Immunotherapie voor patiënten met allergische rhinoconjunctivitis (AR) met of zonder astma

Initiatief: NVvA Aantal modules: 21

Interval tabletten bij AIT

Uitgangsvraag

Wat is het beste interval tussen de verschillende tabletten ten aanzien van effectiviteit en veiligheid van gecombineerde sublinguale immunotherapie?

Aanbeveling

SLIT-SLIT tabletten

Overweeg bij behandeling met twee preparaten de toediening sequentieel te starten, minimaal 2 weken na elkaar. Houdt hierbij een interval van minimaal ½ uur, bij voorkeur twee uur aan.

 

Adviseer de patiënt een dosis telkens voorafgaand aan de maaltijd te nemen, om de compliance te verhogen.

 

Multipele allergieën komen frequent voor. Voor patiënt en arts is het meest efficiënt om de behandeling voor meerdere allergenen te combineren. Theoretisch is er hierdoor een verhoogd risico op meer bijwerkingen, respectievelijk ernstigere bijwerkingen. In de praktijk en vanuit de literatuur die ook bestaat ten aanzien van subcutane immunotherapie blijkt dit mee te vallen.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Voor alle aanbevelingen geldt dat er tot op heden beperkt bewijs is van lage kwaliteit. Er zijn geen placebo gecontroleerde studies gevonden gerelateerd aan een combinatie van SLIT tabletten.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Combinatie van immunotherapiepreparaten moet met voorzichtigheid worden toegepast, aangezien de dosis hierbij (meestal) wordt verdubbeld, met een theoretische kans op vaker en ernstiger bijwerkingen. Vanuit de literatuur en praktische ervaring lijkt dit over het algemeen overigens mee te vallen. Voordeel is dat er minder polibezoeken en consulten nodig zijn en de totale duur van de immunotherapie korter is bij parallelle behandeltrajecten, dan in geval van sequentiële behandeltrajecten. Voorop moet staan dat de patiënt de behandeling goed verdraagt. Indien niet dan verdient monotherapie de voorkeur en kan de behandeling indien gewenst sequentieel worden uitgevoerd. Een combinatie van deze opties is ook mogelijk, bijvoorbeeld door niet in het eerste jaar, maar pas in het tweede behandeljaar allergeen immunotherapie voor een tweede allergeen toe te voegen.

 

Er zijn geen studies, waarbij de immunotherapie voor meerdere sublinguale tabletten gelijktijdig werd gestart in een tweetal kortlopende studies werd geen verschil aangetoond tussen bijwerkingen tijdens de verschillende fases van sequentiële combinatietherapie met SLIT tabletten (3,4). Desalniettemin wordt bij combinatietherapie een dubbele dosis allergeen gegeven en zijn er theoretisch gezien meer bijwerkingen te verwachten.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbeveling(en)

In alle gevallen dient de veiligheid van de patiënt voorop te staan en worden afgewogen of combinatie allergeen immunotherapie een geschikte optie is voor de betreffende patiënt. Dit bepaalt de aanvaardbaarheid.

Door Sturm et al. zijn verschillend do’s en don’ts geformuleerd welke als leidraad kunnen dienen bij het toepassen van tabletten (1):

Do’s:

  • Eerste tablet onder medische supervisie
  • In de eerste weken, zo nodig, frequent contact afhankelijk van hoe de therapie verdragen wordt
  • Goede documentatie van bijwerkingen en de behandeling ervan
  • Tablet uitspugen bij meer dan milde klachten
  • Voorbehandeling met antihistaminica overwegen bij gevoelige patiënten
  • Dosisreductie door tablet te halveren of in vieren te delen bij eerdere (of te verwachten) matige of ernstige bijwerkingen

Dont’s:

  • Tablet oplossen in water
  • Tablet kauwen of doorslikken
  • Voedsel dat kruisallergie kan hebben kort voor of na het aanbrengen van de tablet nuttigen (voorbeelden zijn: appel, peer, perzik, kiwi, hazelnoot, walnoot, wortel, selderij bij een boompollenallergie)
  • Tablet nemen bij (slijmvlies)afwijkingen of ingrepen in de mondholte
  • Tablet nemen kort na het tanden poetsen

 

Kosten en middelen

Vanuit kostenoogpunt is combinatietherapie een goede optie, echter veiligheid van de patiënt moet vooropgaan.

