Terug naar zoekresultaten

PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn)

Volgen
Initiatief: NVOG Aantal modules: 53
Bijlagen
Download richtlijn

Biochemisch hyperandrogenisme

Uitgangsvraag

Wat is de meest effectieve manier om PCOS-gerelateerde biochemisch hyperandrogenisme te diagnosticeren bij vrouwen met een verdenking op PCOS?

Aanbeveling

Bepaal biochemische hyperandrogenisme bij PCOS door middel van berekend vrij testosteron, FAI of berekend biologisch beschikbaar testosteron.

 

Overweeg om een totaal testosteron de MS/LCMS/GCMS te bepalen. Een totaal testosteron met een RIA of immuno-assay is minder betrouwbaar in de lagere range.

 

Overweeg om bij een niet afwijkend vrij testosteron een androsteendion en DHEAS te meten. Deze kunnen mogelijk bijdragen aan de diagnose PCOS maar hebben wel een beperkte diagnostische waarde.

 

Gebruik geen radio- of immuno-assay voor de bepaling van direct gemeten vrij testosteron.

 

Wees bewust dat het gebruik van hormonale anticonceptiva leidt tot een stijging van het SBHG. Hierdoor is een nauwkeurige biochemische evaluatie van het biochemische hyperandrogenisme niet mogelijk.

 

Bespreek met de patiënte dat een minimale onderbreking van 3 maanden of langer hormonale anticonceptiva noodzakelijk is om de mate van biochemische hyperandrogenisme vaste te stellen. Tijdens deze periode wordt geadviseerd om een andere, niet-hormonale anticonceptivum te gebruiken.

 

Gebruik lokale referentiewaarden van het betreffende laboratorium bij de interpretatie van androgeenwaarden. Bij voorkeur zijn deze gebaseerd op een grote groep controles, in verschillende leeftijdscategorieën en puberteitsstadia. 

 

Voor het stellen van de diagnose PCOS moet andere etiologie worden uitgesloten. Overweeg om bij sterk verhoogde androgeen-serumwaarden zeldzamer oorzaken van biochemisch hyperandrogenisme uit te sluiten.

 

Een goede anamnese met aandacht voor het ontstaan van de symptomen en de progressie is essentieel voor de differentiaaldiagnose, bijvoorbeeld maligniteit. Wees er van bewust dat sommige androgeen-producerende tumoren leiden tot slechts marginaal tot mild verhoogd biochemische hyperandrogenisme.

Overwegingen

Een van de belangrijke kenmerken van PCOS is hyperandrogenisme. In 60-100% van de patiënten is er sprake van klinisch en biochemisch hyperandrogenisme. Het biochemisch vaststellen van hyperandrogenisme wordt belemmerd door de type assays, welke vorm van androgenen worden bepaald en de aan- of afwezigheid van normaalwaarden. Het is belangrijk om een gestandaardiseerde assay te gebruiken (Rosner, 2010; Taieb, 2003). Het meten van totaal circulerend testosteronspiegels met assays zoals; directe radioimmunoassays of chemiluminescentie-immunoassays zijn van onvoldoende gevoelig en van insufficiënte kwaliteit. Daarom zijn ze te onnauwkeurige om de totale testosteronspiegel bij vrouwen en vrouwelijke adolescenten en dus ook bij PCOS te bepalen.

 

Voor het bepalen van het biologisch beschikbaar testosteron en berekend vrij testosteron kan de formule van Vermeulen et al gebruikt worden (Vermeulen, 1999), net als vrije androgeenindex (FAI = 100x (totaal testosteron/SHBG). Totaal testosteron kan in 20-30% van de vrouwen met PCOS biochemische hyperandrogenisme diagnosticeren. Biologisch beschikbaar of vrij testosteron kan dit in 50-60% van de gevallen.

 

Androgenen zoals androsteendion en DHEAS hebben voor de diagnose van PCOS maar een zeer beperkte waarden. Bij verdenking op een andere oorzaak van het hyperandrogenisme kan het wel een toegevoegde waarde hebben. 

 

De biochemische diagnose hyperandrogenisme is een belangrijk oordeel van de diagnose PCOS, maar door de beperkingen is het bepalen van testosteron alleen zinvol in adolescenten en vrouwen die minimale tot geen kenmerken van klinisch hyperandrogenisme hebben.

