Medicatie wordt, in samenspraak met ouders en kind/jongere, vaak ingezet in de behandeling van ADHD. Er is veel onderzoek verricht naar de effectiviteit en veiligheid van verschillende farmaca, wat ook tot registratie heeft geleid van verschillende middelen: de stimulantia methylfenidaat (zowel kort- als langwerkend) en dexamfetamine alsmede atomoxetine en guanfacine. Daarnaast worden ook diverse andere middelen bij ADHD gebruikt zoals kort en langwerkende dexmethylfenidaat, langwerkende dexamfetamine, clonidine, modafinil, diverse antidepressiva (TCAs, SSRIs, SNRIs, bupropion) en atypische antipsychotica zoals risperidon. Gezien deze verscheidenheid maar ook het kostenaspect is het van belang na te gaan welke farmaca gebruikt kunnen worden in de behandeling van ADHD en welke hiervan als eerste stap(pen) of juist pas als vervolgstappen ingezet zouden moeten worden. Hierbij gaat het niet alleen om symptoomreductie bij het kind/de jongere maar ook over de kwaliteit van leven bij het gebruik van farmaca.

Effectiviteit en veiligheid van stimulantia

In de hierna volgende tekst zijn de Engelstalige evidence statements van de NICE reviews letterlijk overgenomen.

Kinderen jonger dan 5 jaar

Methylfenidaat versus placebo

• No evidence was identified for quality of life, CGI-I, serious adverse events or discontinuation due to adverse events. No evidence was identified for any of the important outcomes except behavioural outcomes measured by the children’s global assessment scale;
• There was a clinically important benefit of methylphenidate for ADHD total symptoms (parent-teacher composite; 1 study very low quality) (parent rated; 1 study low quality) and behavioural symptoms (1 study low quality).

Kinderen en jongeren in de leeftijd van 5 tot 18 jaar

Kortwerkend methylfenidaat versus placebo

• No evidence was identified for quality of life, or serious adverse events. No evidence for any of the important outcomes except behavioural outcomes measured by children’s Global assessment scale;
• There was a clinically important benefit of methylphenidate for ADHD total symptoms (parent rated; 2 studies low quality) (teacher rated; 2 studies low quality) (teacher rated; 1 study moderate quality), ADHD inattention symptoms (parent rated; 1 study moderate quality) (teacher rated; 1 study moderate quality), ADHD hyperactivity symptoms (teacher rated, 3 studies low to moderate quality), CGI-I (3 studies moderate quality), behavioural outcomes (2 studies low quality);
• There was no clinical difference for ADHD total symptoms (parent rated; 3 studies moderate quality), ADHD hyperactivity symptoms (parent rated; 1 study low quality) (teacher rated; 1 study low quality), discontinuation due to adverse events (4 studies low quality) and serious adverse events (1 study moderate quality).

OROS methylfenidaat versus placebo

• No evidence was identified for serious adverse events. No evidence was identified for any of the important outcomes except for behavioural outcomes and academic achievement.
• There was a clinically important benefit of methylphenidate for quality of life (1 study low quality), ADHD total symptoms (parent rated; 2 studies moderate quality) (teacher rated; 1 study moderate quality) (investigator rated 1 study moderate quality), ADHD inattention symptoms (parent rated; 2 studies moderate quality) (teacher rated; 2 studies low quality) (investigator rated; 1 study very low quality), ADHD hyperactivity symptoms (parent rated; 2 studies moderate quality) (teacher rated; 2 studies moderate quality) (investigator rated; 1 study very low quality), CGI-I (2 studies moderate quality), behavioural outcomes (1 study low quality) and academic achievement (1 study low quality).
• There was no clinical difference in the number of children discontinuing their medication due to adverse events (3 studies low quality).

Lisdexamfetamine versus placebo

• No evidence was identified for quality of life, inattentive or hyperactivity ADHD symptoms or serious adverse events. No evidence for any of the important outcomes except behaviour outcomes as measured by the WFIRS-P scale and academic achievement as measured by the CHIP-CE academic achievement subscale.
• There was a clinically important benefit of lisdexamfetamine for ADHD total symptoms (investigator rated; 1 study moderate quality), CGI-I, academic achievement and behaviour outcomes (1 study moderate quality).
• There was no clinical difference for discontinuation due to adverse events (2 studies very low quality).

