Immunotherapie voor patiënten met allergische rhinoconjunctivitis (AR) met of zonder astma

Initiatief: NVvA Aantal modules: 21

SCIT bij kinderen bij AIT

Uitgangsvraag

Een tweetal uitgangsvragen werden door de werkgroep geformuleerd aangaande subcutane immunotherapie bij kinderen:

  1. Welke hoeveelheid immunotherapievloeistof is effectief en veilig tijdens de onderhoudsfase bij kinderen?
  2. Kan een medisch specialist, anders dan een kinderarts, ook immunotherapie bij kinderen toedienen in het kader van werkbalans tussen verschillende medische disciplines?

Aanbeveling

Aanbeveling 1

Overweeg kinderen vanaf 5 jaar te behandelen met dezelfde onderhoudsdosering SCIT als volwassenen en reduceer deze dosis alleen wanneer klachten optreden.

 

Aanbeveling 2

Verwijs kinderen, indien gewenst in het kader van de werkbalans, voor SCIT naar een andere specialist die kan voldoen aan de voorwaarden zoals gesteld in de aanbevelingen in de module ‘Voorwaarden’ van deze richtlijn.

Overwegingen

Deelvraag 1

Kwaliteit van bewijs

Niet van toepassing.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Enerzijds is er wens om kinderen een lagere dosis allergeen immunotherapie te geven, aangezien zij minder lichaamsgewicht hebben en mogelijk met een lagere dosis allergenen ook effectieve therapie hebben. Anderzijds bestaat er een kans op onder dosering van de allergeen immunotherapie.

Aangezien het geven van de normale onderhoudsdosering bij kinderen niet leidt tot meer bijwerkingen (expert opinion van de werkgroepleden) én kinderen ook dezelfde hoeveelheid allergeen inademen als volwassenen, is er geen bezwaar tegen het geven van een volwassen onderhoudsdosis.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbeveling(en)

Meer informatie moet verkregen worden om een aanbeveling te kunnen geven. De werkgroep besluit een e-mail enquête te houden onder de 90 leden van de sectie kinderallergologie van de NVK. De enquête is beantwoord door kinderarts-allergologen en kinderartsen die kinderen behandelen met allergeen immunotherapie. De enquête is door veertien leden ingevuld en beantwoord. De overige leden uit de kinderallergiecentra werden eenmalig gebeld. In totaal waren er 23 respondenten.

Vijftien kinderartsen gaven aan altijd de maximale onderhoudsdosis van 1,0 ml van vloeistof te geven aan kinderen die zij met SCIT behandelen. Vier kinderartsen spraken zich hier niet over uit, aangezien zij aangaven deze therapie niet te doen en vier kinderartsen gaven aan de dosis bij jonge kinderen te reduceren tot 0,6 ml (N=2) en 0,7 ml (N=2). Ze reduceerden de dosis op basis van leeftijd van het kind, waarbij verschillende leeftijdsgrenzen werden gehanteerd (één kinderarts paste alleen aan bij kinderen tot 12 jaar, twee andere kinderartsen tot 7 jaar, en een vierde kinderarts alleen tussen 10 en 12 jaar).

 

Kosten en middelen

Niet van toepassing.

 

Deelvraag 2

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs van de gevonden studies is zeer laag. Het gaat hier om expert opinion en niet om een beschrijving van een onderzoek (2). In de studie van Leatherman worden verschillende praktijken beschreven, aan de hand van telefonische vragenlijsten, en beschrijft het hoe artsen hun eigen werkwijze evalueren (3). Ook hier is de level of evidence zeer laag. Het zelf reflecteren van de handelswijze van de specialisten werd ook beoordeeld als zijnde expert opinion.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Het is voor een patiënt vooral van belang dat de behandeling goed wordt uitgevoerd. De verdeling van taken onderling tussen de verschillende specialisten is voor hen minder van belang.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbeveling(en)

De expert opinion van Pfaar (2) beschrijft een situatie met minimale voorwaarden waaraan voldoen moet worden voordat er allergeen immunotherapie bij kinderen kan plaatsvinden. De leden van de werkgroep adviseren dat allergeen immunotherapie bij kinderen in de praktijk gegeven wordt door KNO-artsen, kinderartsen en allergologen. Gebrek aan training is een vaak gerapporteerde reden om geen allergeen immunotherapie aan kinderen te geven.

