schriftelijke reactie en aanvullende inventarisatie van knelpunten gevraagd van Nederlandse stakeholders. Tevens werd gekeken of na het verschijnen van de EAACI richtlijn er nog nieuwe relevante publicaties geweest zijn.

 

Vertaling EAACI

De relevante modules (inclusief tabellen, bijlagen en referentielijst) uit de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 zijn vertaald door de voorzitter van de richtlijnwerkgroep. De teksten in de beantwoording van de uitgangsvragen 1.1, 1.7, 1.8, 1.9 en 1.10 zijn afkomstig uit de betreffende hoofdstukken van de EAACI-richtlijn. Gezien het omzetten van de conclusies uit de EAACI naar GRADE als zeer tijdrovend is beschouwd, is de weging van de conclusies uit de EAACI intact gelaten. De auteurs van de EAACI hebben gebruik gemaakt van een methode voor evidence based richtijn ontwikkelen en hebben daarbij de bewijskracht gewogen volgens het Oxford model voor levels of Evidence. De conclusies die zijn overgenomen uit de EAACI wijken daarom af van de formulering en weging zoals gebruikelijk volgens het GRADE model. Waar literatuursamenvatting en conclusies zijn vertaald uit de EAACI is getracht dit duidelijk aangegeven middels een aangepaste lay-out en verwijzing naar EAACI in de paragraaf titel.

 

De EAACI richtlijn is beoordeeld aan de hand van een checklist. Deze checklist is afkomstig uit een rapport van de NVU en NVALT, in samenwerking met de Federatie Medisch Specialisten en ondersteund door het Kennisinstituut (Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar Nederlandse praktijk, 2016).

 

Domein I - Onafhankelijkheid van de internationale richtlijn

De werkgroep heeft vastgesteld dat de internationale richtlijn op een zo onafhankelijk mogelijke wijze is opgesteld. De belangenverklaringen van de werkgroep leden (taskforce members) die betrokken zijn geweest bij het opstellen van de internationale richtlijn zijn vastgelegd en inzichtelijk gemaakt. Daarnaast verklaren de auteurs :“This Guideline was funded and supported by EAACI. The funder did not have any influence on the guideline production process, on its contents or on the decision to publish. Taskforce members’ conflicts of interest were declared at the start of the process and taken into account by the taskforce chairs as recommendations were formulated. Final decisions about strength of evidence for recommendations were checked by the methodologists who had no conflict of interests in this area.”

 

Domein II - Methodologische kwaliteit

De EAACI Richtlijn is opgesteld volgens de methode ‘evidence based richtlijn ontwikkeling’ (EBRO). Hierdoor is deze niet rechtstreeks over te nemen in aanbevelingen volgens de in Nederland gebruikelijke GRADE methodiek. De EBRO methodiek is in de EAACI echter wel degelijk neergezet. Op basis van onderstaande methodologische aspecten heeft de werkgroep voldoende vertrouwen in de kwaliteit van de internationale richtlijn.


De internationale richtlijn is in 2017 door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) vastgesteld. Er zijn systematische methoden gebruikt en de zoekverantwoording is beschikbaar voor het zoeken naar wetenschappelijk bewijsmateriaal. Er is een kwalitatief goede zoekstrategie uitgevoerd, doordat de zoekvraag helder is geformuleerd, er in relevante databases is gezocht, er relevante zoektermen zijn gebruikt, er in Medline (zowel met als zonder MeSH-terms) is gezocht en de referentielijsten van geselecteerde artikelen zijn gecheckt. Alle studies in de periode 1990 tot en met 2015 zijn meegenomen in de zoekstrategie. Het patiënten perspectief is geborgd door zitting name van patiëntvertegenwoordigers in de task force.

 

De methodologische kwaliteit van de criteria voor het selecteren van het wetenschappelijk bewijsmateriaal was adequaat, doordat er duidelijke selectiecriteria zijn gehanteerd om studies te includeren. Daarnaast zijn de aantallen van gevonden studies, gelezen abstracts en gelezen volledige artikelen gerapporteerd. Ook is er een verantwoording gegeven over de geëxcludeerde artikelen die volledig zijn gelezen. Daarnaast zijn sterke punten en beperkingen van de bewijskracht van de gebruikte studies en de gebruikte methode om tot aanbevelingen te komen helder omschreven.

 

Naast de EAACI is ook Global Initiative for Astma Report (GINA, 2020) meegenomen in de analyse. De werkgroep heeft de methodologie van de GINA bestudeerd en heeft mede door onderstaande punten vertrouwen in de methodologische kwaliteit van dit rapport.