Kortwerkend methylfenidaat versus langwerkend methylfenidaat

IR methylphenidate versus OROS methylphenidate

• No evidence was identified for quality of life, serious adverse events or any of the important outcomes.
• There was no clinically important difference for ADHD inattention symptoms (teacher rated; 1 study moderate quality) (parent rated; 1 study moderate quality), ADHD hyperactivity symptoms (teacher rated; 1 study moderate quality) (parent rated; 1 study moderate quality), CGI-I (1 study low quality) and discontinuation due to adverse events (1 study low quality).

Effectiviteit en veiligheid van atomoxetine en guanfacine

Atomoxetine versus placebo

• No evidence for any of the important outcomes except behavioural outcomes measured by various scales and academic achievement measured by the CHIP-PRF achievement subscale.
• There was a clinically important benefit of atomoxetine for quality of life (2 studies moderate quality) (1 study low quality), treatment response (2 studies low quality), ADHD total symptoms (investigator rated; 3 studies low quality) (investigator rated; 6 studies moderate quality) (teacher rated; 5 studies moderate quality) (teacher rated; 1 study low quality) (parent rated; 9 studies high quality) (parent rated; 2 studies low quality) (parent rated; 3 studies moderate quality), ADHD inattention symptoms (investigator rated; 5 studies low quality) (teacher rated; 5 studies low quality) (parent rated; 9 studies low quality) (parent rated; 2 studies low quality) (parent rated; 3 studies moderate quality), ADHD hyperactivity symptoms (investigator rated; 5 studies moderate quality) (teacher rated; 4 studies moderate quality) (teacher rated; 1 study low quality) (parent rated; 12 studies moderate quality) (parent rated; 2 studies very low quality), CGI-I (5 studies moderate quality) and behavioural outcomes (2 studies low quality).
• There was no clinical difference for behavioural outcomes (3 studies moderate quality), academic achievement (1 study low quality), discontinuation due to adverse events (16 studies moderate quality) (2 studies low quality) and serious adverse events (3 studies low quality).

Atomoxetine versus methylphenidate

• No evidence was identified for CGI-I or serious adverse events. No evidence for any of the important outcomes except behavioural outcomes measured on the CPRS oppositional subscale.
• There was no clinical differences for quality of life (1 study moderate quality), total, inattentive and hyperactivity ADHD symptoms (parent rated; 2 studies moderate quality) or behavioural outcomes (1 study moderate quality). More children discontinued atomoxetine due to adverse events compared to methylphenidate (1 study moderate quality).

Guanfacine versus placebo

• No evidence was identified for quality of life, discontinuation due to adverse events or serious adverse events. No evidence for any of the important outcomes.
• There was a clinically important benefit of guanfacine for total ADHD symptoms and hyperactivity ADHD symptoms (investigator rated; 1 study moderate quality) and CGI-I scores (1 study high quality).
• There was no clinically important difference for ADHD inattention symptoms (investigator rated; 1 study moderate quality).

Extended release Guanfacine versus placebo

• No evidence was identified for quality of life. No evidence for any of the important outcomes except for academic achievement as measured by the WFIRS academic performance subscale.
• There was a clinically important benefit of extended release guanfacine for ADHD total symptoms (investigator rated; 6 studies low quality), ADHD inattention symptoms (investigator rated; 4 studies low quality), ADHD hyperactivity symptoms (investigator rated; 5 studies high to moderate quality) and CGI-I scores (5 studies moderate quality).
• There was clinically important harm of extended release guanfacine for serious adverse events (1 study very low quality); 1 participant in the guanfacine arm had a serious adverse event, compared to zero in the placebo arm.
• There was no clinically important difference for academic outcomes (1 study high quality) and discontinuation due to adverse events (8 studies high quality).