 

Kosten en middelen

Er zijn geen studies over kosteneffectiviteit gevonden.

 

Rationale van de aanbeveling

Aanbeveling 1

Evidence over dosering bij kinderen ontbreekt, echter veel auteurs stellen dat de dosis SCIT aan volwassenen één-op-één ook aan kinderen gegeven kan worden. Verder onderzoek hiernaar binnen de sectie kinderallergologie strekt tot de aanbeveling. Op basis van het ontbreken van bewijs dat kinderen een aangepaste dosis van immunotherapievloeistof zouden moeten krijgen, tezamen met de uitkomsten van de enquête waarbij het merendeel van de gespecialiseerde kinderartsen/kinderarts-allergologen kinderen met SCIT dezelfde dosis geeft als volwassenen, adviseert de werkgroep om een niet-gereduceerde onderhoudsdosis aan kinderen te geven. En om deze dosis alléén aan te passen bij klachten na injectie, lokale reacties of anderszins klachten bij het kind.

 

Aanbeveling 2

De mening van de werkgroep is als dat subcutane immunotherapie zowel door kinderartsen als door andere medisch specialisten toegediend kan worden. Van belang is hierbij dat zowel de toedienend arts als het assisterend personeel op de poli of afdeling over adequate kennis en kunde beschikken hoe een anafylactische reactie bij kinderen (dit kan afwijken van volwassenen) te herkennen en te behandelen. Er dient 30 minuten observatie plaats te vinden na toedienen van subcutane immunotherapie in een gesuperviseerde ruimte en met supervisie door personeel getraind in het herkennen van allergische klachten. Daarbij dienen geschikte materialen (bijvoorbeeld een voorzetkamer geschikt voor kinderen) en medicamenten in de juiste kinderdosering (liefst als kant-en-klare adrenaline auto-injector met 0,3 mg en 0,15 mg dosering) voor het behandelen van een anafylactische reactie bij kinderen binnen handbereik aanwezig te zijn en regelmatig op houdbaarheidsdatum te worden gecontroleerd.

 

Daarnaast dienen er door de betrokken afdelingen waaronder de kinderafdeling, schriftelijke afspraken te worden opgesteld gericht op logistiek en samenwerking. Wanneer op de polikliniek van een ander specialisme dan de kindergeneeskunde allergeen immunotherapie bij een kind wordt toegediend, dient een kinderarts hiervan op de hoogte te zijn en indien nodig op afroep beschikbaar te zijn of dient op een andere manier opvang door een kinderarts te zijn veilig gesteld.

 

Ten aanzien van terugverwijzen naar de eerste lijn na de instelfase bij kinderen meent de werkgroep dat in principe dezelfde regels voor kinderen als voor volwassenen gelden. Er dient goede afstemming plaats te vinden bij overdracht naar de eerste lijn en de zorgverlener wordt geacht te voldoen aan de voorwaarden voor setting zoals beschreven in de richtlijn. De afstemming bestaat uit een schriftelijke overdracht met heldere formulering en bijvoorbeeld adviezen over het type adrenaline auto-injector dat klaar moet liggen om ongewenste reactie bij de patiënt goed te kunnen opvangen

Onderbouwing

Deelvraag 1

Het is belangrijk dat indien er een dosisreductie bij kinderen plaatsvindt, dit met een juiste onderbouwing gedaan wordt. Anders bestaat de kans dat door een te lage dosering van de onderhoudsdosis het effect van de allergeen immunotherapie kleiner is dan bij een standaard dosis, wat kan leiden tot persisteren van allergische rhinoconjunctivitis klachten of het niet kunnen afbouwen van symptomatische medicatie.

 

Deelvraag 2

Indien KNO-artsen en allergologen de samenwerking in hun ziekenhuis zoeken met de kinderartsen en vervolgens kinderen met SCIT kunnen behandelen, kan een voordeel zijn dat kinderen op meer plaatsen behandeld zouden kunnen worden dan nu het geval is. SCIT bij kinderen vindt vooral plaats in allergiecentra en gespecialiseerde allergiepoliklinieken. De frequentie van bezoeken en de af te leggen afstanden naar deze locaties is voor gezinnen nu een beperkende factor.

