Uitgangsvraag

Wat is de meerwaarde van de behandeling met lipidenverlagende middelen bij (kwetsbare) ouderen (>70 jaar)?

Aanbeveling

Niet-kwetsbare ouderen

Starten van lipidenverlagende medicatie

Overweeg het geven van lipidenverlagende medicatie aan niet-kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten alleen bij een hoog geschat risico op een vasculair event, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van ernstige risicofactoren (zoals diabetes of een zeer hoog cholesterol (TC >8 mmol/L), een zeer hoge bloeddruk (>180/110 mmHg), en een voldoende hoog geschat resterende levensverwachting. Streef naar een LDL-c <2,5 mmol/l.

 

Starten van lipidenverlagende medicatie

Geef lipidenverlagende medicatie aan niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten en streef naar een LDL-c <2,5 mmol/l. Evalueer de eventuele bijwerkingen nauwgezet. Switch naar een andere statine of verlaag de statinedosering en overweeg ezetimibe toe te voegen bij het vermoeden van het ontstaan van bijwerkingen.

 

Stoppen van lipidenverlagende medicatie

Stop alleen met lipidenverlagende medicatie bij onoverkomelijke bijwerkingen bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten.

 

Kwetsbare ouderen

Starten van lipidenverlagende medicatie

Start niet met lipidenverlagende medicatie bij kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Starten van lipidenverlagende medicatie

Overweeg het geven van lipidenverlagende medicatie aan kwetsbare ouderen na een (recent) vasculair event en met een voldoende hoog geschat resterende levensverwachting. Evalueer het optreden van bijwerking nauwgezet en waak voor myopathie, behoud van functie en kwaliteit van leven.

 

Stoppen van lipidenverlagende medicatie

Stop met lipidenverlagende medicatie bij kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Stoppen van lipidenverlagende medicatie

Overweeg te stoppen met lipidenverlagende medicatie bij kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten, met name bij het optreden van een mogelijke bijwerking of bij een geringe geschatte resterende levensverwachting.

Inleiding

Lipidenverlagende medicijnen zijn zowel bij patiënten met als bij patiënten zonder hart- en vaatziekten zeer effectief gebleken. Het bij een populatie van vooral middelbare leeftijd verkregen bewijs wordt breeduit, tot op richtlijnniveau geëxtrapoleerd naar ouderen. Bij ouderen is het bewijs voor de effectiviteit van lipidenverlagende medicijnen beperkt tot de jongsten en vitaalsten onder hen. Belangrijker dan morbiditeit en mortaliteit zijn voor kwetsbare ouderen de uitkomstmaten als behoud van functioneren, kwaliteit van leven, ziektevrij leven, cognitie en bijwerkingen van medicatie. Als deze uitkomstmaten niet beschikbaar zijn dan is prospectief onderzoek naar deze vragen bij kwetsbare en multimorbide ouderen dringend gewenst. 

Conclusies

Ouderen zonder hart- en vaatziekten

Hart- en vaatziekten

Zeer laag GRADE

Het gebruik van statines verlaagt het risico op een cardiovasculair event bij ouderen zonder hart- en vaatziekten vergeleken met een placebo.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Zeer laag GRADE

Vergeleken met een placebo zorgt het gebruik van statines voor een lager risico op een hartinfarct bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van statines heeft geen effect op het risico op een beroerte vergeleken met placebo bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Kwaliteit van leven & (cognitief) functioneren

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk een conclusie te trekken over het effect van statine ten opzichte van placebo op kwaliteit van leven en (cognitief) functioneren bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Bijwerkingen

Zeer laag GRADE

Vergeleken met een placebo geeft het gebruik van statines geen hoger risico op myalgie bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Zeer laag GRADE

Vergeleken met een placebo geeft het gebruik van statines geen hoger risico op het ontstaan van diabetes bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Matig

GRADE

Vergeleken met een placebo geeft het gebruik van statines geen hoger risico op het ontstaan van ernstige bijwerkingen bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Mortaliteit

Matig

GRADE

Vergeleken met een placebo heeft het gebruik van statines geen effect op all-cause mortaliteit bij ouderen zonder hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Teng, 2015)

 

Ouderen met hart- en vaatziekten

Hart- en vaatziekten

Hoog GRADE

Vergeleken met een placebo verlaagt dagelijks 40 mg pravastatine het risico op overlijden als gevolg van coronaire hartziekten, een niet-fatale myocardiaal infarct en fatale of niet-fatale beroerte bij ouderen met hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Shepherd, 2002)

 

Cognitief functioneren

Hoog GRADE

Vergeleken met een placebo heeft dagelijks 40 mg pravastatine geen effect op cognitief functioneren bij ouderen met hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Trompet, 2010)

 

Kwaliteit van leven, bijwerkingen & totale mortaliteit

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk een conclusie te trekken over het effect van dagelijks 40mg pravastatine vergeleken met placebo op kwaliteit van leven, bijwerkingen en totale mortaliteit bij ouderen met hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Shepherd, 2002; Trompet, 2010)