Effectiviteit en veiligheid van clonidine, bupropion, modafinil, risperidone

Clonidine versus placebo

• No evidence was identified for quality of life or CGI-I. No evidence for any of the important outcomes except for behavioural outcomes, as measured by CGAS.
• There was a clinically important benefit of clonidine for ADHD total symptoms (parent rated; 2 studies low quality) (teacher rated; 2 studies low quality) (investigator rated; 1 study low quality), ADHD inattention symptoms (investigator rated; 1 study low quality) and ADHD hyperactivity symptoms (investigator rated, 1 study low quality) (parent/teacher rated; 1 study high quality) and behaviour outcomes (2 studies very low quality).
• There was no clinical difference for discontinuation due to adverse events (2 studies moderate quality) or serious adverse events (1 study high quality).

Clonidine versus methylphenidate

• The only evidence identified was on ADHD total symptoms, discontinuation due to adverse events and behavioural outcomes, as measured by CGAS.
• There was a clinically important benefit of methylphenidate for ADHD total symptoms (teacher rated; 1 study very low quality) (parent rated; 1 study very low quality).
• There was no clinical difference for behavioural outcomes (1 study low quality) or in discontinuation rates due to adverse events (1 study very low quality).

Buproprion versus placebo

• The only evidence identified was for ADHD total symptoms and discontinuation due to adverse events.
• There was a clinically important benefit of buproprion for ADHD total symptoms (parent and teacher rated, 2 studies moderate quality).
• There was clinically important harm of buproprion for discontinuation due to adverse events (2 studies low quality).

Buproprion versus methylphenidate

• The only evidence identified was for ADHD symptoms, serious adverse events and discontinuation due to adverse events.
• There was a clinically important benefit of methylphenidate for ADHD total symptoms (parent rated; 2 studies low quality) (teacher rated; 1 study low quality), ADHD inattention symptoms (parent rated; 1 study low quality).
• There was no clinical difference for ADHD total symptoms (teacher rated; 1 study low quality), ADHD inattention symptoms (parent rated; 1 study low quality) (teacher rated, 1 study low quality), ADHD hyperactivity symptoms (parent rated; 1 study very low quality) (teacher rated; 1 study low quality), discontinuation due to adverse events (1 study low quality) and serious adverse events (1 study low quality).

Modafinil versus placebo

• No evidence was identified for quality of life or ADHD hyperactivity or inattention symptoms. No evidence for any important outcomes.
• There was a clinically important benefit of modafinil for ADHD total symptoms (parent rated; 1 study low quality) (teacher rated; 2 studies very low quality) and CGI-I (1 study low quality).
• There was no clinical difference for serious adverse events (1 study low quality).
• There was clinically important harm of modafinil for discontinuation due to adverse events (1 study very low quality).

Modafinil versus methylphenidate

• The only evidence identified was for ADHD total symptoms.
• There was no clinical difference for ADHD total symptoms (parent and teacher rated; 1 study low quality).

Risperidone versus placebo

• No evidence was identified for quality of life, CGI-I, ADHD total symptoms and discontinuation due to adverse events. No evidence for any of the important outcomes except for behavioural outcomes as measured by multiple scales including CGAS.
• There was a clinically important benefit of risperidone for behaviour outcomes (1 study moderate quality) and serious adverse events (1 study low quality).
• There was no clinical difference for ADHD inattention and hyperactivity symptoms (parent rated; 1 study moderate quality) or behavioural outcomes measured by the ABC and CPRS oppositional subscale (2 studies moderate quality).

Sequencing

Clinical evidence statements

• No quality of life data was found for any age group in this evidence report.
• No clinical evidence was found in the pre-school children age group for any interventions .

Methylphenidate versus placebo (augmentation of atomoxetine)

• No clinical difference for discontinuation due to adverse events and serious adverse events (1 study very low quality, children and young people).

Clonidine versus placebo (augmentation of CNS stimulants)

• No clinically difference in investigator rated ADHD total symptoms, inattention symptoms and hyperactivity symptoms and no clinical difference in discontinuing treatment due to adverse events (1 study very low quality, children and young people)

Kinderen < 5 jaar

In twee studies is de effectiviteit van methylfenidaat vergeleken met een placebo.