 

Vanaf de leeftijd van 5 jaar mag SCIT aan kinderen gegeven worden als behandeling voor allergische rhinitis. Een voorwaarde voor het starten van een dergelijke therapie is dat er zorgvuldige evaluatie heeft plaatsgevonden van de allergische rhinitisklachten van de patiënt, dat de relatie met. een causaal allergeen is vastgesteld en bijhorende sensibilisatie voor dit allergeen is aangetoond. Aangezien het afnemen van een anamnese op de kindertijd vooral berust op beschrijving van allergische klachten van ouders, en aangezien virale infecties vaak een beeld van allergische rhinitis vertroebelen vraagt het stellen van een indicatie voor allergeen immunotherapie bij een kind tijd en ervaring.

 

 Er zijn aanwijzingen dat het op vroege leeftijd starten met allergeen immunotherapie de astmaontwikkeling remt. Over het algemeen tolereren kinderen immunotherapie goed en kan het veilig uitgevoerd worden in een goede pediatrische setting (1). Er zijn echter belangrijke verschillen met de volwassen populatie, vooral als het gaat om het beoordelen van bijwerkingen, de allergische reacties of anafylaxie, die kunnen optreden na een injectie. Kinderen vertonen soms gedragsveranderingen, onrust of trekken zich terug als ze zich niet lekker voelen. Zij komen dat meestal niet zelf spontaan melden aan hun behandelaar. Interpretatie van hun gedrag en het opvangen van signalen van hun ouders is dus belangrijk. En ook zijn de klinische kenmerken van anafylaxie anders in een pediatrische populatie. Om een kind veilig met SCIT te kunnen behandelen zal dan ook de samenwerking met een kinderarts noodzakelijk zijn.

 

Net als bij volwassenen, wordt bij de behandeling van een inhalatieallergie tijdens de instelfase opgebouwd naar een onderhoudsdosis, welke gedurende drie tot vijf jaar gegeven wordt. Gebruikelijk bij het voorschrijven van medicatie bij kinderen wordt een leeftijdsafhankelijke dosis (per kg lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak) aanbevolen tot de leeftijd van 18 jaar, echter dit is niet zo bij allergeen immunotherapie. De dosering van de onderhoudsdosis allergeen immunotherapie bij kinderen is dan ook een punt van discussie onder behandelaars; de belangrijkste vraag is of bij kinderen een aangepaste, lagere onderhoudsdosis kan worden gegeven ten opzichte van de volwassen dosering. En zo ja, tot welke leeftijd deze aanpassing in dosering zou moeten gelden.

Conclusie deelvraag 1

Er konden geen conclusies worden opgesteld op basis van literatuur.

 

Conclusie deelvraag 2

Kwaliteit van Bewijs: -

Experts zijn van mening dat AIT moet worden uitgevoerd door gespecialiseerde artsen met adequate relevante training, die een astma aanval of een anafylaxie adequaat kunnen behandelen.

 

Ref: Pfaar et al., 2014; Leatherman et al., 2014

Deelvraag 1

Geen specifieke literatuur is gevonden ten aanzien van de dosering voor kinderen. Daarom is besloten om aan de hand van een speciaal uitgevaardigde enquête een uitspraak te doen in het kader van expert opinion. Het gebrek aan evidence over de dosering bij kinderen is beschreven als kennishiaat in de module ‘Voorwaarden’ van deze richtlijn.

 

Deelvraag 2

Pfaar et al. (2) geeft een beschrijving over wie allergeen immunotherapie mag uitvoeren. Dit artikel is echter gebaseerd op expert opinion. In dit artikel wordt AIT uitgevoerd door gespecialiseerde artsen met adequate relevante training, die een astma aanval of een anafylaxie adequaat kunnen behandelen.

Leatherman et al. (3) beschrijft aan de hand van telefonisch uitgevraagde vragenlijsten van 500 praktijken in 2012 welke specialist welke soort allergeen immunotherapie uitvoert. De auteurs rapporteren dat 46% van de professionals aangeeft immunotherapie (SCIT of SLIT) aan patiënten tot 18 jaar te geven als dat nodig is. In totaal 43% van de ondervraagde artsen ziet bij kinderen af van enige vorm van allergeen immunotherapie vanwege gebrek aan training.