Onderbouwing

Hyperandrogenism is a key diagnostic feature of PCOS affecting between 60% - 100% with the condition with both clinical (hirsutism, alopecia and acne) and biochemical  hyperandrogenism. Both features of hyperandrogenism are challenging to assess and vary by methods of assessment, ethnicity and confounding factors including excess weight

and life stage. Assessment of biochemical hyperandrogenism is hampered by a lack of clarity on which androgens to measure, what assays to use, how to define normal ranges, overlaps between values obtained in controls and PCOS, and access and cost issues for high quality assays. Calculated bioavailable testosterone and calculated free testosterone using the formula of Vermeulen et al is commonly used (Vermeulen, 1999), as is free androgen index (FAI = 100x (total testosterone/SHBG). Direct testosterone assays are widely used, however deficiencies in the accuracy of these assays limit their use. Moving forward standardised testosterone measurements that are accurate, reliable and comparable over time are essential (Rosner, 2010; Taieb, 2003). Given the controversy, methodological challenges, options, uncertainty in clinical practice and role of biochemical hyperandrogenism in the diagnosis of PCOS, this question was prioritised.

International Guideline group on PCOS (2018)

 

Clinical question

In women with suspected PCOS, what is the most effective measure to diagnose PCOS-related biochemical hyperandrogenism?

 

Summary of literature

 

Summary of systematic review evidence

Seven studies of moderate to high risk of bias reported the diagnostic accuracy of different hormone markers to detect PCOS (Bili, 2014; Escobar-Morreale, 2001; Koskinen, 1996; Rudnicka, 2016; Stener-Victorin, 2010; Villarroel, 2015; Salameh, 2014); and another study of moderate risk of bias compared the diagnostic accuracy of different types of assays to detect PCOS (Hahn, 2007). There was insufficient evidence to make definitive recommendations on the optimal hormone and method to measure biochemical diagnosis hyperandrogenism in PCOS, although data indicates that, as a single measure, free testosterone measures provide the most optimal accuracy to detect biochemical hyperandrogenism followed, in no specific order by total testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), and androstenedione.

Summary of narrative review evidence

Given the limited evidence identified on systematic review, a narrative review was completed (see supplementary Technical Report). In summary, with few exceptions, methods for directly assessing total circulating testosterone levels (e.g. direct radioimmunoassays or chemiluminescence immunoassays) are of insufficient precision, sensitivity and specificity to be used for the accurate assessment of total testosterone levels in women and female adolescents, including those with PCOS. There are also currently no reliable direct assays for total or free testosterone. However, laboratories can provide calculated bioavailable testosterone, calculated free testosterone, or free androgen index (FAI). Androstenedione and DHEAS have a more limited role and can increase the probability of detecting hyperandrogenaemia, yet they are arguably more useful in exclusion of other causes of hyperandrogenism. DHEAS is predominantly an adrenal androgen and mild elevation may be seen with PCOS, with significant elevations and/or virilisation requiring investigation for possible androgen secreting adrenal tumour. Androstenedione, is elevated in 21-hydroxylase deficient non-classical congenital adrenal hyperplasia. Testosterone secretion may be increased during mid-cycle and assessment of androgen status should preferably be during the early follicular phase in cycling women, whilst diurnal variation means morning levels may be most predictive. Current studies focus on different assays in women already diagnosed with PCOS. This approach has inherent bias as the diagnosis includes hyperandrogenism and further studies are needed to explore relationships between androgen levels and the various immediate and long term clinical features of PCOS.

 

Recommendations

 

1.2.1

EBR

◊◊◊◊

⊕⊕

Calculated free testosterone, free androgen index or calculated bioavailable testosterone should be used to assess biochemical hyperandrogenism in the diagnosis of PCOS.

 

International Guideline group on PCOS (2018)


1.2.2

CCR

◊◊◊

⊕⊕

High quality assays such as liquid chromatography–mass spectrometry (LCMS)/mass spectrometry and extraction/chromatography immunoassays, should be used for the most accurate assessment of total or free testosterone in PCOS.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.3

EBR

◊◊◊

⊕⊕

Androstenedione and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) could be considered if total or free testosterone are not elevated; however, these provide limited additional information in the diagnosis of PCOS.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.4

CCR

◊◊◊◊

Direct free testosterone assays, such as radiometric or enzyme-linked assays, preferably should not be used in assessment of biochemical hyperandrogenism in PCOS, as they demonstrate poor sensitivity, accuracy and precision.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.5

CPP

Reliable assessment of biochemical hyperandrogenism is not possible in women on hormonal contraception, due to effects on sex hormone-binding globulin and altered gonadotrophin-dependent androgen production.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.6

CPP

Where assessment of biochemical hyperandrogenism is important in women on hormonal contraception, drug withdrawal is recommended for three months or longer before measurement, and contraception management with a non-hormonal alternative is needed during this time.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.7

