Uitgangsvraag

Overwegingen betreffende de cardiovasculaire risico’s van ADHD-medicatie.

Aanbeveling

Ondanks enige controverse rondom de beschikbare onderzoeksgegevens, moet het risico op cardiovasculaire incidenten bij het gebruik van ADHD-medicatie als erg laag beschouwd worden. Bij gezonde volwassenen levert het gebruik van deze medicijnen geen problemen op op dit gebied. Wel is het belangrijk – zoals bij alle medicatie – het gebruik goed te monitoren.

Voorafgaand aan de behandeling moeten mogelijke cardiovasculaire risico’s goed in kaart gebracht worden, onder meer door het afnemen van een uitgebreide persoonlijke en familiale cardiovasculaire anamnese. Wanneer sprake is van een hartprobleem, zeker wanneer patiënt hiervoor nog onder behandeling is, is vooraf overleg met de cardioloog aangewezen. Ook als de familieanamnese belast is voor hart- en vaatlijden kan dit nodig zijn. Bloeddruk en pols worden tijdens de instelfase en de onderhoudsbehandeling gemonitord. Op dit moment zijn er onvoldoende argumenten om een routine-ECG te maken bij alle patiënten, voorafgaand aan medicamenteuze behandeling.

Inleiding

Het toenemend gebruik van medicatie voor de behandeling van ADHD bij volwassenen leidt tot terechte bezorgdheid over de veiligheid van deze medicijnen bij langdurig gebruik. Een belangrijk aandachtspunt hierbij vormen de cardiovasculaire risico’s van stimulantia, omdat deze medicijnen duidelijke cardiovasculaire effecten hebben. In deze toelichting zullen de onderzoeksgegevens over de cardiovasculaire risico’s van ADHD-medicatie kort besproken worden, waarbij de stimulantia apart behandeld worden.

Aansluitend worden aanbevelingen geformuleerd hoe in de praktijk met deze risico’s om te gaan.

Samenvatting literatuur

Stimulantia
De psychostimulantia methylfenidaat en dexamfetamine hebben duidelijke, dosisgebonden cardiovasculaire effecten. Door hun sympathicomimetische werking verhogen ze het vrijkomen van catecholamines, waaronder noradrenaline, wat van invloed is op de perifere α- en β-adrenerge receptoren. α-adrenerge stimulatie veroorzaakt vasoconstrictie en een toename van de perifere weerstand. β-adrenerge stimulatie leidt tot een verhoogde hartslag en een verhoogd slagvolume. Als gevolg van beide effecten treedt bloeddrukverhoging op. Cardiovasculaire bijwerkingen (hartkloppingen, tachycardie en dyspnoe) treden vaak op bij het gebruik van stimulantia. De bezorgdheid gaat met name over de langetermijngevolgen van deze cardiovasculaire effecten.
Omdat het voorkomen van ernstige cardiovasculaire problemen (zoals plotse hartdood) bij kinderen en adolescenten zeldzaam is, is het voor deze leeftijdsgroepen moeilijk gebleken dit risico goed in kaart te brengen. Om deze reden is in het verleden voor deze leeftijdsgroepen een voorzichtig beleid met voldoende veiligheidsmaatregelen geadviseerd. Uitgebreide onderzoeken hebben het mogelijk gemaakt het risico beter te beschrijven en te nuanceren. Ook bij volwassenen zijn 3 uitgebreide en grote onderzoeken uitgevoerd (Holick e.a., 2009; Habel e.a., 2011; Schelleman e.a., 2012). Cardiovasculaire parameters zijn systematisch verzameld bij gerandomiseerd medicatieonderzoek.
Vastgesteld is dat het gebruik van stimulantia leidt tot een lichte verhoging van de bloeddruk (gemiddeld 1-5 mmHg) en van de polsslag (4-10 slagen/minuut). Deze veranderingen zijn vrijwel steeds klinisch onbetekenend, maar het langetermijneffect hiervan blijft onbekend. Er zijn geen aanwijzingen voor een significante verlenging van het QT-interval op het ECG door stimulantia.
Uit de uitgebreidere langetermijnonderzoeken kan geconcludeerd worden dat het cardiovasculaire risico van stimulantia voor volwassenen erg beperkt is; wel gaven twee van de drie onderzoeken aanwijzingen voor een safety signal op cardiovasculair gebied (veiligheidssignaal: een mogelijk causaal verband tussen het medicijn en een cardiovasculair effect) (Holick e.a., 2009; Schelleman e.a., 2012).