Samenvatting literatuur

Ouderen zonder hart- en vaatziekten

Beschrijving studies

In de systematische review van Teng (2015) werd de effectiviteit en veiligheid van statines vergeleken met standaardzorg of placebobehandeling. De auteurs van de review beschreven echter niet wat standaardzorg in de geïncludeerde trials betrof. De literatuur werd doorzocht tot augustus 2014, en de vijf gerandomiseerde gecontroleerde trials die ook voldeden aan het leeftijdscriterium (>70 jaar) van deze literatuursamenvatting werden hier geïncludeerd. De onderzochte interventies bestonden uit dagelijks 40 mg pravastatine (twee studies), 10 mg atorvastatine (één studie), 80 mg fluvastatine XL (één studie) en 20 mg rosuvastatine (één studie). Uitkomsten van de review waren hart- en vaatziekten, bijwerkingen, cognitief functioneren en mortaliteit. Aan de geïncludeerde studies deden 20.147 ouderen zonder hart- en vaatziekten mee, en de gemiddelde follow-up tijd van de studies varieerde tussen de 1 en 4,8 jaar. In een van de geïncludeerde studies namen alleen patiënten met diabetes deel (Colliers, 2014) en één studie (ALLHAT, 2002) was niet geblindeerd.

 

Resultaten

1. Hart- en vaatziekten

Vier studies geïncludeerd in Teng (2015) rapporteerden het risico op een cardiovasculair event. Het gebruik van statines verlaagde het risico op een cardiovasculair event met 10% (RR 0,90 95%BI 0,85 tot 0,96; figuur 1) en NNT van 133 over gemiddeld 3,5 jaar en specifiek op een hartinfarct (totaal) met 20% (RR 0,80 95%BI: 0,70 tot 0,90; figuur 2) en NNT van 25 over gemiddeld 3,5 jaar. Er werd echter geen risicoreductie van statines op beroertes gevonden (drie studies; RR 0,94 95%BI 0,80 tot 1,10; figuur 3).

 

Figuur 1 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op een cardiovasculair event hebben geëvalueerd

Figuur 1 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op een cardiovasculair event hebben geëvalueerd

 

Figuur 2 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op een hartinfarct hebben geëvalueerd

Figuur 2 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op een hartinfarct hebben geëvalueerd

 

Figuur 3 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op een beroerte hebben geëvalueerd

Figuur 3 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op een beroerte hebben geëvalueerd

 

2. Kwaliteit van leven

Teng (2015) rapporteerde geen data over kwaliteit van leven.

 

3. Functioneren, waaronder cognitie

Teng (2015) rapporteerde geen data over functioneren.

 

4. Bijwerkingen, waaronder spierklachten

Teng (2015) rapporteerde het risico op myalgie (vier studies), ontstaan van diabetes (twee studies), en ernstige bijwerkingen (vijf studies). De auteurs beschrijven niet welke bijwerkingen vallen onder ernstige bijwerkingen. De gepoolde resultaten op de uitkomsten myalgie en ernstige bijwerkingen zijn weergegeven in figuren 3.4 en 3.5. Het risico op myalgie en op ernstige bijwerkingen was niet significant verhoogd bij gebruik van statines (myalgie RR 0,91 95%BI: 0,69 tot 1,19; ernstige bijwerkingen RR 1,01 95%BI: 0,97 tot 1,05). In twee door Teng (2015) geïncludeerde studies was ook het risico op het ontstaan van diabetes onderzocht; beide studies vonden geen significant effect van statines (RR 0,9 95%BI: 0,64 tot 1,26 en RR 1,25, 95%BI: 0,91 tot 1,73).

 

Figuur 4 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op myalgie hebben geëvalueerd

Figuur 4 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op myalgie hebben geëvalueerd

 

Figuur 5 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op het serious adverse events hebben geëvalueerd

Figuur 5 Meta-analyse van studies die bij ouderen het effect van statines op het risico op het serious adverse events hebben geëvalueerd

 

Bewijskracht van de literatuur

Hart- en vaatziekten: De bewijskracht voor de uitkomstmaat cardiovasculair event is, gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias; ontbreken van blindering in de grootste trial) en aanwezige imprecisie, met drie niveaus verlaagd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat hartinfarct is, gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias; ontbreken van blindering in de grootste trial), de inconsistentie en de imprecisie met drie niveaus verlaagd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat beroerte is, gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (risk of bias; ontbreken van blindering in de grootste trial) en de imprecisie met drie niveaus verlaagd.

 

Kwaliteit van leven & (cognitief) functioneren: De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven en (cognitief) functioneren kan niet worden gegradeerd vanwege het ontbreken van data.

 

Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat myalgie is, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroep analyse) en de aanwezige imprecisie, met drie niveaus verlaagd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstaan van diabetes is, gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroep analyse), de inconsistentie en de aanwezige imprecisie, met drie niveaus verlaagd.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstige bijwerkingen is, gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroep analyse) met een niveau verlaagd.

 

Mortaliteit: De bewijskracht voor de uitkomstmaat all-cause mortaliteit is, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; subgroep analyse) met een niveau verlaagd.

 

Ten aanzien van de generaliseerbaarheid is alleen in de PROSPER-studie (Shepherd, 2002) bij aanvang bepaald welk niveau van algemeen en cognitief functioneren de deelnemers hadden. Zij bleken in overgrote meerderheid zeer hoog te scoren op de ADL, IADL en cognitieve tests die werden uitgevoerd. De overige studies gaven hierover geen gedetailleerde gegevens. Het is zeer aannemelijk dat een selectie van de vitaalste ouderen aan de geïncludeerde studies heeft deelgenomen; er is daarmee sprake van een lage externe validiteit.