 

Het geraadpleegde GINA report is eveneens geen GRADE richtlijn maar maakt gebruik van de EBRO methodiek. De kwaliteit van bewijs is hierin geschaald naar de criteria van the National Heart, Lung and Blood Institute. Deze methode is consequent en degelijk toegepast. Daarnaast zijn er uitputtende systematische zoekmethoden gebruikt die is opgesteld door het GINA science committee. Explicite in- en exclusie criteria zijn bekend gemaakt en de aantallen gelezen, gescreende en geïncludeerde artikelen zijn inzichtelijk. In het GINA report wordt de methode van analyse en tot stand komen van aanbevelingen helder omschreven.

 

Het GINA report is zeer compleet doordat het tweemaal per jaar up to date wordt gemaakt. Op de GINA website is een track-changes document te vinden waarin inzichtelijk wordt gemaakt wat de precieze wijzigingen van de meest recente GINA zijn ten opzichte van de vorige versie. Een committee van professionals beoordeelt dan gezamenlijk alle nieuwe literatuur. Op basis van deze gezamenlijke analyse wordt relevante nieuwe literatuur opgenomen in de nieuwe versie van het rapport. Commissieleden met mogelijke belangenconflicten worden uitgesloten van deelname aan (bepaalde onderdelen van) deze analyse, wat het risico op bias verlaagt.

 

Domein III - Projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak

Naar het oordeel van de werkgroep leidt het adapteren van de internationale richtlijn tot een kosten- en/of tijdsbesparing ten opzichte van het starten van een regulier traject.

 

De aanbevelingen in de internationale richtlijn sluiten voldoende aan op de Nederlandse praktijk. Er is een compleet ogend raamwerk beschikbaar van de internationale richtlijn en in de internationale richtlijn is tevens een hoofdstuk opgenomen inzake implementatie en organisatie van zorg. De implementatie alsmede de organisatie van zorg toepasbaar maken naar de Nederlandse context is onderwerp van deze richtlijnontwikkeling.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. De concept uitgangsvragen zijn vergeleken met de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 en verdeeld over de werkgroepleden. Elk koppel werkgroepleden kreeg één tot vier uitgangsvragen. De voorzitter van de werkgroep heeft alle uitgangsvragen gerelateerd aan de EAACI guidelines op zich genomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Door alle werkgroepleden werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen een search gedaan. Deze search per uitgangsvraag is tussen de koppels vergeleken om eventuele discrepanties te analyseren.

 

In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. Voor een aantal uitgangsvragen is geen systematische literatuursearch uitgevoerd omdat de recente EAACI richtlijn 2017 of het GINA 2020 report directe aansluiting boden op de uitgangsvraag.. Voor de gebruikte databases, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria voor de modules overgenomen uit de EAACI, wordt verwezen naar de originele EAACI richtlijn. De gebruikte EAACI richtlijn is gepubliceerd in 2017. Voor uitgangsvraag 1.7 is daarom een nieuwe search gedaan om te achterhalen of relevante literatuur nog mist. Uitgangsvraag 3.2 is zodanig context gebonden dat dit uitsluitend gebaseerd is op expert opinion. Onderstaande tabel maakt inzichtelijk voor welke uitgangsvragen een systematische search is uitgevoerd of gebruik is gemaakt van de EAACI of GINA.

 

 

EAACI

GINA

Literatuur search

Uitgangsvraag

1.1

x

 

 

1.2

 

 

x

1.3

 

 

x

1.4

 

 

x

1.5

 

 

x

1.6

 

 

x

1.7

x

 

x

1.8

x

 

 

1.9

x

 

 

1.10

x

 

 

2.1

x

x

x

2.2

 

x

x

2.3

x

 

x

3.1

x

 

 

3.2

Expert opinion

3.3

x

 

 

3.4

x

 

 

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de cruciale uitkomstmaten. Conclusies uit niet-vergelijkende studies konden niet worden beoordeeld met GRADE en hebben daarom het kenmerk: ‘Kwaliteit van bewijs’.

Bij de uitgangsvragen gebaseerd op de EAACI richtlijn, is gekozen om de tabellen direct over te nemen. Die tabellen bevatten echter aanbevelingen met een level of evidence van zowel de conclusie als de aanbeveling. Er zijn geen aparte tabellen met conclusies en aanbevelingen gemaakt om fouten en verwarring te voorkomen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. Voor de aanbevelingen vanuit de EAACI hoofdstukken, heeft de EAACI task force de sterkte van aanbeveling bepaald. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Voorwaarden’.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Allergie immunotherapie en astma