Anti-Mülleriaans hormoon (AMH)
Uitgangsvraag
Is het Anti-Müllers Hormoon (AMH) te gebruiken bij de diagnostiek van PCOS en PCOM?
Aanbeveling
Gebruik de serum AMH-waarde niet als alternatief voor de detectie van PCOM en niet als enig criterium voor diagnose PCOS.
Met de toegenomen standaardisatie van AMH-assays en de komst van een internationale standaard zou het meten van AMH een veelbelovende test kunnen zijn om PCOM te detecteren.
Overwegingen
Een serum AMH-bepaling kan een goede afspiegeling kan zijn van het al dan niet bestaan van PCOM, maar verschillen tussen de bestaande assays zijn te groot om een duidelijke afkapwaarde vast te stellen. Ook zijn er onduidelijkheden over de afkapwaarden van het aantal follikels per ovarium. Hoewel de resolutie van echografie apparaten steeds verder toeneemt lijkt een enkel AMH-serummeting nu nog niet te kunnen worden gebruikt voor de diagnose van PCOM. Wellicht dat een serum AMH-bepaling (i.p.v. assays AMH) in de toekomst wel de echoscopie kan vervangen wanneer door verbeteringen de vergelijkbaarheid van verschillende assays toeneemt.
Onderbouwing
Achtergrond
Given the challenges with ultrasound in diagnosis of PCOS, including in the years after menarche, serum Anti-Müllerian Hormone (AMH) has been proposed as an alternative marker of ovulatory dysfunction in PCOS. AMH is a polypeptide of the transforming growth factor beta (TGF-β) family solely secreted by granulosa cells of the preantral and small antral ovarian follicles. Serum AMH levels are significantly higher in women with PCOS compared with normal ovulatory women (Cook, 2002; Seifer, 2007). Strong correlations have been demonstrated between circulating AMH levels and antral follicle count on ultrasound in PCOS. AMH may also provide insight into the pathogenesis of PCOS and the different phenotypes. However, current literature reveals significant heterogeneity and the diagnostic value of serum AMH remains far from clear.
Samenvatting literatuur
International Guideline group on PCOS (2018)
Clinical question
Is Anti-Müllerian Hormone effective for diagnosis of PCOS and PCOM?
Summary of literature
Summary of systematic review evidence
Twenty-nine studies of moderate to high risk of bias were identified by our search to address diagnostic accuracy of AMH for PCOS and/or PCOM (Carmina, 2016; Dewailly 2011; Casadei, 2013; Cassar, 2014; Chao, 2012; Dewailly, 2014; Eilertsen, 2012; Hart, 2010; Homburg, 2013; Iliodromiti, 2013; Kim, 2017; Kim, 2016; Koninger, 2014; Lauritsen, 2014; Li, 2010; Li, 2012; Pigny, 2016; Pigny, 2006; Sahmay, 2013; Sahmay, 2014; Saikumar, 2013; Sopher, 2014; Tokmak, 2015; Tremellen, 2015; Villarroel, 2011; Wiweko, 2014; Woo, 2012; Yetim, 2016; Zadehmodarres, 2015). One of these was a systematic review (Iliodromiti, 2013) and included nine of the studies identified here, however it also included studies that did not meet the inclusion criteria for this evidence review and it was missing additional more recently studies identified by the search: therefore it cannot be used. Four of the 28 primary studies addressed the diagnostic accuracy of AMH for PCOS and PCOM (Eilertsen, 2012; Hart, 2010; Lauritsen, 2014; Li, 2010); and one for PCOM only (Villarroel, 2011). Six studies included adolescents and one of these addressed PCOS and PCOM (Hart, 2010). The remaining 21 studies included adult participants for diagnosis of PCOS, with three addressing PCOS and PCOM (Eilertsen, 2012; Lauritsen, 2014; Sahmay, 2014), and the remaining 18 addressing PCOS (Carmina, 2016; Dewailly, 2011; Casadei, 2013; Cassar, 2014; Chao, 2012; Dewailly, 2014, Homburg, 2013; Koninger, 2014; Li, 2010; Li, 2012, Pigny, 2016; Pigny 2006, Sahmay, 2013, Saikumar, 2013, Tremelien, 2015, Wiweko, 2014; Woo, 2012; Zadehmodarres, 2015). In adolescents, one was in overweight and obese participants (Kim, 2017) and one had unclear BMI (Yetim, 2016). In adults, one (Cassar, 2014) included lean and obese participants; and five (Carmina, 2016; Casadei, 2013; Dewailly, 2014; Eilertsen, 2012; Koninger, 2014; Zadehmodarres, 2015) included overweight and obese participants. Here we generated receiver operating characteristic (ROC) curves by plotting the true positive rate against the false positive rate at various threshold settings, based on published literature. The area under the ROC curve in adolescents for PCOS was around 0.5 - 0.88 and the threshold from 25 - 44pmol/L. In adults, the area under the ROC curve was about 0.66 - 0.994 and the threshold from 10-57pmol/L. In PCOM detection, in adolescents, one study showed an area under the ROC curve of about 0.87 and the threshold 50pmol/L. In adults, the ROC was about 0.67 - 0.92 and the threshold 20 - 30pmol/L.