Andere ADHD-medicatie
Het gebruik van niet-stimulantia met noradrenerge eigenschappen, zoals atomoxetine, kan leiden tot een lichte verhoging van bloeddruk en hartslag. Deze stijgingen zijn wel statistisch significant, maar in de meeste gevallen klinisch onbelangrijk: meestal treden deze veranderingen op in het begin van de behandeling, om vervolgens te stabiliseren en weer te verdwijnen na stopzetten van de behandeling. Er is enige controverse over de vraag of atomoxetine een significante QT-verlenging kan veroorzaken, maar de bewijsvoering hiervoor is beperkt.
Hoewel langetermijnonderzoek in dit geval beperkt is, zijn er tot op heden geen aanwijzingen gevonden dat het gebruik van bupropion tot een verhoogd cardiovasculair risico leidt.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie
Er werd een uitvoerig literatuuronderzoek uitgevoerd naar medicamenteuze interventies voor volwassenen met ADHD. Dit onderzoek resulteerde in 1192 referenties die potentieel relevant waren voor dit review. Van de 1192 referenties werd van 136 referenties in verband met mogelijke inclusie de volledige tekst opgevraagd. 1056 referenties werden geëxcludeerd, met als meest voorkomende redenen voor uitsluiting:

 

  • het gebruikte medicijn viel niet onder dit overzicht;
  • het onderwerp lag buiten het bestek van dit onderzoek;
  • het artikel betrof geen patiëntgebonden onderzoek (bijv. een hoofdstuk uit een boek  of commentaar, dan wel een secundaire analyse);
  • de onderzochte populatie viel buiten het bestek van dit onderzoek (bijv. kinderen, of geen patiënten met ADHD).

 

Van de 116 referenties die mogelijk relevant waren, werden er 44 geïncludeerd en voldeden er 72 niet aan de inclusiecriteria, waardoor ze geëxcludeerd werden. Van de 44 geïncludeerde referenties die overbleven, betroffen 31 referenties oorspronkelijke onderzoeken (K=15 over methylfenidaat, K=4 over dexamfetamine, K=1 over bupropion, K=9 over atomoxetine, K=1 over MAOI’s (monoamine-oxidaseremmers) en K=1 anders). Verdere details over de geëxcludeerde onderzoeken zijn te vinden in de Appendix.
Daarnaast werden er 13 systematische reviews verkregen en werden de primaire gegevensbronnen van deze reviews beoordeeld op hun methodologische kwaliteit en op hun mogelijke inclusie in het review.
Hetzelfde literatuuronderzoek werd ook gebruikt om referenties te ziften voor de zoekvragen over therapietrouw en het risico op misbruik. Waar mogelijk werden er ook referenties verkregen door handmatig zoeken en werden referenties aangeleverd door de leden van de richtlijncommissie.

Op 5 maart 2013 vond een update van de literatuursearch plaats voor het hoofdstuk medicamenteuze behandeling. Deze update resulteerde in 403 referenties die potentieel relevant waren voor deze review. Van de 31 referenties die na de eerste zifting als mogelijk relevant werden beoordeeeld, werden 6 RCT’s en 1 systematic review geïncludeerd. 24 referenties voldeden niet aan de inclusiecriteria (vielen buiten de scope van de richtlijn, hadden geen placebogroep, waren open-labeltrials, waren post-hocanalyse van eerdere trials met uitkomstmaten buiten de scope van de richtlijn), waardoor ze geëxcludeerd werden.

Reviewprotocol
Het reviewprotocol (hieronder in schema) beschrijft de criteria voor de onderzoekspopulaties, de interventies, de vergelijkingen en de uitkomstmaten, die bij dit literatuuronderzoek naar medicamenteuze interventies bij volwassenen met ADHD gebruikt zijn.

 

Component

Description

Objectives

To evaluate the clinical effectiveness of pharmacological interventions for adults with ADHD.

Population

Adults and adolescents aged 18 years and older with suspected ADHD

 

Excluded groups include: Children (≤18 years of age)

 

For literature with a sample comprising of both children and adults, we should include when at least 50% of the sample population are adults.

 

For comorbidities, we should consider a sample to have comorbidities when at least 50% of the sample has a current comorbid diagnosis.

Intervention(s)

Pharmacotherapy

Comparison

Placebo, treatment as usual, control

Critical outcomes

  • Improvement on ADHD symptoms
  • Clinical improvement (on symptoms or severity, clinician rated)
  • Response (defined as improvement or reduction on a particular scale)
  • Adverse events
  • Leaving study early due to adverse events
  • Leaving study early due to any other reason

Search Strategy

Databases: MEDLINE, Embase, PsycINFO, Cochrane. Dates searched up until: March 5th 2013

Minimum sample size

  • RCT/Observational/Quasi-Experimental Studies: N=10 per arm (ITT)
  • Exclude studies with >50% attrition from either arm of trial (unless adequate statistical methodology has been applied to account for missing data).

Study setting

  • Primary, secondary, tertiary, health and social care and healthcare settings (including prisons and forensic services)
  • Healthcare professionals working in multi-agency teams

Study design

  • RCTs
  • Open-label studies (extensions of RCTs)

Review strategy

  • The initial aim is to conduct a meta-analysis evaluating the clinical effectiveness of the interventions. However, in the absence of adequate data, the literature will be presented via a narrative synthesis of the available evidence. 
  • Consider subgroup meta-analyses that takes into account the effectiveness of interventions as moderated by:
    • Investigator versus self-report measures 
    • The presence of co-existing conditions
  • Studies from the meta-analysis and the narrative review will be assessed for quality grouped by outcome with the GRADE methodology

DSM=Diagnostic and Statistical Manual;

ICD=International Classification of Diseases;

RCT=Randomised Controlled Trial.