 

Ouderen met hart- en vaatziekten

Beschrijving van studies

Shepherd (2002) en Trompet (2010) beschrijven dezelfde gerandomiseerde gecontroleerde studie. Van alle deelnemers (n=5804) hadden 2565 ouderen (70-82 jaar) een vasculaire aandoening in de anamnese. Deelnemers aan de studie kregen of 40 mg pravastatine per dag of een placebo, en werden gemiddeld ongeveer 3,5 jaar gevolgd. Uitkomstmaten in deze studie waren cognitief functioneren met behulp van deMini Mental State Examination bepaald en de uitkomsten gedefinieerd als het totaal van het aantal overlijden door coronaire hartziekten, niet fatale hartinfarcten en fatale en niet-fatale beroerten.

 

Resultaten

1. Hart- en vaatziekten

Shepherd (2002) rapporteerde dat dagelijks 40 mg pravastatine het risico op overlijden als het gevolg van coronaire hartziekten, een niet-fatale myocardiaal infarct en fatale of niet-fatale beroerte met 22% verlaagd is (HR 0,78 95%BI: 0,66 tot 0,93 en NNT van 24 over 3,2 jaar).

 

2. Kwaliteit van leven

Shepherd (2002) en Trompet (2010) rapporteerden geen data over kwaliteit van leven.

 

3. Functioneren, waaronder cognitie

Er werd in één studie verslag gedaan van het effect van statinegebruik op cognitief functioneren. Trompet (2010) rapporteerde dat de dagelijkse 40 mg pravastatine geen significant effect had op cognitief functioneren (gemeten werd: “attention, gemiddeld verschil=0,36 95%BI: -0,02 tot 0,74; processing speed, gemiddeld verschil=-0,02 95%BI: -0,08 tot 0,09; immediate recall en gemiddeld verschil=0,002 95%BI: -0,03 tot 0,04; delayed recall gemiddeld verschil=0,04 95%BI: -0,01 tot 0,09“).

 

4. Bijwerkingen, waaronder spierklachten

Shepherd (2002) en Trompet (2010) maakten bij de rapportage van de bijwerkingen geen onderscheid tussen ouderen zonder of met hart- en vaatziekten. Als gevolg hiervan kan er geen conclusie worden getrokken over de bijwerkingen van dagelijks 40 mg pravastatine.

 

5. Totale mortaliteit

Shepherd (2002) en Trompet (2010) maakten bij de rapportage van mortaliteit geen onderscheid tussen ouderen zonder of met hart- en vaatziekten. Als gevolg hiervan kan er geen conclusie worden getrokken over het effect van dagelijks 40 mg pravastatine op totale mortaliteit.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, bijwerkingen en all-cause mortaliteit kan niet worden gegradeerd vanwege het ontbreken van data.

 

Hart- en vaatziekten & (cognitief) functioneren: De bewijskracht voor de uitkomstmaten functioneren, met name cognitief functioneren, en hart- en vaatziekten wordt niet verlaagd.

 

Ten aanzien van de generaliseerbaarheid is in de PROSPER-studie (Shepherd, 2002; Trompet, 2010) bij aanvang bepaald welk niveau van algemeen en cognitief functioneren de deelnemers hadden. Zij bleken in overgrote meerderheid zeer hoog te scoren op de ADL, IADL en cognitieve tests die werden uitgevoerd. Er werd hierbij geen onderscheid gemaakt tussen deelnemers met en zonder cardiovasculaire ziekten in de voorgeschiedenis. De gemiddelde uitkomsten van de (I)ADL tests lagen echter zo dicht bij het maximum dat aannemelijk is dat beide groepen vrijwel volledig bestonden uit volledig zelfstandig functionerende ouderen. Er is daarmee sprake van een lage externe validiteit.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van lipidenverlagende medicijnen bij ouderen (ouder dan 70 jaar) met of zonder hart- en vaatziekten vergeleken met een placebo of geen behandeling?

 

P: ouderen (ouder dan 70 jaar) met en zonder hart- en vaatziekten;

I: lipidenverlagende therapie;

C: placebo of geen behandeling;