Onderbouwing

Sublinguale immunotherapie is sinds enkele jaren op de markt in de vorm van tabletten, aanvankelijk voor graspollen, intussen ook voor huisstofmijt en voor berkenpollen. Eerder was sublinguale immunotherapie beschikbaar in de vorm van (waterige) extracten, die van de markt verdwenen zijn vanwege onvoldoende effectiviteit. Studies naar gecombineerd gebruik van de in Nederland beschikbare preparaten ontbreken. Vanuit de dagelijkse praktijk van subcutane immunotherapie is combinatie van meerdere preparaten niet ongebruikelijk. Aangezien patiënten vaak meerdere verschillende allergieën hebben, is het de vraag of in dat geval behandeling met meerdere allergenen in de sublinguale vorm mogelijk en veilig is.

Kwaliteit van bewijs: -

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er geen verschil is in bijwerkingen tussen toepassing van SLIT tabletten in verschillende tijdsintervallen bij patiënten die behandeld worden met combinatie therapie.

 

Ref Gotoh et al., 2020; Malony et al., 2016

Er is in de literatuur gezocht naar bewijs over het meest gunstige interval tussen de verschillende tabletten. Er zijn geen placebo gecontroleerde studies gevonden die het gunstigste interval bij een combinatie van SLIT tabletten hebben onderzocht. Het best beschikbare bewijs is daarom geanalyseerd.

 

Sturm et al. (2019) betreft een consensus paper ten aanzien van allergeen specifieke immunotherapie in Duitsland, Oostenrijk en Zwitserland, naar aanleiding van een meeting gesponsord door ALK. Het bevat een klein paragraaf over combinatietherapie. De adviezen die worden gegeven zijn als volgt: gezien het hoge percentage bijwerkingen bij SLIT (>50%) is het belangrijk dit met patiënten te bespreken. Het is een optie om de bijwerkingen te behandelen met antihistaminica minimaal één uur voor toediening van de SLIT. Er wordt een waarschuwing gegeven voor een mogelijk verhoogde kans op eosinofiele oesofagitis. Het bevat tevens nuttige do’s and don’ts maar gaat niet in op de meest gunstige interval tussen tabletten.

 

Gotoh et al. (2019) betreft een studie uit Japan met patiënten van 6 tot 57 jaar. De eerst vier weken wordt SLIT tablet huisstofmijt gegeven (in vergelijking met Acarizax de halve dosis) en vervolgens een combinatietherapie met een SLIT tablet van Japanse cederpollen. Deze worden binnen 5 minuten na elkaar gegeven. De bijwerkingen bleken meestal mild en er is geen verschil tussen de periode van monotherapie vs. de periode van combinatietherapie.

 

Maloney et al. (2016) betreft een studie uit Canada met patiënten van 18 tot 65 jaar. Er wordt gestart met twee weken een SLIT tablet met timotheegraspollen, gevolgd door twee weken combinatietherapie: SLIT tablet met timotheegraspollen, met na een interval van twaalf uur SLIT tablet met ambrosiapollen, gevolgd door twee weken combinatietherapie met een interval van vijf minuten. Er bleek geen verschil in het percentage lokale bijwerkingen tussen de behandelperioden.

 

Er is geen bewijs gevonden over de relatie tussen het interval en de effectiviteit. Nu meerdere sublinguale immunotherapie-preparaten beschikbaar komen, is deze kwestie wel van belang. Deze kwestie wordt tevens beschreven in de Kennislacunes.

Een systematische search is gedaan in Pubmed en Embase.