ITT=Intention To Treat

Referenties

  1. Habel, L.A., Cooper, W.O., Sox, C.M., Chan, K.A., Fireman, B.H., Arbogast, P.G., e.a. (2011). ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. JAMA, 306, 2673-2683.
  2. Holick, C.N., Turnbull, B.R., Jones, M.E., Chaudhry, S., Bangs, M.E., & Seeger, J.D. (2009). Atomoxetine and cerebrovascular outcomes in adults. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29, 453-460.
  3. Schelleman, H., Bilker, W.B., Kimmel, S.E., Daniel, G.W., Newcomb, C., Guevara, J.P., e.a. (2012). Methylphenidate and risk of serious cardiovascular events in adults. American Journal of Psychiatry, 169, 178-185.

Overwegingen

Er zijn bij deze uitgangsvraag geen overwegingen geformuleerd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 08-07-2015

Laatst geautoriseerd : 08-07-2015

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van de NVvP of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVvP is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

In opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) heeft de richtlijnwerkgroep ADHD bij volwassenen een monodisciplinaire richtlijn ontwikkeld over diagnostiek en medicamenteuze behandeling van ADHD bij volwassenen. De ontwikkeling van deze richtlijn werd gefinancierd vanuit het gealloceerde budget van de NVvP vanuit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch specialisten (SKMS) en methodologisch en organisatorisch ondersteund door het Trimbos-instituut.

De status van de richtlijn
De professionaliteit van hulpverleners in de gezondheidszorg brengt met zich mee dat zij (mede door het hanteren van een richtlijn) zo veel als mogelijk evidence-based handelen, volgens de laatste stand van de wetenschap. Wanneer richtlijnen door en binnen de beroepsgroep zijn opgesteld, normeren deze het medisch professioneel handelen en zijn ze een uitwerking van de medisch professionele standaard (Gevers & Aalst, 1998).

Richtlijnen zijn geen dwingende voorschriften, maar zo veel mogelijk op bewijs gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan hulpverleners, organisaties, zorgverleners, beleidsmakers, inhoudelijk adviseurs en mensen met een psychiatrische diagnose kennis kunnen ontlenen om hoogwaardige zorg te verlenen, te waarborgen en te toetsen. De behandelaar kan, als hij of zij dat nodig acht, op basis van de eigen professionele autonomie afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is als de situatie dat vereist zelfs noodzakelijk, en dient schriftelijk te worden vastgelegd in het dossier (Wijmen e.a., 2004).

Uitgangsvragen
De richtlijn is ontwikkeld op geleide van uitgangsvragen, die gebaseerd zijn op knelpunten rondom diagnostiek en behandeling van volwassenen met ADHD, zoals tevoren aangegeven door patiëntenvereniging Impuls en leden van de NVvP middels een enquête. Deze uitgangsvragen zijn ook vastgesteld door NICE, op basis van een knelpuntenanalyse die is uitgevoerd in Engeland. De Nederlandse richtlijnwerkgroep heeft een deel van deze uitgangsvragen overgenomen voor de huidige richtlijn.

Een richtlijn is een document met praktische aanbevelingen. Dat betekent dat praktijkproblemen zo veel als mogelijk uitgangspunt zijn van de teksten in de richtlijn. De richtlijn is een document waarin staat hoe optimale diagnostiek en behandeling er inhoudelijk uitzien. In deze richtlijn worden de volgende ‘klinische uitgangsvragen’ behandeld in de verschillende modules.

Diagnostiek

Uitgangsvragen rond diagnostiek waren:

  1. Is er een gevalideerd instrument om de diagnose ADHD bij volwassenen betrouwbaar vast te stellen volgens de DSM-IV-criteria (Module CAADID)?
  2. Waar moet het afkappunt voor symptomen in de volwassenheid liggen om een betrouwbare diagnose ADHD bij volwassenen te kunnen stellen (Module DIS-L)?


Medicamenteuze behandeling

Uitgangsvragen rond medicamenteuze behandeling waren:

  1. Leidt medicamenteuze behandeling van volwassenen met ADHD met (langwerkend) methylfenidaat, amfetamine (dexamfetamine en/of l-amfetamine, lisdexamfetamine), modafinil, atomoxetine of bupropion tot afname van ADHD-symptomen en tot een algehele klinische verbetering?
  2. Welke strategieën in de medicamenteuze behandeling van ADHD bij volwassenen verhogen de therapietrouw?
  3. Wat is het risico op misbruik (abuse) of verslaving (addiction) bij het gebruik van methylfenidaat en dexamfetamine in de behandeling van volwassenen met ADHD?