O: hart- en vaatziekte, kwaliteit van leven, functioneren, bijwerkingen, totale mortaliteit.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten, kwaliteit van leven en functioneren voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen en totale mortaliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerde trials en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 618 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk of bias beoordeling);
  • gerandomiseerde trials van patiënten ouder dan 70 jaar, of patiënten met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar of ouder of een subgroep-analyse van patiënten 70 jaar of ouder die een statine of een ander lipidenverlagend medicijn kregen vergeleken met een placebo of geen behandeling.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 40 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 37 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Er is één systematische review geïncludeerd die zich focuste op de effectiviteit van een statine bij ouderen zonder hart- en vaatziekten. In deze review waren acht gerandomiseerde gecontroleerde trials opgenomen, waarvan vijf trials voldeden aan de gestelde PICO. Naast deze review werd er één gerandomiseerde trial (beschreven in twee artikelen) gevonden waarin patiënten met hart- en vaatziekten een statine ter secundaire preventie werd gegeven. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288(23):2998-3007. PubMed PMID: 12479764.
  2. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.
  3. Collier DJ, Poulter NR, Dahlöf B, et al. Impact of atorvastatin among older and younger patients in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm. J Hypertens. 2011;29(3):592-9. doi: 0.1097/HJH.0b013e328342c8f7. PubMed PMID: 21297502.
  4. Trompet S, van Vliet P, de Craen AJ, et al. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol. 2010;257(1):85-90. doi:10.1007/s00415-009-5271-7. PubMed PMID: 19653027.
  5. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial.Lancet. 2002;360(9346):1623-30. PubMed PMID: 12457784.
  6. Stam-Slob MC, Visseren FL, Wouter Jukema J, et al. Personalized absolute benefit of statin treatment for primary or secondary prevention of vascular disease in individual elderly patients. Clin Res Cardiol. 2016. [Epub ahead of print] PMID: 27554244
  7. Teng M, Lin L, Zhao YJ, et al. Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Elderly Patients: Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging. 2015;32(8):649-61. doi: 10.1007/s40266-015-0290-9. Review. PubMed PMID: 26245770.

Evidence tabellen

Ouderen zonder hart- en vaatziekten

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison/ control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Elderly without cardiovascular diseases

Teng, 2015

SR and meta-analyses of RCT’s and subgroups of RCTs

 

Literature search up to August 2014

 

A: ALLHAT, 2002

B: Collier, 2011

C: Bruckert, 2003

D: Glynn, 2010

E: Stephard, 2002

 

Study design: RCT

 

Setting and Country:

A: US, Puerto Rico, US Virgin Islands and Canada

B: UK, Sweden, Norway, Denmark, Finland, Ireland

C: France, Italy, Spain, Belgium and Israel

D: North America, South America, Europe and Africa

E: Scotland, Ireland and The Netherlands

 

Source of funding:

Systematic review: Not sponsored

 

A: not sponsored by industry

B: Sponsored by industry

C: Sponsored by industry

D: Sponsored by industry

E: Sponsored by industry

 

Inclusion criteria SR:

  • Trials in Human and published in English
  • Participants ≥65 years. If participants <65 years, inclusion when stratified results for patients >65 years were reported.
  • Participants without established cardiovascular disease
  • Comparison between statin and usual care/placebo
  • Outcomes included major adverse cardiovascular events, all-cause mortality, elevation in hepatic transaminases, elevation in creatine kinase, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, serious adverse events, tolerability, incidence of new-onset diabetes and/or cognitive impairment.

 

Exclusion criteria SR:

  • None.

 

8 studies included, of which 5 had a study sample with a age >70 years

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A: 5809 patients, 72 yrs

B: 4445 patients, 71 yrs

C: 1229 patients, 75.5 yrs

D: 5695 patients, 74 yrs

E: 3239 patients, 75 yrs

 

Sex:

A: 52.2% Male

B: 81.4% Male

C: 25.1% Male

D: 48.4% Male

E: 41.5% Male

 

Diabetes:

A: 38.3%

B: 100%

C: 7%

D: 0%

E: 12.2%

 

Hypertension

A: 100%

B: 26.7%

C: 55.9%

D: 65.6%

E: 71.6%

 

Groups comparable at baseline? Unclear

A: Pravastatin, 40 mg/day

B: Atorvastatin, 10mg/day

C: Fluvastatin XL, 80 mg/day

D: Rosuvastatin, 20 mg/day

E: Pravastatin, 40 mg/day

 

A: placebo or usual care

B: placebo or usual care

C: placebo or usual care

D: placebo or usual care

E: placebo or usual care

 

End-point of follow-up:

Mean follow-up:

A: 4.8 years

B: 3.3 years

C: 1 years

D: 1.9 years

E: 3.2 years

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: Not reported (low risk of bias)

B: Not reported (low risk of bias)

C: Not reported (low risk of bias)

D: Not reported (low risk of bias)

E: Not reported (low risk of bias)

 

 

1.Quality of life

Not reported

 

2.Cognitive function

Not reported

 

3.Adverse events

Defined as myalgia

A: Not reported

B: RR 0.82 (95%CI: 0.58;1.15)

C: RR 0.11 (95%CI: 0.01;2.12)

D: RR 1.31 (95%CI: 0.29;5.83)

E: RR 1.15 (95%CI: 0.71;1.84)

 

Defined as new onset diabetes

A: Not reported

B: RR 0.9 (95%CI: 0.64;1.26)

C: Not reported

D: RR 1.25 (95%CI: 0.91;1.73)

E: Not reported

 

Defined as serious adverse events

A: RR 0.88 (95%CI: 0.45;1.73)

B: RR 0.96 (95%CI: 0.87;1.06)

C: RR 2.05 (95%CI: 0.19;22.54)

D: RR 1.04 (95%CI: 0.94;1.15)

E: RR 1.01 (95%CI: 0.96;1.06)

 

4.Mortality

Defined as all-cause mortality

A: RR 1.01 (95%CI: 0.91;1.13)

B: RR 0.97 (95%CI: 0.77;1.22)

C: RR 1.02 (95%CI: 0.06; 16.35)