Kinderen en jongeren 5-18 jaar

67 RCT’s hebben betrekking op de effectiviteit van langwerkend of kortwerkend methylfenidaat, lisdexamfetamine, atomoxetine, guanfacine, clonidine, bupropion, risperidone of modafinil bij kinderen en jongeren met ADHD vanaf 5 jaar.

Twaalf studies vergeleken methylfenidaat met een placebo. Acht RCT’s vergeleken kortwerkend methylfenidaat met placebo. Vier RCT’s vergeleken langwerkend methylfenidaat met placebo. In één studie werd langwerkend methylfenidaat vergeleken met kortwerkend methylfenidaat.

Eén RCT vergeleek lisdexamfetamine met een placebo en één RCT vergeleek methylfenidaat met lisdexamfetamine.

In 53 studies werd de effectiviteit van één van de overige middelen onderzocht:

• 26 RCT’s vergeleken atomoxetine met placebo;
• twee RCT’s vergeleken atomoxetine met methylfenidaat;
• één RCT vergeleek guanfacine met placebo;
• acht RCTs vergeleken langwerkend guanfacine met placebo;
• vier RCT’s vergeleken clonidine met placebo;
• één RCT vergeleek clonidine met methylfenidaat;
• twee RCT’s vergeleken bupropion met placebo;
• twee RCT’s vergeleken buproprion met methylfenidaat;
• drie RCT’s vergeleken modafinil met placebo;
• één RCT vergeleek modafinil met methylfenidaat;
• drie RCTs vergeleken risperidone met placebo.

Twee gerandomiseerde trials werden geïncludeerd in de review over de medicatie voor mensen met ADHD die intolerant waren voor de medicatie van eerste keus of bij wie de medicatie onvoldoende effectief was. Eén studie vergeleek toevoeging van clonidine met toevoeging van placebo bij kinderen (6-17 jaar) met ADHD en onvoldoende respons op behandeling met stimulantia; tijdens het onderzoek werd de behandeling met stimulantia voortgezet. In de andere studie werd toevoeging van methylfenidaat vergeleken met toevoeging van placebo bij kinderen met ADHD die niet reageerden op atomoxetine; tijdens het onderzoek werd behandeling met atomoxetine voortgezet.

De resultaten van het literatuuronderzoek zijn uitgebreid beschreven in de NICE review. In deze richtlijnmodules beperken we ons tot de conclusies. De conclusies zijn letterlijk overgenomen in het Engels.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden zijn de volgende vragen voor literatuuronderzoek geformuleerd:

1. Wat zijn de effecten van behandeling met stimulantia (methylfenidaat en dexamfetamine) in vergelijking met placebo bij kinderen en jongeren met ADHD?

P: kinderen en/of jongeren met ADHD

I: stimulantia

C: placebo

O: ADHD klachten, bijwerkingen, kwaliteit van leven, gedragsproblemen

2. Wat zijn de effecten van behandeling met langwerkend methylfenidaat in vergelijking met kortwerkend methylfenidaat bij kinderen en jongeren met ADHD?

P: kinderen en/of jongeren met ADHD

I: langwerkend methylfenidaat

C: kortwerkend methylfenidaat

O: ADHD klachten, bijwerkingen, kwaliteit van leven, gedragsproblemen

3. Wat zijn de effecten van behandeling met atomoxetine of guanfacine in vergelijking met placebo of methylfenidaat bij kinderen en jongeren met ADHD?

P: kinderen en/of jongeren met ADHD

I: atomoxetine pf guanfacine

C: placebo of methylfenidaat

O: ADHD klachten, bijwerkingen, kwaliteit van leven, gedragsproblemen

4. Wat zijn de effecten van behandeling met clonidine, modafinil, of antidepressiva (TCAs, SSRIs, SNRIs, bupropion) en atypische antipsychotica, zoals risperidon in vergelijking met placebo of methylfenidaat bij kinderen en jongeren met ADHD?