 

Deze studie geeft een beeld van wat de diverse disciplines, KNO-artsen, allergologen en kinderartsen als mening hebben over de effecten en veiligheid van het geven van allergeen immunotherapie. Het is een studie met zeer laag level of evidence.

Deelvraag 1

Een systematisch literatuuronderzoek werd uitgevoerd om alle beschikbare literatuur over aangepaste dosering SCIT bij kinderen te identificeren. De zoekopdracht werd uitgevoerd in Embase, Pubmed, Medline Ovid en The Cochrane Library.

 

Inclusie en exclusie criteria:

Type studies

  • Originele studies
  • Systematische review en meta-analysis met voldoende kwaliteit

Type patiënten

  • Patiënten <18 jaar, Kinderen met immunotherapie (SCIT) voor huisstofmijt en/of gras- en/of -boompollen

Onderwerp

  • Aanpassing dosering, onderhoudsschema SCIT, kinderen, huisstofmijt en/of gras- en/of -boompollen

Exclusie criteria

  • Originele studies met <10 geïncludeerde patiënten
  • Artikelen gepubliceerd vóór 2010
  • Onderzoek buiten niet-westerse landen
  • Case reports
  • Brieven
  • Editorials
  • Verhalende reviews

 

De resultaten zijn gescreend op titel en abstract maar de zoekstrategie heeft geen relevante publicaties gevonden opgeleverd.

 

Deelvraag 2

Een systematisch literatuuronderzoek werd uitgevoerd om alle beschikbare literatuur over SCIT toediening bij kinderen of adolescenten (jonger dan 19 jaar) door een een niet-kinderarts te identificeren. De zoekopdracht werd uitgevoerd in Embase, Pubmed / Medline Ovid. De volledige zoekstrategie wordt gerapporteerd in de zoekverantwoording.

 

Inclusie en exclusie criteria:

Type studies

  • Originele studies
  • Expert opinion, verhalende reviews, systematic review en meta-analysis met voldoende kwaliteit

Type patiënten

  • Allergische kinderen, adolescenten < 19 jaar

Onderwerp

  • Veiligheid van SCIT gras en HSM, toediening door KNO-arts, allergoloog vs. toediening kinderarts, bijwerkingen

Exclusie criteria

  • Originele studies met < 10 geïncludeerde patiënten
  • Artikelen gepubliceerd vóór 2014
  • Onderzoek buiten niet-westerse landen
  • Case reports
  • literatuur betreffend volwassenen
  • Brieven
  • Editorials

 

In totaal werden 8 studies gevonden, na screening van titel en abstract werden er 2 geselecteerd: Pfaar et al., 2014 (2), en Leatherman et al., 2014 (3).

Studie/ jaartal

 

 

Design

Doel studie

Aantal patiënten, inclusie criteria, follow-up en uitval

Interventie

Relevante uitkomstmaten

Resultaten

Bijwerkingen

Opmerkingen

Pfaar, 2014

 

Richtlijn

Up to date consensus van de bestaande richtlijn

N.v.t.

SLIT/SCIT

Effectiviteit en veiligheid toedienen AIT

AIT uitgevoerd door gespecialiseerde artsen met adequate relevante training, die een astma aanval of een anafylaxie adequaat kunnen behandelen.

 

Minimale competenties vereist voor veiligheid bij behandeling van kinderen

Nvt.

Nvt.

Leatherman, 2014

Survey

Consensus over toepassings vorm en voorwaarden AIT

 

N.V.T

AIT

Onderzoek naar behandelpatronen, overtuigingen en praktijkvoering van behandeling met AIT bij allergische rhinoconjunctivitis.

De auteurs rapporteren dat 46% van de professionals aangeeft immunotherapie (SCIT of SLIT) aan patiënten tot 18 jaar te geven als dat nodig is. In totaal 43% van de ondervraagde artsen ziet bij kinderen af van enige vorm van immunotherapie vanwege gebrek aan training.

Nvt.

$50 dollar honorarium wanneer de survey complete werd ingeleverd.