CPP

Assessment of biochemical hyperandrogenism is most useful in establishing the diagnosis of PCOS and/or phenotype where clinical signs of hyperandrogenism (in particular hirsutism) are unclear or absent.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.8

CPP

Interpretation of androgen levels needs to be guided by the reference ranges of the laboratory used, acknowledging that ranges for different methods and laboratories vary widely. Normal values are ideally based on levels from a well phenotype healthy control population or by cluster analysis of a large general population considering age and pubertal specific stages.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

1.2.9

CPP

Where androgen levels are markedly above laboratory reference ranges, other causes of biochemical hyperandrogenism need to be considered. History of symptom onset and progression is critical in assessing for neoplasia, however, some androgen-secreting neoplasms may only induce mild to moderate increases in biochemical hyperandrogenism.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

Justifications

Total testosterone alone can identify 20 - 30% of women with PCOS as having biochemical hyperandrogenism, while measures of unbound or free testosterone will identify 50 - 60%. Laboratory calculated values are recommended. High quality assays provide a more accurate diagnosis and the additional associated cost was deemed important and justified after considering all elements of the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) framework. Access issues were also acknowledged. Given the challenges in assessing biochemical hyperandrogenism, whilst androgen measures are useful to detect biochemical hyperandrogenism where PCOS is suspected, these are likely to be most useful in diagnosis of PCOS in adolescents and women who demonstrate minimal to no features of clinical hyperandrogenism (e.g. hirsutism). Clarity around standardised assessment for biochemical hyperandrogenism provided by the guideline is likely to be valued.

The results of the summary of literature were adopted from the international guideline PCOS (2018). More information about the methodology of the international guideline PCOS can be found in Chapter 6 Guideline Development Methods (p.124-136) of the guideline, which can be consulted at the ESHRE website (www.eshre.eu/guidelines). The Evidence tables, Table of excluded studies and Literature search strategy can be found under Technical report (supporting documents).

  1. Bili, A.E., et al., The combination of ovarian volume and outline has better diagnostic accuracy than prostate-specific antigen (PSA) concentrations in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS). European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2014. 179: p. 32-35.
  2. Escobar-Morreale, H., et al., Receiver operating characteristic analysis of the performance of basal serum hormone profiles for the diagnosis of polycystic ovary syndrome in epidemiological studies. European Journal of Endocrinology, 2001. 145(5): p. 619-624.
  3. Hahn, S., et al., Diagnostic value of calculated testosterone indices in the assessment of polycystic ovary syndrome. Clin Chem Lab Med, 2007. 45(2): p. 202-7.
  4. Koskinen, P., et al., Optimal use of hormone determinations in the biochemical diagnosis of the polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility, 1996. 65(3): p. 517-22.
  5. Rosner, W. and H. Vesper, Toward excellence in testosterone testing: A consensus statement. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010. 95(10): p. 4542-4548.
  6. Rudnicka, E., S. Radowicki, and K. Suchta, Prostate specific antigen (PSA) in diagnosis of polycystic ovarian syndrome - a new insight. Gynecological Endocrinology, 2016. 32(11): p. 931-935.
  7. Salameh, W.A., et al., Specificity and predictive value of circulating testosterone assessed by tandem mass spectrometry for the diagnosis of polycystic ovary syndrome by the National Institutes of Health 1990 criteria. Fertil Steril, 2014. 101(4): p. 1135-1141.e2.
  8. Stener-Victorin, E., et al., Are there any sensitive and specific sex steroid markers for polycystic ovary syndrome? J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(2): p. 810-9.
  9. Taieb, J., B. Mathian, and F. Millot, et al,, Testosterone measured by 10 immunoassays and by radio-isotopedilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clinical Chemistry, 2003. 49: p. 1381-1395.
  10. Vermeulen, A., L. Verdonck, and J. Kaufman, A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999. 84(10): p. 3666-3672.
  11. Villarroel, C., et al., Hirsutism and oligomenorrhea are appropriate screening criteria for polycystic ovary syndrome in adolescents. Gynecological Endocrinology, 2015. 31(8): p. 625-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 03-07-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in september 2021 een multidisciplinaire werkgroep gestart, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met PCOS.