P: kinderen en/of jongeren met ADHD

I: clonidine, modafinil, of antidepressiva (TCAs, SSRIs, SNRIs, bupropion) en atypische antipsychotica, zoals risperidon

C: placebo of methylfenidaat

O: ADHD klachten, bijwerkingen, kwaliteit van leven, gedragsproblemen

NICE richtlijn ADHD

Voor het beantwoorden van de uitgangsvragen voor deze richtlijnmodule is gebruik gemaakt van de systematische reviews die zijn uitgevoerd voor de update van de NICE richtlijn ADHD (NICE 2017). Voor deze richtlijnmodule over farmacologische behandeling zijn de systematische NICE reviews gebruikt betreffende de volgende onderzoeksvragen:

• Welke medicamenteuze behandeling is het meest klinisch effectief en doelmatig voor mensen met ADHD?
• Welke medicatie is het meest klinisch effectief en doelmatig voor kinderen, jongvolwassenen en volwassenen met ADHD die intolerant of onvoldoende responsief waren voor het middel van eerste keus?

Relevante uitkomstmaten

In de NICE reviews werden kwaliteit van leven, ADHD totale symptomen en globale ernst van de aandoening gemeten via de Clinical Global Impressions scale, improvement version (CGI-I) gekozen als kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming. Ernstige bijwerkingen, gedragsproblemen, emotionele ontregeling, academische uitkomsten, misbruik van middelen en automutilatie werden gekozen als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.

De werkgroep van deze richtlijnmodule hanteerde dezelfde uitkomstmaten met uitsluiting van misbruik van middelen en automutilatie en hanteerde de definities zoals gebruikt in de systematische review van NICE. De uitkomstmaat gedragsproblemen werd door de werkgroep ook als kritiek beschouwd.

Zoeken en selecteren (Methode)

Voor de NICE reviews is literatuur gezocht betreffende een groot aantal medicijnen, waaronder methylfenidaat, langwerkend methylfenidaat, dexamfetamine, lisdexamfetamine, atomoxetine, guanfacine, clonidine, TCA’s, SSRIs, SNRIs, bupropion en modafinil. In het literatuuronderzoek is gezocht naar studies waarin placebo of een ander medicijn als vergelijkingsalternatief werd gehanteerd. Voor deze systematische review werd in de databases Medline (via OVID), Embase (via OVID), de Cochrane Library (via Wiley) en PsycINFO (ProQuest) op 28 april 2017 gezocht naar RCT’s en systematische reviews van RCT’s. Details van het literatuuronderzoek staan beschreven in hun rapport van de systematische review (NICE 2017).

Het literatuuronderzoek leverde 4940 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: geblindeerde RCT’s, behandeling met medicatie gedurende minimaal twee weken, ADHD diagnose gebaseerd op de DSM-III of ICD-10 of een latere versie. Crossover trials met te korte washout periode (afgeleid uit farmacokinetiek van betreffende medicatie) en studies waarin de populatie bestond uit responders op de onderzochte medicatie werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 615 artikelen voorgeselecteerd.

In het literatuuronderzoek voor de NICE reviews werden enkele Cochrane reviews naar de effectiviteit van medicatie bij mensen met ADHD gevonden. Omdat deze Cochrane reviews ook studies geïncludeerd hadden die niet relevant waren voor de systematische review van NICE, is besloten geen systematische reviews te includeren, maar alleen de individuele studies die voldoen aan het vooraf gestelde criteria in het reviewprotocol.

Na het lezen van de volledige tekst werden 99 artikelen (82 studies) definitief geselecteerd voor de vraag over de klinische effectiviteit, waarvan 4 RCT’s betrekking hadden op kinderen tot 5 jaar en 70 RCT’s betrekking op kinderen in de leeftijd 5-18 jaar. 56 van de 70 studies hadden betrekking op relevante medicatie (methylfenidaat, langwerkend methylfenidaat, dexamfetamine, atomoxetine, clonidine, TCA’s, SSRIs, SNRIs, bupropion en modafinil). Negen artikelen met de resultaten van zes RCT’s werden definitief geselecteerd voor de vraag over sequencing. Twee van de studies hadden betrekking op medicatie relevant voor de Nederlandse situatie.

De studiekarakteristieken en resultaten zijn uitgebreid beschreven in de evidence tabellen bij de NICE richtlijn (NICE 2017) De beoordeling van de studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de GRADE tabellen. Deze informatie is te vinden op de website van NICE.