 

Inclusie en exclusie criteria

Type studies

  • Originele studies
  • Systematische review en meta-analysis met voldoende kwaliteit

Type patiënten

  • Patiënten behandeld met een combinatie van twee of meer sublinguale immunotherapie (SLIT) preparaten voor huisstofmijt- en/of gras- en/of -boompollenallergie

Onderwerp

  • SLIT, effectiviteit, veiligheid

Exclusie criteria

  • Immunotherapie voor andere allergenen dan huisstofmijt, gras- en boompollen.
  • Premedicatie met H1 antihistaminica en/of met Montelukast of gecombineerd met steroïden
  • Originele studies met <10 geïncludeerde patiënten
  • Artikelen gepubliceerd voor 2005
  • Case reports
  • Brieven
  • Editorials

 

De literatuur is erg beperkt voor de combinatie van meerdere SLIT tabletten. In totaal zijn er (n = 9) studies gevonden waarvan na toepassen van de inclusie/exclusie criteria (n = 3) studies zijn geïncludeerd voor de analyse.

  1. 1 - Sturm GJ, Vogelberg C, Marchon M, Horn A, Vitzthum HG, Memar-Baschi MP et al. Coadministration of Sublingual Immunotherapy Tablets and Management of Potential Adverse Effects: Austrian, German, and Swiss Expert Recommendations. Clin Ther. 2019 Sep;41(9):1880-1888. doi: 10.1016/j.clinthera.2019.07.005. Epub 2019 Jul 25. PMID: 31353131
  2. 2 - Gotoh M, Okubo K, Yuta A, Ogawa Y, Nagakura H, Ueyama S etal. Safety profile and immunological response of dual sublingual immunotherapy with house dust mite tablet and Japanese cedar pollen tablet. Allergol Int 2020 Jan;69(1):104-110. doi: 10.1016/j.alit.2019.07.007. Epub 2019 Aug 14. PMID: 31421989
  3. 3 - Maloney J, Berman G, Gagnon R, Bernstein DI, Nelson HS, Kleine-Tebbe J et al. Sequential Treatment Initiation with Timothy Grass and Ragweed Sublingual Immunotherapy Tablets Followed by Simultaneous Treatment Is Well Tolerated. J Allergy Clin Immunol Pract 2016 Mar-Apr;4(2):301-9.e2. doi: 10.1016/j.jaip.2015.11.004. Epub 2016 Jan 2. PMID: 26755098

Studie/ jaartal

Design

Patiënten

Inclusie criteria patiënten, follow-up en uitval

Interventie

Uitkomstmaten

Resultaten

Bijwerkingen

Opmerkingen

Sturm, 2019

Consensus paper

Allergisch met indicatie AIT

-

Multi- allergeen SLIT

-

SLIT is veilig en effectief ook bij meerdere allergenen. Wanneer twee allergenen worden toegediend is advies om te starten met 2-4 weken van 1 allergeen (eerste dosis onder klinische supervisie). Daarna tweede allergeen (eerste onder klinische supervisie) met twee opties van toedienen.

Nb

Nvt

Gotoh, 2020

Clinical trial

109 patiënten met co-existing huisstofmijt en pollen

Positieve IgE voor huisstofmijt en pollen, matige tot ernstige symptomen

4 weken tabletten van huisstofmijt (n = 54) of pollen (n = 55). Daarna 8 weken beide

Bijwerkingen

Geen verschil in bijwerkingen tussen groepen. Diegene die optraden waren vaak matig tot ernstig.

Zie studieresultaten

Slechts gemeten to 8 weken

Malony, 2016

Clinical trial

Gediagnosticeerd met allergie voor Timothy grass en ragweed (n = 102),

Uiting van allergie in allergische rhinitis/conjunctivitis. Met of zonder bijkomende astma.

 

1 :Timoty grass mono

2: Timoty grass in de ochtend en ragweed in de avond

3: combinatie met interval 5 min.

Allen SLIT

 

Overal tolerantie door de patiënt ervaren

 

Adverse effects

 

 

 

Treatment Related

90% procent zou het medicijn blijven nemen als het werd voorgeschreven door arts. Geen verschil in tolerantie periode 2 en 3.