Deelvraag 2

Risk of bias AGREE 2

 

Er zijn systematische methoden gebruikt voor het zoeken naar wetenschappelijk bewijsmateriaal

De criteria voor het selecteren van het wetenschappelijk bewijsmateriaal zijn duidelijk beschreven.

De richtlijn is niet beïnvloed door de opvattingen of belangen van de financierende instantie.

Belangen van leden van de werkgroep zijn vastgelegd

Algemeen oordeel / Risk of bias


Pfaar, 2014

 

3

1

2

1

Niet aan te bevelen / Hoog

 

Risk of bias in Cross-Sectional Surveys of Attitudes and Practices

Definitely yes < > Definititely no (high risk of bias )

Representativeness of the sample

Adequacy of response rate

Missing data within completed questionnaires

Conduct of pilot testing

Established validity of the survey instrument

Risk of bias

Leatherman, 201

 

Definitely yes

unclear

unclear

Unclear

Definitely yes

Moderate

NB; de uitkomstmaat kon op basis van deze studies niet worden beoordeeld in GRADE dus zijn er geen GRADE tabellen gemaakt.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-06-2021

Laatst geautoriseerd  : 06-06-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn heeft als doel om landelijke uniformiteit te bereiken over de indicaties, contra-indicaties en dagelijkse praktijk van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen in de tweede of derde lijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij tweede- of derdelijns zorg voor volwassenen en kinderen met of zonder astma die behandeld worden met allergeen immunotherapie voor inhalatie allergie van de bovenste luchtwegen. Dit zijn bijvoorbeeld internist-allergologen, kinderartsen, KNO-artsen, longartsen en dermatologen. Voor de eerste lijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard ‘Allergische en niet-allergische rhinitis’. Daarnaast is deze richtlijn ook van grote waarde voor de patiënten, in deze richtlijn vertegenwoordigd door de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met allergie van de bovenste en onderste luchtwegen.

 

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. J.A. (Joost) Aalberse, huisarts, Huisartsenpraktijk Postjesweg, Amsterdam, Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Prof. dr. R. (Roy) Gerth van Wijk, allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
  • Dr. H. (Hans) de Groot, allergoloog, Reinier de Graaf Groep, Delft, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Voorzitter van deze richtlijncommissie
  • Dr. Ir. J. (Jasper) Kappen, longarts, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. A.C. (Andre) Knulst, dermatoloog, UMC Utrecht, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. E.H.G. (Ed) van Leer, kinderarts-allergoloog, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. C.L. (Christine) Segboer, KNO arts, Westfries Gasthuis, Hoorn, Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde in het Hoofd-Halsgebied (NVKNO)
  • Dhr. G.H.P.R. (Gordon) Slabbers, kinderarts, Bernhoven, Uden, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. M.B. (Marike) Stadermann, kinderarts-allergoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Dr. A.O.J. (Anders) van Thuijl, kinderarts-allergoloog, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. Y. (Yola) de Vries, Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP), Wijk aan Zee, Vereniging van Allergie Patiënten

 

Met ondersteuning van

  • Dr. L.F.J. (Lydia) Welling – van Overveld, adviseur, Qualicura, Breda
  • W.F.E.J (Willemijn) Irvine, MSc, adviseur, Qualicura, Breda

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS ), een overzicht vindt u hieronder:

 

De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij Qualicura.

Werkgroep lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Aalberse

Huisarts Huisartsenpraktijk Postjesweg Amsterdam

NHG werkgroep, ZZP werkzaam tegen betaling en arts allergoloog bij DC klinieken. Maar sinds uitbreiding werkzaamheden als huisarts sinds 2018 niet meer daar gewerkt.

Geen

Geen

Gerth van Wijk

Hoogleraar en sectiehoofd Allergologie , afdeling Interne geneeskunde, Erasmus MC Rotterdam

President UEMS Section&Board Allergology, onbetaald

Chair Specialty Committee EAACI, onbetaald

Adviseurschap (betaald) voor ALK-Abello tot 2018.

 

Geen, omdat het adviseurschap niet heeft overlapt met deelname aan de richtlijnwerkgroep Daarnaast betrof het geen adviseurschap in een adviesraad, maar advies over de opzet van symposia.