Doel en doelgroep

Doelstelling

De richtlijn ADHD bij volwassenen geeft aanbevelingen en handelingsinstructies voor de diagnostiek en medicamenteuze behandeling van volwassenen met ADHD. De richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de praktijkvoering van psychiaters die betrokken zijn bij de zorgverlening aan volwassenen met ADHD. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overige overwegingen geeft de richtlijn een overzicht van goed (‘optimaal’) handelen als waarborg voor kwalitatief hoogwaardige zorg. 

De werkgroep moedigt het opstellen van lokale zorgprogramma’s en protocollen op basis van deze richtlijn aan, omdat dit bevorderlijk is voor de implementatie van de in de richtlijn beschreven optimale zorg.

Indien de aanbevelingen uit deze richtlijn in de concrete situatie niet aansluiten bij de wensen of behoeften van de volwassene met ADHD, dan kan beredeneerd worden afgeweken van de richtlijn, tenzij de wensen of behoeften van de persoon met ADHD hem of haar naar de mening van de behandelaar kunnen schaden dan wel geen nut hebben.

 

Doelgroep

De primaire doelgroep van deze richtlijn zijn volwassenen en adolescenten vanaf 18 jaar, bij wie sprake is van (een vermoeden van) ADHD. In de afbakening van de werkgroep valt ook de groep ‘ouderen’ binnen de groep volwassenen. Hoewel diagnostiek en behandeling van ouderen met ADHD relatief nieuwe fenomenen zijn, en RCT’s met medicatie bij deze groep nog ontbreken, is uit onderzoek gebleken dat ADHD ook bij ouderen voorkomt bij wie behandeling geïndiceerd kan zijn.

Richtlijngebruikers
De ontwikkeling van richtlijnen voor de GGZ geschiedt primair ter verbetering van de kwaliteit van de zorgverlening. De gebruikers van de richtlijn zijn allen professioneel betrokken bij de zorg voor volwassenen met (mogelijk) ADHD.

Afbakening

De richtlijnwerkgroep ADHD bij volwassenen heeft zich enerzijds gericht op het in kaart brengen van de knelpunten rondom diagnostiek en behandeling van deze aandoening en anderzijds op de beschikbare wetenschappelijk evidentie op dit gebied, waaronder de Engelse NICE-richtlijn voor ADHD bij volwassenen (2008). De richtlijnwerkgroep formuleerde uitgangsvragen voor het ontwikkelen van de monodisciplinaire richtlijn ADHD bij volwassenen voor de volgende vier onderwerpen: 1. Diagnostiek; 2. Comorbiditeit; 3. Medicamenteuze behandeling; 4. Niet-medicamenteuze behandeling. De onderwerpen diagnostiek en medicamenteuze behandeling worden behandeld in deze eerste fase van de richtlijn. De andere onderwerpen worden in het vervolgproject, de Zorgstandaard ADHD voor alle leeftijden, aan deze richtlijn toegevoegd (zie Voorwoord). Dit betekent dat de onderhavige eerste fase van de richtlijn slechts een deel van de volledige diagnostiek en behandeling van volwassenen met ADHD betreft.

Samenstelling werkgroep

De monodisciplinaire richtlijn ADHD bij volwassenen is ontwikkeld door de richtlijnwerkgroep ADHD bij volwassenen, in opdracht van de NVvP.

De richtlijnwerkgroep, onder voorzitterschap van dr. Sandra Kooij, bestond uit psychiaters, die door de beroepsvereniging werden afgevaardigd en een arts/psychotherapeut, tevens voorzitter van patiëntenvereniging Impuls. De richtlijnwerkgroep werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door het technisch team van het Trimbos-instituut. Dit technisch team bestond uit projectleiding, een informatiespecialist, literatuurreviewers en projectassistentie. De volgende schema’s geven een overzicht van de samenstelling van de richtlijnwerkgroep en het ondersteunend technisch team.

Leden werkgroep

 

Naam

Organisatie

Beroep

1.

Sandra Kooij, voorzitter, MD PhD

PsyQ Den Haag

Psychiater

2.

Marita Braam-van Neer, MD

ZGP
Amacura

Psychiater

3.

Nannet Buitelaar, MD

De Waag, onderdeel van de Forensische Zorgspecialisten

Psychiater

4.

Pieter-Jan Carpentier, MD PhD

Reinier van Arkel Groep

Psychiater

5.

Lex Pull, MD

Brijder Verslavingszorg (tot 1 mei 2012)

Arts / Psychotherapeut/ Voorzitter patiëntenvereniging Impuls

6.

Jeannette Rutgers, MD

Pro Persona

Psychiater

7.

Laetitia Smarius, MD

De Bascule

Psychiater

 
Methodologische ondersteuning

 

Naam

Ondersteuning

1.

Hedda van ’t Land, MsC PhD

Programmahoofd, Programma Zorginnovatie, Trimbos-instituut

2.