 

AE 93% , 99% mild tot matig

hoe langer behandeling duurde, hoe minder bijwerkingen

 

 

TRAE 91%

 

Lage drop-out

 

Risk of bias Newcastle-Ottawa Scale (NOS)

 

Selection

Comparability

Exposure

Gotoh, 2020

⍟ ⍟ ⍟

⍟ ⍟ ⍟

Malony, 2016

⍟ ⍟ ⍟

 

⍟ ⍟ ⍟

Voor Sturm, 2019 is geen risk of bias bepaald aangezien dit een consensus paper betreft.

 

Er is enkel observationele, niet-vergelijkende literatuur geïncludeerd. Er waren geen uitkomstmaten die met GRADE beoordeeld konden worden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 06-06-2021

Laatst geautoriseerd  : 06-06-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn heeft als doel om landelijke uniformiteit te bereiken over de indicaties, contra-indicaties en dagelijkse praktijk van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen in de tweede of derde lijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij tweede- of derdelijns zorg voor volwassenen en kinderen met of zonder astma die behandeld worden met allergeen immunotherapie voor inhalatie allergie van de bovenste luchtwegen. Dit zijn bijvoorbeeld internist-allergologen, kinderartsen, KNO-artsen, longartsen en dermatologen. Voor de eerste lijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard ‘Allergische en niet-allergische rhinitis’. Daarnaast is deze richtlijn ook van grote waarde voor de patiënten, in deze richtlijn vertegenwoordigd door de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met allergie van de bovenste en onderste luchtwegen.

 

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. J.A. (Joost) Aalberse, huisarts, Huisartsenpraktijk Postjesweg, Amsterdam, Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Prof. dr. R. (Roy) Gerth van Wijk, allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
  • Dr. H. (Hans) de Groot, allergoloog, Reinier de Graaf Groep, Delft, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Voorzitter van deze richtlijncommissie
  • Dr. Ir. J. (Jasper) Kappen, longarts, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. A.C. (Andre) Knulst, dermatoloog, UMC Utrecht, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Dr. E.H.G. (Ed) van Leer, kinderarts-allergoloog, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. C.L. (Christine) Segboer, KNO arts, Westfries Gasthuis, Hoorn, Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde in het Hoofd-Halsgebied (NVKNO)
  • Dhr. G.H.P.R. (Gordon) Slabbers, kinderarts, Bernhoven, Uden, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. M.B. (Marike) Stadermann, kinderarts-allergoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Dr. A.O.J. (Anders) van Thuijl, kinderarts-allergoloog, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mevr. Y. (Yola) de Vries, Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP), Wijk aan Zee, Vereniging van Allergie Patiënten

 

Met ondersteuning van

  • Dr. L.F.J. (Lydia) Welling – van Overveld, adviseur, Qualicura, Breda
  • W.F.E.J (Willemijn) Irvine, MSc, adviseur, Qualicura, Breda

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS ), een overzicht vindt u hieronder:

 

De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij Qualicura.

Werkgroep lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Aalberse

Huisarts Huisartsenpraktijk Postjesweg Amsterdam

NHG werkgroep, ZZP werkzaam tegen betaling en arts allergoloog bij DC klinieken. Maar sinds uitbreiding werkzaamheden als huisarts sinds 2018 niet meer daar gewerkt.

Geen

Geen

Gerth van Wijk

Hoogleraar en sectiehoofd Allergologie , afdeling Interne geneeskunde, Erasmus MC Rotterdam

President UEMS Section&Board Allergology, onbetaald

Chair Specialty Committee EAACI, onbetaald

Adviseurschap (betaald) voor ALK-Abello tot 2018.

 

Geen, omdat het adviseurschap niet heeft overlapt met deelname aan de richtlijnwerkgroep Daarnaast betrof het geen adviseurschap in een adviesraad, maar advies over de opzet van symposia.

De Groot

Allergoloog

Reinier de Graaf Groep

Delft

Jaarlijkse organisatie en geven van een masterclass voor KNO-artsen, deels gefinancierd door ALK Abello en MEDA

Deelname aan de RELIEF studie, een postmarketing onderzoek met de huisstofmijt tablet (Sublinguale immunotherapie), gefinancierd door ALK Abello

Geen, in de richtlijn wordt niet ingegaan op WELK product kan worden aanbevolen.