 

Samenstelling van de werkgroep

 

Werkgroep adaptatie hoofdstuk 1 t/m 4

  • Janse F. (Femi) (voorzitter), gynaecoloog, Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem, NVOG  
  • Jiskoot G. (Geranne), psycholoog, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, psycholoog op eigen titel
  • Ketel I.J.G. (Iris), Kaderhuisarts Urogynaecologie bij Zorroo Oosterhout en wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisarts Genootschap, kaderhuisarts op eigen titel
  • Kuc S. (Sylwia), arts voortplantingsgeneeskunde, St. Antoniusziekenhuis te Utrecht, VVF
  • Laven J.S.E. (Joop), gynaecoloog, hoogleraar voortplantingsgeneeskunde, ErasmusMC te Rotterdam, NVOG
  • Louwers Y.V. (Yvonne), gynaecoloog, ErasmusMC te Rotterdam, NVOG
  • Maarsen M. (Maurena), patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
  • Neggers S.J.C.M.M. (Sebastian), internist-endocrinoloog, ErasmusMC te Rotterdam, NIV/NVE
  • Swart L. (Linda), diëtist, AVS-sportdiëtisten te Groningen, NVD
  • Valkenburg O. (Olivier), gynaecoloog, Maastricht UMC, NVOG
  • Van Dijk M. (Marcella), patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
  • Verberg M.F.G. (Marieke), gynaecoloog, Medisch Spectrum & Fertiliteitskliniek Twente te Hengelo, NVOG
  • Vermeulen M. (Marloes), patiëntvertegenwoordiger, Freya

Met ondersteuning van

  • Mostovaya I.M. (Irina), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Labeur Y.J. (Yvonne), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module zijn wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaringen zijn opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Janse

Gynaecoloog Rijnstate Arnhem, loondienst AMS aanstelling 0,82 fte.

Bestuurslid Dutch Menopauze Society (onbetaald)

Geen

Geen actie

Jiskoot

Psycholoog en wetenschappelijk onderzoeker Erasmus MC

Geen nevenwerkzaamheden

Geen financiële belangen

Geen actie

Ketel

Kaderhuisarts Urogynaecologie, wetenschappelijk medewerker Nederlands huisarts genootschap

Geen

Geen

Geen actie

Kuc

Fertiliteitsarts

* Bestuurslid VVF (onbetaald)
* Werkgroeplid Richtlijn Miskraam (voorzitter drs. Esther Hink) (onbetaald)

* Werkgroeplid Richtlijnadaptatie Herhaalde Miskraam (onbetaald)

Geen

Geen actie

Laven

* Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

* Hoofd van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

* Hoofd van het Voortplantingscentrum, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

* Voorzitter Stichting Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting (VWS) (0,1 fte), onbezoldigd

* Voorzitter Hoogleraren Convent Obstetrie, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde (0,05 fte), onbezoldigd

* President (elect) van de Androgen Excess - PCOS society (2020-2024)

* Consultant voor Ferring B.V., Hoofddorp Nederland

* Consultant voor Ferring International, Saint-Prex, Zwitserland Nederland

* Consultant voor Ansh Labs, Webstyer, Texas USA

* Consultant voor Titus Health Care, Hoofddorp Nederland

* Onderzoeksgelden (zonder beperking) van Ferring B.V., Hoofddorp Nederland

* * Intellectueel eigendom, meerdere publicaties, dat meer bekendheid krijgt door het werk van de commissie.

 

Bijzondere en unieke expertise op (deel)gebied waar het advies/richtlijn zich op richt die mogelijkheden biedt voor 'vermaking'. Hierbij gaat het om de wijze van screening en follow-up van vrouwen met PCOS

 

Boegbeeldfunctie bij een stichting PCOS en NVOG en AE-PCOS society

Besproken in belangencommissie, geen acties

Louwers

Gynaecoloog, Erasmus MC

Post doc, Erasmus MC samen 1 fte

* Commissies NVOG (Stuurgroep menopauze; Commissie in- en uitstroom): onbetaald

* Associate editor Human Reproduction: onbetaald

Het afdelingshoofd is mede ontwikkelaar van de internationale multidisciplinaire PCOS-richtlijn, die in ons ziekenhuis al is geïmplementeerd. Ik denk overigens niet dat dit invloed zal hebben op mijn bijdrage

Geen actie

Maarsen

Studio- & People Manager bij Rocycle

Bestuurslid/ Penningmeester bij Stichting PCOS Nederland (patiëntenvereniging, onbetaald)

Geen

Geen actie

Neggers

Endocrinoloog Erasmus MC

Horizonscan endocrinologie/metabolisme

Pfizer, Ipsen sprekers fee

Recordati consulting fee

Geen actie

Swart

Diëtist en praktijkeigenaar AVS - Adviesbureau Voeding en Sport

Tot 1-10-2022 diëtist UMCG (36%)

Beide betaalde functies

Geen

Geen

Geen actie

Valkenburg

Gynaecoloog Voortplantingsgeneeskunde

Maastricht UMC+

Geen

Geen

Geen actie

Van Dijk

Secretaris Stichting PCOS Nederland

Officemanager ICT (betaalde baan)

Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland. Informatievoorziening patiëntenvereniging Stichting PCOS Nederland.