D: 0.79 (95%CI: 0.62;1.02)

E: 0.98 (95%CI: 0.88;1.04)

 

5.CVD events

Defined as major adverse cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, coronary revascularization, cardiac sudden death, angina)

A: RR 0.96 (95%CI: 0.89;1.05)

B: RR 0.82 (95%CI: 0.73;0.93)

C: Not reported

D: 0.62 (95%CI: 0.46;0.82)

E: 0.94 (95%CI: 0.78;1.14)

 

Defined as myocardial infarction

A: RR 0.81 (95%CI: 0.67;0.99)

B: RR 0.63 (95%CI: 0.45;0.89)

C: Not reported

D: 0.68 (95%CI: 0.45;1.02)

E: 0.91 (95%CI: 0.72;1.14)

 

Defined as stroke

A: RR 0.98 (95%CI: 0.79;1.20)

B: RR 0.80 (95%CI: 0.58;1.11)

C: Not reported

D: Not reported

E: 1.03 (95%CI: 0.73;1.45)

 

Neil, 2006, Collins, 2003, Nakaya, 2011 were excluded because the age of the study sample was <70 years.

 

Of the original 8 RCTs included, 2 focussed on elderly, six trials comprised subgroups.

 

Teng, 2015 judged the overall quality of evidence (8 RCTs) as moderate. A was open labelled, B, C, D and E were sponsored by the industry.

 

 

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Study

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Teng, 2015

Yes

No

No

No, some of the data could not be retrieved

Not appliciable

Yes

Yes

No

yes


Ouderen met hart- en vaatziekten

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Elderly with cardiovascular diseases

Shepherd, 2002

Trompet, 2010

Type of study:

RCT

 

Setting: multicenter

 

Country: Scotland, Ireland and The Netherlands

 

Source of funding: Industry sponsored

Inclusion criteria:

  • · Aged between 70-82 years
  • · Pre-existing vascular disease or raised risk of such disease because of smoking, hypertention, or diabetes
  • · Total plasma cholesterol between 4.0-9.0 mmol/L
  • · Triglyceride concentratie < 6.0 mmol/L
  • · Usage of >75% and <120% of placebo medication during 4-week single-blind placebo lead-in period.

 

Exclusion criteria:

  • · Poor cognitive function (mini mental state examination score <24)

 

N total at baseline:

Intervention: 1306

Control:1259

 

Important prognostic factors:

Data only reported for the complete cohort (primary and secondary prevention combined)

 

Groups comparable at baseline? Unknown

 

Pravastatin 40mg/day

 

 

Placebo

Length of follow-up:

Shepherd, 2002: 3.2 years (range 2.8-4.0 years)

Trompet, 2010: mean 42 months (range 36-48 months)

 

Loss-to-follow-up:

Not specified for patients with previous vascular disease.

 

Incomplete outcome data:

Likely all patients analysed.

 

 

1.Quality of life

Not reported

 

2.Cognitive function

Determined using the Mini-Mental State Examination (MMSE). Analyses were adjusted for age, educational status, country and when appropriate for sex and version of the test. Four tests were included:

1. Attention (Executive functioning, Stroop-Colour-Word-test)

Est 0.36 (95%CI=-0.02;0.74)

 

2. Processing Speed (Executive functioning, Letter-Digit Coding Test)

Est -0.02 (95%CI=-0.08;0.09)

 

3. Immediate recal (Memory, 15-Picture Learning test)

Est 0.002 (95%CI=-0.03;0.04)

 

4. Delayed recal (Memory, 15-Picture Learning test)

Est 0.04 (95%CI=-0.01;0.09)

 

3.Adverse events

Not reported separately for subgroup of patients with previous vascular disease.

 

4.Mortality (all-cause and CVD)

Not reported separately for subgroup of patients with previous vascular disease.

 

5.CVD events

Defined as definite or suspect death from coronary heart disease, non-fatal myocardial infarction, and fatal or non-fatal stroke

I: 227 (17,4%)

C: 273 (21.7%)

HR 0.78 (95%CI=0.66;0.93)

408 patients of the entire cohort (primary and secondary prevention), 277 control patients and 131 patients from the intervention group used non-study statin therapy.

 

Here, we report only the results of the subgroup analyses that included patients with stable angina, intermittend claudication, stroke, transient ischeamic attack, myocardial infarction, arterial surgery or amputation for vascular disease more than 6 months before study entry.

 

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Study reference

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Shepherd, 2002

Trompet, 2015

“Sequence was generated with a computerised pseudorandom number generator and consisted of balanced blocks of size four”

Unlikely

Unlikely

unlikely

unlikely

Unlikely

Unclear

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Review filter

Thai, 2016

Focus op medicatie interacties

Lowe, 2015

Geen kwaliteitsbeoordeling; alleen gezocht in Medline; studies al in bovenstaande reviews.