Danielle van Duin, MsC

Projectleider / richtlijnadviseur, Trimbosinstituut

3.

Jolanda Meeuwissen, MsC

Projectleider / richtlijnadviseur, Trimbosinstituut

4.

Marleen Hermens, MsC PhD

Reviewer, Trimbos-instituut

5.

Matthijs Oud, MsC

Reviewer, Trimbos-instituut

6.

Angita Peterse

Informatiespecialist, Trimbos-instituut

7.

Laura Shields, MsC

Reviewer, Trimbos-instituut / NICE

8.

Nelleke van Zon

Projectassistent, Trimbos-instituut


In totaal kwam de richtlijnwerkgroep voorafgaand aan de commentaarfase acht keer bijeen in een periode van 31 maanden (september 2010-april 2013). In deze periode werden de stappen van de methodiek voor evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO) doorlopen. Voorafgaand aan dit project verrichtte de informatiespecialist in overleg met de werkgroepleden op systematische wijze literatuuronderzoek en maakte een selectie in de gevonden onderzoeken (zie voor informatie over de zoekstrategie en de selectiecriteria het reviewprotocol). De reviewers van het Trimbos-instituut beoordeelden de kwaliteit en inhoud van de aldus verkregen literatuur en verwerkten deze in evidencetabellen, beschrijvingen van de wetenschappelijke onderbouwing en wetenschappelijke (gewogen) conclusies. Leden van de richtlijnwerkgroep gingen op basis van de gevonden literatuur met elkaar in discussie over overige overwegingen en aanbevelingen. De werkgroepleden schreven samen met het technisch team van het Trimbos-instituut de conceptrichtlijntekst, die ter becommentariëring openbaar werd gemaakt. De ontvangen commentaren van leden van de NVvP, en een klankbordgroep bestaande uit leden van patiëntenvereniging Impuls, hoogleraren psychiatrie en andere betrokkenen werden vervolgens verwerkt in een commentaartabel, die tijdens een werkgroep bijeenkomst werd besproken. Na het doorvoeren van de op deze bijeenkomst voorgestelde wijzigingen werd de definitieve richtlijn aan de opdrachtgever aangeboden. Hierop volgden autorisatie door de beroepsvereniging, druk en verspreiding.

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep hebben schriftelijk verklaard of ze gedurende de totstandkoming van de richtlijn een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Daarin zijn door de opdrachtgever, het uitvoeringsorgaan en de werkgroepleden van de richtlijn geen strijdigheden bevonden met de te verrichten taken voor de richtlijn. Deze procedure is vastgelegd conform de ´Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling´, opgesteld door de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen (KNAW), Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst (KNMG), Gezondheidsraad (GR), Centraal BegeleidingsOrgaan (CBO), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en Orde van Medisch Specialisten (OMS) in 2012. Een overzicht van deze verklaringen ligt ter inzage bij de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Recent onderzoek laat zien dat er bij richtlijntrajecten voornamelijk aandacht is voor de ontwikkeling van de richtlijn. Planmatig opgezette invoering komt maar heel beperkt van de grond. Hierop dient gericht te worden aangestuurd door financiers, zodat hier al bij de start geld voor beschikbaar is. De Regieraad voor richtlijntrajecten onderschrijft dan ook een programmatische aanpak van de ontwikkeling, invoering én evaluatie van richtlijnen inclusief (financiële en organisatorische) middelen, om het gebruik van de richtlijnen te stimuleren, monitoren en evalueren. TNO, CBO en het Trimbos-instituut besloten deze opdracht samen uit te voeren, met als doel de complementaire inzichten en expertise te vertalen in een gemeenschappelijke visie op richtlijnen. Dit resulteerde in een praktisch instrument voor een analyse van richtlijntrajecten: Kwaliteit Richtlijnontwikkeling, Invoering en Evaluatie (KRIE). Voor informatie over implementatie en evaluatie van de richtlijn wordt verwezen naar de module Implementatie.

Werkwijze

De richtlijn is ontwikkeld volgens de methodiek van de evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO).


Zoekstrategie
Om de klinische uitgangsvragen te beantwoorden is door de informatiespecialist, in 15 overleg met de werkgroepleden, op systematische wijze literatuuronderzoek verricht en is een selectie gemaakt binnen de gevonden onderzoeken volgens vooraf vastgestelde selectiecriteria. Er is gezocht naar bestaande (buitenlandse) evidence-based richtlijnen voor de zorg aan volwassenen met ADHD, systematische reviews en oorspronkelijke onderzoeken. In de literatuursearches is gezocht naar literatuur in de Engelse, 20 Nederlandse, Franse, en Duitse taalgebieden. Voor het zoeken naar publicaties is gebruikgemaakt van de volgende informatiebronnen:

  • Medline / PubMed
  • Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)
  • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)
  • Cochrane Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE)
  • Excerpta Medica database (Embase)
  • Psychological Information Database (PsycINFO)