Kappen

Longarts Franciscus

Honorary Staff Member lmmunotollerance group Imperial college Londen (onbetaald) Lid: EAACI Task Force Biomarkers in Immunotherapie (onbetaald)

Lid: Commissie kwaliteit NVALT (onbetaald)

Lid: Sectie Astma NVALT (onbetaald)

2017 (eenmalig): ALK adviesraad biomarkers in immunotherapie

Geen actie. Lid adviesraad is twee jaar geleden gestopt.

Segboer

KNO-arts

Geen

Geen

Geen

Knulst

Dermatoloog, UMC Utrecht

Consultancy voor ALK, Novartis, DBV, betaald aan werkgever: UMC Utrecht

Consultancy voor ALK: betaald aan werkgever (UMCU). Research grants: TNO, FARRP, EC (SAFE, CREATE, Europrevall), ALK, Thermofisher, Dutch food safety authority, Nutricia/Danone, STW, DBV technologies, Novartis, EUROIMMUN

Geen actie omdat alle betaalde werkzaamheden zijn rechtstreeks uitbetaald aan de werkgever en er dus geen sprake is van persoonlijk gewin van deze betaling.

Van Leer

Kinderarts allergoloog

Lid hoofdredactie Ned Tijdschrift Allergie, Astma en Immunologie (onbetaald)

Geen

Geen

Slabbers

Kinderarts

Geen

Geen

Geen

Stadermann

Kinderallegoloog

Geen

Geen

Geen

Thuijl

Kinderarts fellow Allergologie & Kinderarts

Geen

Geen

Geen

De Vries

Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten

Secretaris; is vrijwilligerswerk; onbetaald.

Geen

Geen

Welling

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Irvine

Adviseur Qualicura

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP) in de werkgroep. De VAP heeft input gegeven tijdens de knelpuntenanalyses en op de teksten, waaronder de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VAP.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat geconstateerd is dat op basis van de uitgangsvragen nog onvoldoende vastgesteld kan worden of er een adequate set indicatoren ontwikkeld kan worden. In dat kader zal de ontwikkeling van indicatoren later plaatsvinden, echter niet binnen dit project.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpunteninventarisatie

In de eerste bijeenkomsten van de ontwikkelfase zijn knelpunten geïnventariseerd aan de hand van de volgende vraag: Wat zijn mogelijke knelpunten vanuit uw eigen vakgebied ten aanzien van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen voor de bovenste luchtwegen met of zonder astma? Het gaat om vooral praktische knelpunten die naar de mening van de werkgroep leden niet voldoende aan bod zijn gekomen in de onder benoemde EAACI richtlijn uit 2017. Omdat EAACI als vertrekpunt voor de richtlijn is genomen is er niet gekozen voor een invitational conference. Om de richtlijn zoveel als mogelijk toe te spitsen op de situatie in de Nederlandse gezondheidszorg is op de aanvullende knelpunten zoals geformuleerd door de werkgroep wel een schriftelijke reactie en aanvullende inventarisatie van knelpunten gevraagd van Nederlandse stakeholders. Tevens werd gekeken of na het verschijnen van de EAACI richtlijn er nog nieuwe relevante publicaties geweest zijn.

 

Vertaling EAACI

De relevante modules (inclusief tabellen, bijlagen en referentielijst) uit de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 zijn vertaald door de voorzitter van de richtlijnwerkgroep. De teksten in de beantwoording van de uitgangsvragen 1.1, 1.7, 1.8, 1.9 en 1.10 zijn afkomstig uit de betreffende hoofdstukken van de EAACI-richtlijn. Gezien het omzetten van de conclusies uit de EAACI naar GRADE als zeer tijdrovend is beschouwd, is de weging van de conclusies uit de EAACI intact gelaten. De auteurs van de EAACI hebben gebruik gemaakt van een methode voor evidence based richtijn ontwikkelen en hebben daarbij de bewijskracht gewogen volgens het Oxford model voor levels of Evidence. De conclusies die zijn overgenomen uit de EAACI wijken daarom af van de formulering en weging zoals gebruikelijk volgens het GRADE model. Waar literatuursamenvatting en conclusies zijn vertaald uit de EAACI is getracht dit duidelijk aangegeven middels een aangepaste lay-out en verwijzing naar EAACI in de paragraaf titel.