Iwere, 2015

Meerdere trials geïncludeerd met een populatie jonger dan 70 jaar. Trials met >70 zijn reeds geïncludeerd in Savarese, 2013

Zoungas, 2014

Narratieve review

Savaraese, 2014

Erratum

Savarese, 2013

Recentere systematische review beschikbaar

Fulcher, 2013

Congres abstract

Chen, 2012

Patiënten met diabetes

Weatherley, 2011

Risicoschatting op basis van bestaande predictiemodellen

Mills, 2011

Intensivering van statine dosering

Kolovou, 2011

Narratieve review

Biffi, 2011

Alleen beroerte als uitkomst, geen RCTs geïncludeerd

Biffi, 2011

Merendeel observationele studies geïncludeerd

Berthold, 2011

Narratieve review

Lakhan, 2010

Merendeel observationele studies; onduidelijk leeftijd van patienten

Brugts, 2009

Merendeel RCTs patiënten jonger dan 70 jaar

Walker, 2008

Narratieve review

Afilalo, 2008

Patiënten jonger dan 70 jaar

Bonovas, 2007

Studie met 70-plussers reeds geincludeerd in Teng, 2015

Raffel, 2006

Narratieve review

Law, 2006

Alleen gezocht in Medline

Hey-Hadavi, 2006

Betreft de associatie tussen verschillende doseringen van atorvastatine

Dornbrook-Lavender, 2003

Geen zoekstrategie weergegeven; geen in- en exclusie gegevens; gemiddelde leeftijd niet weergegeven, veel waarschijnlijk onder de 70 gemiddeld. Sommige studies wel al geïncludeerd in recentere SRs

Birch, 2002

Alleen gezocht in Medline; Voldoet niet aan leeftijdscriterium,

Mellies, 1993

1 onderzochte statine: pravastatin en relatief oud

RCT-filter

Wu, 2015

Cohortstudie

Wilmot, 2015

Narratieve review

Schwartz, 2015

Narratieve review

Pilotto, 2015

Patiënten met DM; associatie tussen effectiviteit van statine en voorspelde mortaliteit risico

Pedro-botet, 2015

Narratieve review

Hamilton-Craig, 2015

Narratieve review

Sigurdsson, 2014

Editorial

Savarese, 2014

Editorial

Reiner, 2014

Narratieve review

Fontana, 2014

Verdeling van medicatie disutility

Drewes, 2014

PROSPER-trial analysis, gestratificeerd bij homocysteine niveaus

Stender, 2013

Geen vergelijkende groep

Stender, 2013

Vergelijking tussen twee statines in verschillende doseringen; geen placebo gegeven

Rizzo, 2013

Narratieve review

Lloyd, 2013

Studie (PROSPER) reeds geïncludeerd

Bhardwaj, 2013

Narratieve review

Sicras-Mainar, 2012

Cohortstudie

Schiattarellla, 2012

Narratieve review

Chokshi, 2012

Voorspellers voor het gebruik van een statine

Shao, 2011

Narratieve review

Szadkowska, 2010

Narratieve review

Gransbo, 2010

Cohortstudie

Fricker, 2009

Editorial

Shepherd, 2004

Editorial; beschrijving van een andere studie

Yaffe, 2002

Cohortstudie

Jackevicius, 2002

Cohortstudie

Houx, 2002

Baseline gegevens van reeds geïncludeerde studie (PROSPER)

Benner, 2002

Cohort studie

Ito, 2001

Vergelijking tussen verschillende doseringen

Chikamori, 2000

Observationele studie

Campeau, 1999

Geen relevante uitkomsten gerapporteerd

Miettinen, 1997

Patiënten waren maximaal 70 jaar oud

Lansberg, 1995

Geen vergelijking

Santinga, 1994

Geen relevante uitkomsten gerapporteerd

LaRosa, 1994

Geen relevante uitkomsten gerapporteerd

Overwegingen

Veiligheid

Bij het gebruik van een lipidenverlagend medicament door zowel ouderen met als zonder hart- en vaatziekten geldt dat de omvang van het risico op bijwerkingen in de dagelijkse klinisch praktijk niet is in te schatten. Het ontbreken van relevante myopathie in de hiervoor besproken en andere studies met statines is niet te extrapoleren naar de dagelijkse praktijk: in vooral door de farmaceutische industrie gesponsorde studies zijn veelal deelnemers opgenomen die vitaler zijn en minder comorbiditeit en comedicatie hebben dan de oudere patiënten die inmiddels in groten getale met statines behandeld worden. Post-marketing surveillance geeft evenmin een betrouwbare indicatie van de incidentie van myopathie omdat deze vaak mild is en deels oude patiënten treft die al mobiliteitsstoornissen ervaren. Milde myopathie kan daarentegen wel degelijk leiden tot een relevante reductie van mobiliteit die daarmee theoretisch zelfs het nagestreefde preventieve effect teniet kan doen. Lareb meldt dat er regelmatig meldingen van ernstige spierklachten bij zowel ouderen als jongeren worden gedaan. Over de uiterste consequenties van mogelijk mobiliteitsverlies door statinegebruik, vallen en functionele achteruitgang, is niets bekend.

 

Tenslotte geeft het voorschrijven van een lipidenverlagend medicament aan ouderen met polyfarmacie een verhoogd risico op het ontstaan van interacties. Met name simvastatine en atorvastatine zijn door hun afhankelijkheid van het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisme gevoelig voor interacties met CYP3A4-remmers zoals een aantal calciumantagonisten, “azolen” en macroliden. Op theoretische gronden lijkt pravastatine een gunstiger interactieprofiel te hebben dan simvastatine en atorvastatine.