Selectiestrategie
Bij de selectie van artikelen zijn de volgende criteria gehanteerd:

  • Geeft het onderwerp van het gevonden onderzoek voldoende antwoord op de uitgangsvraag (worden bijvoorbeeld de vastgestelde kritische en belangrijke uitkomstmaten in het onderzoek geëvalueerd)?
  • Sluit de doelgroep van het gevonden onderzoek voldoende aan bij de doelgroep van de richtlijn, te weten volwassenen en adolescenten ouder dan 18 jaar bij wie men vermoedt dat zij ADHD hebben? (literatuur gezocht vanaf > 15 jaar)
  • Is de bestudeerde groep voldoende groot (minimaal tien deelnemers per arm)?
  • Is er sprake van een geschikte onderzoeksopzet om de uitgangsvragen te beantwoorden? Gaat het om een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT), cohortonderzoek, cross-sectioneel onderzoek, patiënt-controleonderzoek of goed kwalitatief onderzoek (waaronder goed observationeel onderzoek en case series)? Bij een longitudinaal onderzoek: is er een voldoende lange follow-upperiode?

Zie voor meer informatie over de Zoekverantwoording en Evidence tabellen.

Beoordeling van de kwaliteit van het bewijs
De methodologische kwaliteit van de gebruikte artikelen is beoordeeld met voor het betreffende onderzoekstype relevante formulieren ter beoordeling van de methodologische kwaliteit, afkomstig van het EBRO-platform (Handleiding voor werkgroepleden CBO, 2005). Voor het bewijs rondom interventies is daarna het bewijs van de onderzoeken per uitkomstmaat gegradeerd volgens het GRADE-systeem. (GRADE staat voor: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.) De kwaliteit van het bewijs kent daarbij vier niveaus, te weten: zeer laag, laag, matig en hoog. De studie-opzet bepaalt de uitgangspositie van de kwaliteit van bewijs. RCT’s hebben over het algemeen meer bewijskracht dan observationele studies. Daarom is hun uitgangspositie hoog, terwijl de uitgangspositie van observationele studies laag is. De kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat wordt, behalve door de methodologische kwaliteit van de individuele onderzoeken, ook bepaald door andere factoren, zoals de mate van consistentie van de gevonden resultaten uit de verschillende onderzoeken en de precisie van de gevonden uitkomst (zie de onderstaande tabel). GRADE is niet toegepast bij vragen rondom ‘case identification’ en diagnostiek. De belangrijkste reden hiervoor is dat GRADE momenteel nog vooral geschikt is voor interventieonderzoeken.

Tabel 1. Grade: Factoren voor downgraden en upgraden
Het niveau van de kwaliteit van het bewijs (zeer laag, laag, matig en hoog) verwijst naar de mate van vertrouwen dat men heeft in de schatting van het effect van een behandeling.

We downgraden het niveau van de

kwaliteit van bewijs van studies met een hoge uitgangspositie (RCT’s), bij:

We upgraden het niveau van de kwaliteit van bewijs van observationele studies bij:

1.    Beperkingen in de onderzoeksopzet of uitvoering (study limitations): hierbij gaat het om de methodologische kwaliteit. Voorbeelden zijn dat de randomisatieprocedure niet optimaal was, dat beoordelaars van subjectieve uitkomsten niet geblindeerd waren, dat er selectief is gerapporteerd over de uitkomsten en dat er veel uitvallers waren.

1. Een groot effect (large magnitude of effect): hiervan is sprake als er in de resultaten een groot effect of een sterk bewijs van associatie gevonden wordt. Dit kan tot uitdrukking komen in de hoogte van het relatieve risico (RR).

1.    Inconsistentie van de resultaten (inconsistency): hierbij gaat het om heterogeniteit van de resultaten van verschillende studies. Er kunnen beperkingen zijn als er een grote variatie is in de schattingen van het effect van een behandeling of als er nauwelijks overlap is tussen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI’s).

2. Mogelijke confounders die het ‘ware’ effect verminderd hebben (plausible confounding): hiervan kan sprake zijn als er een achterliggende variabele is, zoals de ernst van de aandoening van de patiënten die met het onderzoek meedoen, die van invloed is op het effect van de interventie.

2.      Indirect bewijs (indirectness): er worden twee soorten indirect bewijs onderscheiden. Enerzijds gaat het om indirecte vergelijkingen, bijvoorbeeld wanneer er alleen interventies met een placebo worden vergeleken en geen interventies met elkaar worden vergeleken. Anderzijds gaat het om verschillen in patiëntenpopulatie, inhoud van de interventie of keuze van de uitkomstmaten tussen de beschikbare studies en de uitgangsvraag die in de richtlijn wordt gesteld.

3. Bewijs van een verband tussen de dosering en de repons (dose-response gradient): hiervan kan sprake zijn als stijgende doseringen van een bepaald medicijn meer effect geven.