De Groot

Allergoloog

Reinier de Graaf Groep

Delft

Jaarlijkse organisatie en geven van een masterclass voor KNO-artsen, deels gefinancierd door ALK Abello en MEDA

Deelname aan de RELIEF studie, een postmarketing onderzoek met de huisstofmijt tablet (Sublinguale immunotherapie), gefinancierd door ALK Abello

Geen, in de richtlijn wordt niet ingegaan op WELK product kan worden aanbevolen.

Kappen

Longarts Franciscus

Honorary Staff Member lmmunotollerance group Imperial college Londen (onbetaald) Lid: EAACI Task Force Biomarkers in Immunotherapie (onbetaald)

Lid: Commissie kwaliteit NVALT (onbetaald)

Lid: Sectie Astma NVALT (onbetaald)

2017 (eenmalig): ALK adviesraad biomarkers in immunotherapie

Geen actie. Lid adviesraad is twee jaar geleden gestopt.

Segboer

KNO-arts

Geen

Geen

Geen

Knulst

Dermatoloog, UMC Utrecht

Consultancy voor ALK, Novartis, DBV, betaald aan werkgever: UMC Utrecht

Consultancy voor ALK: betaald aan werkgever (UMCU). Research grants: TNO, FARRP, EC (SAFE, CREATE, Europrevall), ALK, Thermofisher, Dutch food safety authority, Nutricia/Danone, STW, DBV technologies, Novartis, EUROIMMUN

Geen actie omdat alle betaalde werkzaamheden zijn rechtstreeks uitbetaald aan de werkgever en er dus geen sprake is van persoonlijk gewin van deze betaling.

Van Leer

Kinderarts allergoloog

Lid hoofdredactie Ned Tijdschrift Allergie, Astma en Immunologie (onbetaald)

Geen

Geen

Slabbers

Kinderarts

Geen

Geen

Geen

Stadermann

Kinderallegoloog

Geen

Geen

Geen

Thuijl

Kinderarts fellow Allergologie & Kinderarts

Geen

Geen

Geen

De Vries

Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten

Secretaris; is vrijwilligerswerk; onbetaald.

Geen

Geen

Welling

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Irvine

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP) in de werkgroep. De VAP heeft input gegeven tijdens de knelpuntenanalyses en op de teksten, waaronder de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VAP.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat geconstateerd is dat op basis van de uitgangsvragen nog onvoldoende vastgesteld kan worden of er een adequate set indicatoren ontwikkeld kan worden. In dat kader zal de ontwikkeling van indicatoren later plaatsvinden, echter niet binnen dit project.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpunteninventarisatie

In de eerste bijeenkomsten van de ontwikkelfase zijn knelpunten geïnventariseerd aan de hand van de volgende vraag: Wat zijn mogelijke knelpunten vanuit uw eigen vakgebied ten aanzien van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen voor de bovenste luchtwegen met of zonder astma? Het gaat om vooral praktische knelpunten die naar de mening van de werkgroep leden niet voldoende aan bod zijn gekomen in de onder benoemde EAACI richtlijn uit 2017. Omdat EAACI als vertrekpunt voor de richtlijn is genomen is er niet gekozen voor een invitational conference. Om de richtlijn zoveel als mogelijk toe te spitsen op de situatie in de Nederlandse gezondheidszorg is op de aanvullende knelpunten zoals geformuleerd door de werkgroep wel een schriftelijke reactie en aanvullende inventarisatie van knelpunten gevraagd van Nederlandse stakeholders. Tevens werd gekeken of na het verschijnen van de EAACI richtlijn er nog nieuwe relevante publicaties geweest zijn.