 

Patiëntenperspectief

In de media wordt al jaren aandacht besteed aan het belang van een laag cholesterol. Daarnaast worden cholesterolmetingen gevraagd door levensverzekeraars en ook gratis op (ouderen)beurzen als gezondheidsbevorderend middel aangeboden. Al deze aandacht leidt ertoe dat ook oudere patiënten hun artsen vragen om meting van hun cholesterol en belang hechten aan het bereiken van lage waarden. Media noch verzekeraars schenken aandacht aan de onzekerheden die verbonden zijn aan de behandeling van ouderen met lipidenverlagend medicatie.

 

Tenslotte blijkt bij statinegebruikers van middelbare leeftijd dat de lange termijn therapietrouw zeer laag is. Het is onbekend of dit samenhangt met bijwerkingen of met andere factoren. Ook is onbekend of dit voor ouderen ook geldt; dit is, buiten ouderen afhankelijk van geïnstitutionaliseerde zorg echter wel waarschijnlijk.

 

Professioneel perspectief

In de huidige richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement vormt hoge leeftijd een van de belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten. Het hieruit voorkomend advies om laagdrempelig bij ouderen met en zonder hart- en vaatziekten met lipidenverlagend medicatie toe te passen komt met name voort uit geëxtrapoleerde onderzoeksresultaten. In deze onderzoeken waren ouderen slecht vertegenwoordigd, de geïncludeerde ouderen waren zeer vitaal en kwetsbare ouderen waren vrijwel volledig uitgesloten van deelname. Bovendien zijn de voor ouderen relevante uitkomstmaten (I)ADL-functioneren en kwaliteit van leven in geen van de beschreven onderzoeken meegenomen.

 

Hoewel het bewijs waarop de richtlijn-aanbevelingen met betrekking tot het behandelen van kwetsbare ouderen met lipidenverlagende medicatie gebaseerd zijn afwezig is, hebben de zorgverzekeraars het voorschrijven van lipidenverlagende medicatie aan iedereen die aan de richtlijn-karakteristieken voldoet tot norm en kwaliteitsindicator verheven. Een klein deel van de eerstelijns praktijkfinanciering kan zelfs afhankelijk zijn van het percentage patiënten dat statines krijgt voorgeschreven. Deze vorm van financiering stimuleert vanwege de hoge prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren bij kwetsbare ouderen het voorschrijven van lipidenverlagende medicatie in de doelgroep waar de onderbouwing van de meerwaarde bij kwetsbare ouderen zonder hart- en vaatziekten afwezig is en bij kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten zwak is.

 

Indien bij ouderen met hart- en vaatziekten de keuze wordt gemaakt om een lipidenverlagend medicament voor te schrijven moet daarbij in overweging worden genomen of de zogenaamde time-to-benefit binnen de levensverwachting van de patiënt valt. In de PROSPER-studie werd gemiddeld na ruim drie jaar statine-gebruik een significant cardiovasculair morbiditeits- en mortaliteitsvoordeel gezien met een NNT van 25. In diverse andere studies met jongere deelnemers werd een kortere time-to-benefit gevonden. Een gemiddelde 85-jarige man had in 2012 volgens het CBS een resterende levensverwachting van 5,6 jaar. De 85-jarige met hart- en vaatziekten waarbij een statine overwogen wordt, voldoet waarschijnlijk niet aan deze levensverwachting; deze zal vooral bepaald worden door de ernst van de comorbiditeit en het actuele niveau van functioneren. Derhalve is individuele inschatting van het absoluut risico op hart- en vaatziekte bij een (kwetsbare) oudere van groot belang, evenals een individuele inschatting van het te verwachten behandeleffect van lipiden-verlaging. Bij risicocommunicatie en shared decision making met de patiënt kan het gebruik van een algoritme waarmee het 5- of 10-jaarsrisico op hart- en vaatziekten bij ouderen kan worden geschat, toegevoegde waarde hebben (Stam-Slob, 2016). Binnen deze doelgroep is het NNH onbekend.

 

Omdat in geen van de genoemde studies een biochemisch behandeldoel, bijvoorbeeld in de vorm van een streef-LDL, werd gehanteerd, ziet de werkgroep geen meerwaarde in het definiëren of nastreven van zo’n streefwaarde bij kwetsbare ouderen. Dosiswijziging of toevoeging van een lipidenverlagend medicament bij kwetsbare ouderen zal vooral gedreven zijn door de aan- of afwezigheid van bijwerkingen.

 

Een buiten de zoekcriteria vallend onderzoek toonde dat bij personen >75 jaar het toevoegen van ezetimibe aan simvastatine het risico op hart- en vaatziekten met 20% verlaagt (HR 0,80; 95%BI 0,70 tot 0,90). Bij personen <75 jaar was er geen effect (HR 0,97; 95%BI 0,92 tot 1,03) (Canon, 2015).

 

De veiligheid van het stoppen van lipidenverlagende medicatie is nog niet in de hierboven beschreven doelgroepen onderzocht.


Kosten

De kosten van behandeling met statines zijn door het verlopen van de meeste patenten inmiddels zeer laag: de goedkoopste vorm van simvastatine kost €0,025 per dag, pravastatine kost €0,035 per dag.