 

3.      Onnauwkeurigheid van de resultaten (imprecision): hierbij gaat het om de onzekerheid van de uitkomst, bijvoorbeeld als de 95%-BI’s heel breed zijn vanwege kleine patiëntenaantallen.

 

4.      Kans op selectieve publicatie (publication bias) van onderzoeken of uitkomstmaten. Een voorbeeld van een beperking is wanneer niet alle studies gepubliceerd worden, bijvoorbeeld kleine studies die geen effecten ten gunste van de interventie konden aantoonden.

 

 

Samenvatten van de resultaten

Van elk artikel is een samenvatting gemaakt in een zogenaamde ‘evidencetabel’, waarin de belangrijkste kenmerken van individuele onderzoeken zijn opgenomen (bij een RCT zijn dat bijvoorbeeld het doel van het onderzoek, het onderzoeksdesign, patiëntenkenmerken, interventies, uitkomstmaten en de resultaten). De resultaten van onderzoeken naar case identification en diagnostiek zijn op beschrijvende wijze samengevat (narratieve review). Bij de uitgangsvragen over interventies was het oorspronkelijk doel om voor elke uitkomstmaat een meta-analyse uit te voeren, om de omvang van het klinisch effect van de interventie samen te vatten. De data uit oorspronkelijke onderzoeken werden hiervoor verwerkt in een forest plot, die een grafische weergave van de meta-analyse geeft (zie de onderstaande tabel voor een voorbeeld van een forest plot).

Tabel 2. Voorbeeld van een forest plot met toelichting

 

 

  • De verticale lijn is de lijn van geen effect.
  • Elke blokje geeft de puntschatting van het interventie-effect van een onderzoek aan.
  • De grootte van het blokje correspondeert met het gewicht van het onderzoek binnen de meta-analyse.
  • De horizontale lijn is een weergave van het betrouwbaarheidsinterval (95%-BI)
  • De diamant is een weergave van het overalleffect (gemiddeld gewogen effect).
  • De significantie van het overalleffect wordt onderaan de plot gegeven (z-score en p-waarde).
  • De I2 geeft de mate van heterogeniteit van de studies aan (consistentie van de 10 resultaten).

 

Wanneer er onvoldoende data beschikbaar waren om een meta-analyse uit te voeren, stelden de reviewers een narratieve (beschrijvende) review van het beschikbare bewijs op. Bij de interventieonderzoeken is de waardering van de kwaliteit van het bewijs met behulp van de GRADE-methodiek in deze narratieve reviews opgenomen. De kwaliteitsbeoordeling en een samenvattende beschrijving van de verschillende onderzoeken worden voor elke uitgangsvraag gegeven onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’.

 

Uitgangsvragen

De richtlijn is ontwikkeld op geleide van uitgangsvragen, die gebaseerd zijn op knelpunten rondom diagnostiek en behandeling van volwassenen met ADHD, zoals tevoren aangegeven door patiëntenvereniging Impuls en leden van de NVvP middels een enquête. Deze uitgangsvragen zijn ook vastgesteld door NICE, op basis van een knelpuntenanalyse die is uitgevoerd in Engeland. De Nederlandse richtlijnwerkgroep heeft een deel van deze uitgangsvragen overgenomen voor de huidige richtlijn.

Een richtlijn is een document met praktische aanbevelingen. Dat betekent dat praktijkproblemen zo veel als mogelijk uitgangspunt zijn van de teksten in de richtlijn. De richtlijn is een document waarin staat hoe optimale diagnostiek en behandeling er inhoudelijk uitzien. In deze richtlijn worden de volgende ‘klinische uitgangsvragen’ behandeld in de verschillende hoofdstukken.

 

Aanbevelingen
Aanbevelingen kunnen gegradeerd worden als sterk of zwak (voorwaardelijk). Wanneer de kwaliteit van het bewijs voor de positieve en negatieve effecten van een interventie hoog is, kan dit leiden tot een sterke aanbeveling, en omgekeerd, wanneer de bewijskracht laag tot zeer laag is, kan dit een zwakke aanbeveling opleveren. Een zwakke aanbeveling geeft meer ruimte om af te wijken en aandacht te schenken aan alternatieven die passen bij de behoeften van de patiënt, terwijl bij een sterke aanbeveling die ruimte beperkt is. De kracht van het wetenschappelijke bewijs is echter niet de enige factor die de sterkte van de aanbevelingen bepaalt. De aanbevelingen zijn gebaseerd op wetenschappelijk bewijs enerzijds en overige overwegingen anderzijds, zoals praktijkervaringen van de werkgroepleden, ervaringen en voorkeuren van mensen met ADHD en familie, kosten, beschikbaarheid (in verschillende echelons) en organisatorische aspecten. Deze laatste zijn opgenomen onder het kopje ‘Overige overwegingen’ (zie onderstaande tabel).