 

De EAACI richtlijn is beoordeeld aan de hand van een checklist. Deze checklist is afkomstig uit een rapport van de NVU en NVALT, in samenwerking met de Federatie Medisch Specialisten en ondersteund door het Kennisinstituut (Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar Nederlandse praktijk, 2016).

 

Domein I - Onafhankelijkheid van de internationale richtlijn

De werkgroep heeft vastgesteld dat de internationale richtlijn op een zo onafhankelijk mogelijke wijze is opgesteld. De belangenverklaringen van de werkgroep leden (taskforce members) die betrokken zijn geweest bij het opstellen van de internationale richtlijn zijn vastgelegd en inzichtelijk gemaakt. Daarnaast verklaren de auteurs :“This Guideline was funded and supported by EAACI. The funder did not have any influence on the guideline production process, on its contents or on the decision to publish. Taskforce members’ conflicts of interest were declared at the start of the process and taken into account by the taskforce chairs as recommendations were formulated. Final decisions about strength of evidence for recommendations were checked by the methodologists who had no conflict of interests in this area.”

 

Domein II - Methodologische kwaliteit

De EAACI Richtlijn is opgesteld volgens de methode ‘evidence based richtlijn ontwikkeling’ (EBRO). Hierdoor is deze niet rechtstreeks over te nemen in aanbevelingen volgens de in Nederland gebruikelijke GRADE methodiek. De EBRO methodiek is in de EAACI echter wel degelijk neergezet. Op basis van onderstaande methodologische aspecten heeft de werkgroep voldoende vertrouwen in de kwaliteit van de internationale richtlijn.


De internationale richtlijn is in 2017 door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) vastgesteld. Er zijn systematische methoden gebruikt en de zoekverantwoording is beschikbaar voor het zoeken naar wetenschappelijk bewijsmateriaal. Er is een kwalitatief goede zoekstrategie uitgevoerd, doordat de zoekvraag helder is geformuleerd, er in relevante databases is gezocht, er relevante zoektermen zijn gebruikt, er in Medline (zowel met als zonder MeSH-terms) is gezocht en de referentielijsten van geselecteerde artikelen zijn gecheckt. Alle studies in de periode 1990 tot en met 2015 zijn meegenomen in de zoekstrategie. Het patiënten perspectief is geborgd door zitting name van patiëntvertegenwoordigers in de task force.

 

De methodologische kwaliteit van de criteria voor het selecteren van het wetenschappelijk bewijsmateriaal was adequaat, doordat er duidelijke selectiecriteria zijn gehanteerd om studies te includeren. Daarnaast zijn de aantallen van gevonden studies, gelezen abstracts en gelezen volledige artikelen gerapporteerd. Ook is er een verantwoording gegeven over de geëxcludeerde artikelen die volledig zijn gelezen. Daarnaast zijn sterke punten en beperkingen van de bewijskracht van de gebruikte studies en de gebruikte methode om tot aanbevelingen te komen helder omschreven.

 

Naast de EAACI is ook Global Initiative for Astma Report (GINA, 2020) meegenomen in de analyse. De werkgroep heeft de methodologie van de GINA bestudeerd en heeft mede door onderstaande punten vertrouwen in de methodologische kwaliteit van dit rapport.

 

Het geraadpleegde GINA report is eveneens geen GRADE richtlijn maar maakt gebruik van de EBRO methodiek. De kwaliteit van bewijs is hierin geschaald naar de criteria van the National Heart, Lung and Blood Institute. Deze methode is consequent en degelijk toegepast. Daarnaast zijn er uitputtende systematische zoekmethoden gebruikt die is opgesteld door het GINA science committee. Explicite in- en exclusie criteria zijn bekend gemaakt en de aantallen gelezen, gescreende en geïncludeerde artikelen zijn inzichtelijk. In het GINA report wordt de methode van analyse en tot stand komen van aanbevelingen helder omschreven.