 

Kosteneffectiviteit

Er is geen kosten-effectiviteitsonderzoek met kwetsbare ouderen beschikbaar. Los van dit feit kan ook bij een lage medicijnprijs de kosteneffectiviteit van een behandeling niet aangetoond worden als de effectiviteit niet onomstotelijk is vastgesteld.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2017

Laatst geautoriseerd : 01-01-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van dit addendum is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) of de modules van dit addendum nog actueel zijn. Aangezien het addendum bij de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 behoort, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten of het addendum nog steeds aansluit bij deze nieuwe richtlijn. De geldigheid van dit addendum komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van dit addendum en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van dit addendum. De andere aan dit addendum deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van dit addendum delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van het addendum werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Dit addendum zal geautoriseerd of geaccordeerd worden door NIV, NVKG, NVVC, NVN, NHG, Verenso en De Hart&Vaatgroep.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit addendum is om een advies te geven over cardiovasculair risicomanagement voor de oudere (>70 jaar) al dan niet kwetsbare persoon.

 

Doelgroep

Dit addendum is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor (kwetsbare) oudere patiënten met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van dit addendum is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg (kwetsbare) ouderen (>70 jaar) te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van dit addendum. 

  • Dr. M. Muller, internist-ouderengeneeskunde, werkzaam in het VU medisch centrum te Amsterdam [NIV], (voorzitter)
  • Professor dr. F.L.J. Visseren, internist-vasculaire geneeskunde, werkzaam in het UMCU te Utrecht [NIV]
  • Dr. O.J. de Vries, internist-ouderengeneeskunde en internist-acute geneeskunde, werkzaam in het OLVG - Oost te Amsterdam [NIV]
  • Dr. F.U.S. Mattace Raso, klinisch geriater, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam [NVKG]
  • Dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog, werkzaam in het Maxima Medisch Centrum te Eindhoven/Veldhoven [NVVC]
  • Drs. B.P.W. Jansen, neuroloog, werkzaam in het Elisabeth Tweesteden Ziekenhuis te Tilburg/Waalwijk [NVN]
  • Drs. J.M.G. Lanphen, kaderhuisarts hart- en vaatziekten [NHG]
  • Dr. M.W.F. van Leen, specialist ouderengeneeskunde, werkzaam bij Martins Geriatric & Wound Consultancy [Verenso]
  • A. Kors-Walraven MSc, beleidsadviseur belangenbehartiging, werkzaam bij De Hart&Vaatgroep te Den Haag [De Hart&Vaatgroep]

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S. Persoon, MSc, adviseur, Kennisinstuut van Medisch Specialisten
  • ing. L.H.M. (Linda) Niesink-Boerboom, MSc, literatuurspeciaslist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M.E. (Monique) Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstitut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Muller

internist-ouderengeneeskunde

-

Geen

Geen actie

Visseren

internist-vasculaire geneeskunde

voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald)
Lid Concilium Medicinae Internae, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald)
Lid Plenaire Visitatie Commissie, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald)
Lid werkgroep dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)

Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9-remmers (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS), antisense apoCIII (ISIS), executive committee ORION trial naar siRNA PCSK9-i (Medicines Company)

Geen actie (betreft onderzoek naar medicatie niet besproken in het addendum)

De Vries

internist-ouderengeneeskunde

-

Geen

Geen actie

Mattace Raso

klinisch geriater

-

Geen

Geen actie

Verbunt

cardioloog

-

Geen

Geen actie

Jansen

neuroloog

-

Geen

Geen actie

Lanphen

kaderhuisarts

Medisch directeur zorggroep

Geen

Geen actie

Van Leen

specialist ouderengeneeskunde

Scholing geven aan basisartsen en verpleegkundigen

Onderzoek preventieve maatregelen decubitus

Geen actie (valt buiten de afbakening van het addendum)

Kors-Walraven

beleidsadviseur belangenbehartiging Hart&Vaatgroep

-

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van dit addendum wordt nauw samengewerkt met De Hart&Vaatgroep, de patiëntenvereniging voor mensen met een hart- of vaatziekte of een verhoogd risico daarop en hun naasten. Tijdens de invitational conference voor het inventariseren van mogelijke knelpunten zijn de volgende voor de patiënt relevante uitkomstmaten benoemd: kwaliteit van leven, functioneren waaronder cognitie, bijwerkingen, mortaliteit en cardiovasculaire events en ziektevrij leven. In het verlengde van de vastgestelde uitkomstmaten kan opgemerkt worden dat voor deze doelgroep een verschuiving van ziektegerichtheid naar functiegerichtheid veelal aan de orde is. Het conceptaddendum is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van dit addendum en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van dit addendum in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij de autorisatie van het addenum worden opgeleverd. 

Werkwijze

AGREE

Dit addendum is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, IGZ, KNMP, Lareb, NHG, NIV, NVHVV, NVKG, NVVC, V&VN, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Verenso en ZN via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er  resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van het addendum is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen nieuwe indicatoren bij dit addendum te ontwikkelen, maar gebruik te maken van de reeds bestaande indicatoren op het gebied van CVRM.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van dit addendum is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

Het conceptaddendum werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd het conceptaddendum aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. Het definitieve addendum werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.