Tabel 3. Bepaling van de sterkte van aanbeveling

Sterkte van aanbeveling

Kwaliteit wetenschappelijk bewijs: graad van evidentie

Overige overwegingen:

Implicaties

1A = sterke aanbeveling

Hoge graad van evidentie:

RCT’s zonder beperkingen of sterk overtuigende evidentie van observationele onderzoeken

Onder andere: voordelen overtreffen duidelijk de nadelen of risico’s

sterke aanbeveling, kan worden toegepast bij de meeste mensen met een psychiatrische diagnose en in de meeste omstandigheden

1B = sterke aanbeveling

Matige graad van evidentie:

RCT’s met beperkingen of sterke evidentie vanuit observationele onderzoeken

Onder andere: voordelen overtreffen duidelijk de nadelen of de risico’s

sterke aanbeveling, kan worden toegepast bij de meeste mensen met een psychiatrische diagnose en in de meeste omstandigheden

1C = sterke aanbeveling

Lage of zeer lage graad van evidentie:

Uitkomsten van observationele onderzoeken of casestudies of RCT’s met veel beperkingen

Onder andere: voordelen overtreffen duidelijk de nadelen of de risico’s

sterke aanbeveling, maar dit kan veranderen als er hogere evidentie beschikbaar komt

2A = zwakke aanbeveling

Hoge graad van evidentie:

RCT’s zonder beperkingen of sterk overtuigende evidentie van observationele onderzoeken

Onder andere: evenwicht tussen voor- en nadelen of risico’s

zwakke aanbeveling, de beste actie kan verschillen naar gelang de omstandigheden, mensen met een psychiatrische diagnose of maatschappelijke waarden

2B = zwakke aanbeveling

Matige graad van evidentie:

RCT’s met beperkingen of sterke evidentie vanuit observationele onderzoeken

Onder andere: evenwicht tussen voor- en nadelen of risico’s

zwakke aanbeveling, de beste actie kan verschillen naargelang de omstandigheden, mensen met een psychiatrische diagnose of maatschappelijke waarden

2C = zwakke aanbeveling

Lage of zeer lage graad van evidentie:

Uitkomsten van observationele onderzoeken of casestudies of RCT’s met veel beperkingen

Onder andere: onzekerheid over voor- of nadelen - evenwicht tussen beide is mogelijk

erg zwakke aanbeveling, alternatieven kunnen evengoed te verantwoorden zijn

 

Tabel 4. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele onderzoeken

 

Interventie

Onderzoek naar diagnostische accuratesse

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk, dan geldt de classificatie voor interventies.

We downgraden het niveau van de

kwaliteit van bewijs van studies met een hoge uitgangspositie (RCT’s), bij:

We upgraden het niveau van de kwaliteit van bewijs van observationele studies bij:

1.    Beperkingen in de onderzoeksopzet of uitvoering (study limitations): hierbij gaat het om de methodologische kwaliteit. Voorbeelden zijn dat de randomisatieprocedure niet optimaal was, dat beoordelaars van subjectieve uitkomsten niet geblindeerd waren, dat er selectief is gerapporteerd over de uitkomsten en dat er veel uitvallers waren.

1. Een groot effect (large magnitude of effect): hiervan is sprake als er in de resultaten een groot effect of een sterk bewijs van associatie gevonden wordt. Dit kan tot uitdrukking komen in de hoogte van het relatieve risico (RR).

1.    Inconsistentie van de resultaten (inconsistency): hierbij gaat het om heterogeniteit van de resultaten van verschillende studies. Er kunnen beperkingen zijn als er een grote variatie is in de schattingen van het effect van een behandeling of als er nauwelijks overlap is tussen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI’s).

2. Mogelijke confounders die het ‘ware’ effect verminderd hebben (plausible confounding): hiervan kan sprake zijn als er een achterliggende variabele is, zoals de ernst van de aandoening van de patiënten die met het onderzoek meedoen, die van invloed is op het effect van de interventie.

2.      Indirect bewijs (indirectness): er worden twee soorten indirect bewijs onderscheiden. Enerzijds gaat het om indirecte vergelijkingen, bijvoorbeeld wanneer er alleen interventies met een placebo worden vergeleken en geen interventies met elkaar worden vergeleken. Anderzijds gaat het om verschillen in patiëntenpopulatie, inhoud van de interventie of keuze van de uitkomstmaten tussen de beschikbare studies en de uitgangsvraag die in de richtlijn wordt gesteld.

3. Bewijs van een verband tussen de dosering en de repons (dose-response gradient): hiervan kan sprake zijn als stijgende doseringen van een bepaald medicijn meer effect geven.

 

3.      Onnauwkeurigheid van de resultaten (imprecision): hierbij gaat het om de onzekerheid van de uitkomst, bijvoorbeeld als de 95%-BI’s heel breed zijn vanwege kleine patiëntenaantallen.

 

4.      Kans op selectieve publicatie (publication bias) van onderzoeken of uitkomstmaten. Een voorbeeld van een beperking is wanneer niet alle studies gepubliceerd worden, bijvoorbeeld kleine studies die geen effecten ten gunste van de interventie konden aantoonden.

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.