 

Het GINA report is zeer compleet doordat het tweemaal per jaar up to date wordt gemaakt. Op de GINA website is een track-changes document te vinden waarin inzichtelijk wordt gemaakt wat de precieze wijzigingen van de meest recente GINA zijn ten opzichte van de vorige versie. Een committee van professionals beoordeelt dan gezamenlijk alle nieuwe literatuur. Op basis van deze gezamenlijke analyse wordt relevante nieuwe literatuur opgenomen in de nieuwe versie van het rapport. Commissieleden met mogelijke belangenconflicten worden uitgesloten van deelname aan (bepaalde onderdelen van) deze analyse, wat het risico op bias verlaagt.

 

Domein III - Projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak

Naar het oordeel van de werkgroep leidt het adapteren van de internationale richtlijn tot een kosten- en/of tijdsbesparing ten opzichte van het starten van een regulier traject.

 

De aanbevelingen in de internationale richtlijn sluiten voldoende aan op de Nederlandse praktijk. Er is een compleet ogend raamwerk beschikbaar van de internationale richtlijn en in de internationale richtlijn is tevens een hoofdstuk opgenomen inzake implementatie en organisatie van zorg. De implementatie alsmede de organisatie van zorg toepasbaar maken naar de Nederlandse context is onderwerp van deze richtlijnontwikkeling.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. De concept uitgangsvragen zijn vergeleken met de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 en verdeeld over de werkgroepleden. Elk koppel werkgroepleden kreeg één tot vier uitgangsvragen. De voorzitter van de werkgroep heeft alle uitgangsvragen gerelateerd aan de EAACI guidelines op zich genomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Door alle werkgroepleden werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen een search gedaan. Deze search per uitgangsvraag is tussen de koppels vergeleken om eventuele discrepanties te analyseren.

 

In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. Voor een aantal uitgangsvragen is geen systematische literatuursearch uitgevoerd omdat de recente EAACI richtlijn 2017 of het GINA 2020 report directe aansluiting boden op de uitgangsvraag.. Voor de gebruikte databases, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria voor de modules overgenomen uit de EAACI, wordt verwezen naar de originele EAACI richtlijn. De gebruikte EAACI richtlijn is gepubliceerd in 2017. Voor uitgangsvraag 1.7 is daarom een nieuwe search gedaan om te achterhalen of relevante literatuur nog mist. Uitgangsvraag 3.2 is zodanig context gebonden dat dit uitsluitend gebaseerd is op expert opinion. Onderstaande tabel maakt inzichtelijk voor welke uitgangsvragen een systematische search is uitgevoerd of gebruik is gemaakt van de EAACI of GINA.

 

 

EAACI

GINA

Literatuur search

Uitgangsvraag

1.1

x

 

 

1.2

 

 

x

1.3

 

 

x

1.4

 

 

x

1.5

 

 

x

1.6

 

 

x

1.7

x

 

x

1.8

x

 

 

1.9

x

 

 

1.10

x

 

 

2.1

x

x

x

2.2

 

x

x

2.3

x

 

x

3.1

x

 

 

3.2

Expert opinion

3.3

x

 

 

3.4

x

 

 

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de cruciale uitkomstmaten. Conclusies uit niet-vergelijkende studies konden niet worden beoordeeld met GRADE en hebben daarom het kenmerk: ‘Kwaliteit van bewijs’.

Bij de uitgangsvragen gebaseerd op de EAACI richtlijn, is gekozen om de tabellen direct over te nemen. Die tabellen bevatten echter aanbevelingen met een level of evidence van zowel de conclusie als de aanbeveling. Er zijn geen aparte tabellen met conclusies en aanbevelingen gemaakt om fouten en verwarring te voorkomen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. Voor de aanbevelingen vanuit de EAACI hoofdstukken, heeft de EAACI task force de sterkte van aanbeveling bepaald. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Voorwaarden’.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Allergie immunotherapie en astma