 

Vertaling EAACI

De relevante modules (inclusief tabellen, bijlagen en referentielijst) uit de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 zijn vertaald door de voorzitter van de richtlijnwerkgroep. De teksten in de beantwoording van de uitgangsvragen 1.1, 1.7, 1.8, 1.9 en 1.10 zijn afkomstig uit de betreffende hoofdstukken van de EAACI-richtlijn. Gezien het omzetten van de conclusies uit de EAACI naar GRADE als zeer tijdrovend is beschouwd, is de weging van de conclusies uit de EAACI intact gelaten. De auteurs van de EAACI hebben gebruik gemaakt van een methode voor evidence based richtijn ontwikkelen en hebben daarbij de bewijskracht gewogen volgens het Oxford model voor levels of Evidence. De conclusies die zijn overgenomen uit de EAACI wijken daarom af van de formulering en weging zoals gebruikelijk volgens het GRADE model. Waar literatuursamenvatting en conclusies zijn vertaald uit de EAACI is getracht dit duidelijk aangegeven middels een aangepaste lay-out en verwijzing naar EAACI in de paragraaf titel.

 

De EAACI richtlijn is beoordeeld aan de hand van een checklist. Deze checklist is afkomstig uit een rapport van de NVU en NVALT, in samenwerking met de Federatie Medisch Specialisten en ondersteund door het Kennisinstituut (Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar Nederlandse praktijk, 2016).

 

Domein I - Onafhankelijkheid van de internationale richtlijn

De werkgroep heeft vastgesteld dat de internationale richtlijn op een zo onafhankelijk mogelijke wijze is opgesteld. De belangenverklaringen van de werkgroep leden (taskforce members) die betrokken zijn geweest bij het opstellen van de internationale richtlijn zijn vastgelegd en inzichtelijk gemaakt. Daarnaast verklaren de auteurs :“This Guideline was funded and supported by EAACI. The funder did not have any influence on the guideline production process, on its contents or on the decision to publish. Taskforce members’ conflicts of interest were declared at the start of the process and taken into account by the taskforce chairs as recommendations were formulated. Final decisions about strength of evidence for recommendations were checked by the methodologists who had no conflict of interests in this area.”

 

Domein II - Methodologische kwaliteit

De EAACI Richtlijn is opgesteld volgens de methode ‘evidence based richtlijn ontwikkeling’ (EBRO). Hierdoor is deze niet rechtstreeks over te nemen in aanbevelingen volgens de in Nederland gebruikelijke GRADE methodiek. De EBRO methodiek is in de EAACI echter wel degelijk neergezet. Op basis van onderstaande methodologische aspecten heeft de werkgroep voldoende vertrouwen in de kwaliteit van de internationale richtlijn.


De internationale richtlijn is in 2017 door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) vastgesteld. Er zijn systematische methoden gebruikt en de zoekverantwoording is beschikbaar voor het zoeken naar wetenschappelijk bewijsmateriaal. Er is een kwalitatief goede zoekstrategie uitgevoerd, doordat de zoekvraag helder is geformuleerd, er in relevante databases is gezocht, er relevante zoektermen zijn gebruikt, er in Medline (zowel met als zonder MeSH-terms) is gezocht en de referentielijsten van geselecteerde artikelen zijn gecheckt. Alle studies in de periode 1990 tot en met 2015 zijn meegenomen in de zoekstrategie. Het patiënten perspectief is geborgd door zitting name van patiëntvertegenwoordigers in de task force.

 

De methodologische kwaliteit van de criteria voor het selecteren van het wetenschappelijk bewijsmateriaal was adequaat, doordat er duidelijke selectiecriteria zijn gehanteerd om studies te includeren. Daarnaast zijn de aantallen van gevonden studies, gelezen abstracts en gelezen volledige artikelen gerapporteerd. Ook is er een verantwoording gegeven over de geëxcludeerde artikelen die volledig zijn gelezen. Daarnaast zijn sterke punten en beperkingen van de bewijskracht van de gebruikte studies en de gebruikte methode om tot aanbevelingen te komen helder omschreven.

 

Naast de EAACI is ook Global Initiative for Astma Report (GINA, 2020) meegenomen in de analyse. De werkgroep heeft de methodologie van de GINA bestudeerd en heeft mede door onderstaande punten vertrouwen in de methodologische kwaliteit van dit rapport.

 

Het geraadpleegde GINA report is eveneens geen GRADE richtlijn maar maakt gebruik van de EBRO methodiek. De kwaliteit van bewijs is hierin geschaald naar de criteria van the National Heart, Lung and Blood Institute. Deze methode is consequent en degelijk toegepast. Daarnaast zijn er uitputtende systematische zoekmethoden gebruikt die is opgesteld door het GINA science committee. Explicite in- en exclusie criteria zijn bekend gemaakt en de aantallen gelezen, gescreende en geïncludeerde artikelen zijn inzichtelijk. In het GINA report wordt de methode van analyse en tot stand komen van aanbevelingen helder omschreven.