Geen actie

Verberg

Gynaecoloog

* Gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente
* Gynaecoloog Fertiliteitskliniek Twente
* Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente

Geen

Geen actie

Vermeulen

Medewerker externe relaties, Freya, (12 uur p/w)

Verloskundige en echoscopist 1e lijn Aine, Winsum (8 uur p/w)

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afgevaardigden van patiëntvertegenwoordigers van Stichting PCOS en Freya in de werkgroep (zie Samenstelling van de werkgroep). Zij hebben deelgenomen aan diverse werkgroepvergaderingen waarin inbreng van patiëntvertegenwoordigers is gevraagd. De input die zij hebben geleverd op de overwegingen (patiëntenperspectief) is verwerkt door de betreffende auteurs van de module. De richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan stichting PCOS en Freya en de aangeleverde commentaren zijn verwerkt.

Werkwijze

Adaptatie

Bij dit adaptatietraject voldoet de te ontwikkelen richtlijn aan de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Hierbij werden de volgende domeinen getoetst, gebaseerd op het ADAPTE-tool en het AGREE-II instrument: (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak. Omdat een aantal onderdelen van het reguliere richtlijntraject al door de internationale werkgroep was uitgevoerd, is het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 gevolgd voor het adapteren van een internationale richtlijn naar een Nederlandse versie.

 

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld volgens de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Uit inventarisatie van de knelpunten door de commissie van de NVOG bleek dat er een noodzaak was voor het adapteren van deze richtlijnmodules. Ook zijn tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door aanpalende stakeholders inclusief patiëntenorganisaties. Een verslag kan opgevraagd worden bij secretariaat@kennisinstituut.nl.  

 

Uitkomstmaten

Op basis van de internationale richtlijn en input uit de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. De internationale werkgroep heeft onderzocht welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. De internationale werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. De Nederlandse werkgroep heeft volgens het stappenplan Adaptatietraject gevolgd en bepaald welke knelpunten er voor de Nederlandse situatie zijn om tot een Nederlandse versie van de internationale richtlijn te komen. 

 

Methode literatuursamenvatting

De internationale werkgroep heeft aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. Ook werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De internationale werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de internationale richtlijnwerkgroep. De Nederlandse werkgroep zag geen aanleiding om de zoekstrategie van de internationale werkgroep aan te passen of te updaten.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De internationale werkgroep volgde bepaalde kracht van het wetenschappelijke bewijs volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Hultcrantz, 2017; Schünemann, 2013).

 

De weergave van de aanbeveling is als volgt:

 

Categorie

Definitie

◊◊◊◊

Sterke aanbeveling vóór de optie. Vaak bewoordingen als ‘should be used’.

◊◊◊

Conditionele aanbeveling vóór de optie. Vaak bewoordingen als ‘could be used/could be considered/consider’.

◊◊

Conditionele aanbeveling niet per definitie voor of tegen de optie.

◊

Conditionele aanbeveling tegen de optie. Vaak bewoordingen als ‘should not be used’.

 

De weergave van de GRADE beoordeling is als volgt:

 

GRADE

Symbool

Definitie

Hoog

⊕⊕⊕⊕
  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

⊕⊕⊕
  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

⊕⊕
  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

⊕
  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Naast de GRADE-beoordeling en kwaliteit van bewijs, heeft de internationale groep een categorie beschreven, waar de aanbeveling op gebaseerd is:

 

Categorie

Definitie

EBR

'Evidence based recommendation’: genoeg bewijs om een aanbeveling op te baseren door de internationale richtlijngroep.

CCR

‘Clinical consensus recommendation’: niet genoeg bewijs, aanbeveling gebaseerd op klinische consensus van de internationale richtlijngroep.

CPP

Clinical practice point: evidence niet gezocht. Een praktijkpunt is gebaseerd op belangrijke punten die tijdens de discussie over evidence-based of klinische consensus aanbevelingen zijn ontstaan. 

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Meer informatie over de methodiek van de internationale richtlijn kan worden gevonden in Hoofdstuk 6 ‘Guideline development methods’ op pagina 124-136 van de internationale richtlijn (International Guideline group on PCOS, 2018).

 

Adapteren van overwegingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘justifications’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Adapteren van aanbevelingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘recommendations’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Volgens de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen, gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke of conditionele aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaarden zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De richtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de richtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

International guideline group on PCOS. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. 2016. Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10.

 

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324.

Volgende:
Prevalentie, screening, diagnostisch onderzoek en behandeling van het emotioneel welzijn