 

Het GINA report is zeer compleet doordat het tweemaal per jaar up to date wordt gemaakt. Op de GINA website is een track-changes document te vinden waarin inzichtelijk wordt gemaakt wat de precieze wijzigingen van de meest recente GINA zijn ten opzichte van de vorige versie. Een committee van professionals beoordeelt dan gezamenlijk alle nieuwe literatuur. Op basis van deze gezamenlijke analyse wordt relevante nieuwe literatuur opgenomen in de nieuwe versie van het rapport. Commissieleden met mogelijke belangenconflicten worden uitgesloten van deelname aan (bepaalde onderdelen van) deze analyse, wat het risico op bias verlaagt.

 

Domein III - Projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak

Naar het oordeel van de werkgroep leidt het adapteren van de internationale richtlijn tot een kosten- en/of tijdsbesparing ten opzichte van het starten van een regulier traject.

 

De aanbevelingen in de internationale richtlijn sluiten voldoende aan op de Nederlandse praktijk. Er is een compleet ogend raamwerk beschikbaar van de internationale richtlijn en in de internationale richtlijn is tevens een hoofdstuk opgenomen inzake implementatie en organisatie van zorg. De implementatie alsmede de organisatie van zorg toepasbaar maken naar de Nederlandse context is onderwerp van deze richtlijnontwikkeling.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. De concept uitgangsvragen zijn vergeleken met de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 en verdeeld over de werkgroepleden. Elk koppel werkgroepleden kreeg één tot vier uitgangsvragen. De voorzitter van de werkgroep heeft alle uitgangsvragen gerelateerd aan de EAACI guidelines op zich genomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Door alle werkgroepleden werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen een search gedaan. Deze search per uitgangsvraag is tussen de koppels vergeleken om eventuele discrepanties te analyseren.

 

In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. Voor een aantal uitgangsvragen is geen systematische literatuursearch uitgevoerd omdat de recente EAACI richtlijn 2017 of het GINA 2020 report directe aansluiting boden op de uitgangsvraag.. Voor de gebruikte databases, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria voor de modules overgenomen uit de EAACI, wordt verwezen naar de originele EAACI richtlijn. De gebruikte EAACI richtlijn is gepubliceerd in 2017. Voor uitgangsvraag 1.7 is daarom een nieuwe search gedaan om te achterhalen of relevante literatuur nog mist. Uitgangsvraag 3.2 is zodanig context gebonden dat dit uitsluitend gebaseerd is op expert opinion. Onderstaande tabel maakt inzichtelijk voor welke uitgangsvragen een systematische search is uitgevoerd of gebruik is gemaakt van de EAACI of GINA.

 

 

EAACI

GINA

Literatuur search

Uitgangsvraag

1.1

x

 

 

1.2

 

 

x

1.3

 

 

x

1.4

 

 

x

1.5

 

 

x

1.6

 

 

x

1.7

x

 

x

1.8

x

 

 

1.9

x

 

 

1.10

x

 

 

2.1

x

x

x

2.2

 

x

x

2.3

x

 

x

3.1

x

 

 

3.2

Expert opinion

3.3

x

 

 

3.4

x

 

 

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de cruciale uitkomstmaten. Conclusies uit niet-vergelijkende studies konden niet worden beoordeeld met GRADE en hebben daarom het kenmerk: ‘Kwaliteit van bewijs’.

Bij de uitgangsvragen gebaseerd op de EAACI richtlijn, is gekozen om de tabellen direct over te nemen. Die tabellen bevatten echter aanbevelingen met een level of evidence van zowel de conclusie als de aanbeveling. Er zijn geen aparte tabellen met conclusies en aanbevelingen gemaakt om fouten en verwarring te voorkomen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. Voor de aanbevelingen vanuit de EAACI hoofdstukken, heeft de EAACI task force de sterkte van aanbeveling bepaald. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Voorwaarden’.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Allergie immunotherapie en astma