Although serum AMH levels in adolescent and adult women with both PCOM and PCOS are significantly higher than those without these features in all studies, there is considerable overlap. A specific threshold of AMH in PCOS and PCOM is therefore very challenging. Heterogeneity between studies relates to assays, life stage and phenotypes studied. Another key contributor is the lack of well-defined populations including variable ultrasound criteria to establish PCOM and the criteria used to define controls.
Recommendations
1.5.1
|
EBR ◊◊◊ ⊕⊕ |
Serum AMH levels should not yet be used as an alternative for the detection of PCOM or as a single test for the diagnosis of PCOS.
International Guideline group on PCOS (2018) |
1.5.2
|
CPP ◊◊◊ ⊕⊕ |
There is emerging evidence that with improved standardisation of assays and established cut off levels or thresholds based on large scale validation in populations of different ages and ethnicities, AMH may become assays will be more accurate in the detection of PCOM.
International Guideline group on PCOS (2018) |
Justifications
Whilst an AMH assay to reflect ovarian morphology and diagnose PCOS offers convenience and lower costs, current assays and available evidence do not adequately support these roles for AMH at the current time. It is acknowledged that both ultrasound and AMH levels present challenges in PCOS diagnosis. It is also acknowledged that assays are improving and this recommendation may evolve over time.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adopted from the international guideline PCOS (2018). More information about the methodology of the international guideline PCOS can be found in Chapter 6 Guideline Development Methods (p.124-136) of the guideline, which can be consulted at the ESHRE website (www.eshre.eu/guidelines). The Evidence tables, Table of excluded studies and Literature search strategy can be found under Technical report (supporting documents).
Referenties
- Carmina, E., et al., Amh Measurement Versus Ovarian Ultrasound in the Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Different Phenotypes. Endocrine Practice, 2016. 22(3): p. 287-93.
- Cassar, S., et al., Polycystic ovary syndrome and anti-Mullerian hormone: role of insulin resistance, androgens, obesity and gonadotrophins. Clinical Endocrinology, 2014. 81(6): p. 899-906.
- Casadei, L., et al., The role of serum anti-Mullerian hormone (AMH) in the hormonal diagnosis of polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology, 2013. 29(6): p. 545-50.
- Chao, K.C., et al., Anti-Mullerian hormone serum level as a predictive marker of ovarian function in Taiwanese women. Journal of the Chinese Medical Association: JCMA, 2012. 75(2): p. 70-4.
- Cook, C.L., et al., Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women. Fertil Steril, 2002. 77(1): p. 141-6.
- Dewailly, D., et al., Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum Reprod, 2011. 26(11): p. 3123-9.
- Dewailly, D., et al., Using cluster analysis to identify a homogeneous subpopulation of women with polycystic ovarian morphology in a population of non-hyperandrogenic women with regular menstrual cycles. Human Reproduction, 2014. 29(11): p. 2536-43.
- Eilertsen, T.B., E. Vanky, and S.M. Carlsen, Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? Human Reproduction, 2012. 27(8): p. 2494-502.
- Hart, R., et al., Serum antimullerian hormone (AMH) levels are elevated in adolescent girls with polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome (PCOS). Fertility & Sterility, 2010. 94(3): p. 1118-21.
- Homburg, R., et al., The relationship of serum anti-Mullerian hormone with polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study. Human Reproduction, 2013. 28(4): p. 1077-83.
- Iliodromiti, S., et al., Can anti-Mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013. 98(8): p. 3332-40.
- Kim, J.Y., et al., Anti-Mullerian hormone in obese adolescent girls with polycystic ovary syndrome. Journalof Adolescent Health, 2017. 60(3): p. 333-339.
- Kim, J.Y., et al., Anti-mullerian hormone (AMH) in obese adolescent girls with polycystic ovary syndrome (PCOS): cross-sectional and treatment-associated longitudinal changes. Endocrine reviews. Conference: 98th annual meeting and expo of the endocrine society, ENDO, 2016. 37(2 Supplement 1).
- Koninger, A., et al., Anti-Mullerian Hormone: an indicator for the severity of polycystic ovarian syndrome. Archives of Gynecology & Obstetrics, 2014. 290(5): p. 1023-30.
- Lauritsen, M.P., et al., The prevalence of polycystic ovary syndrome in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Human Reproduction, 2014. 29(4): p. 791-801.
- Li, L., et al., Elevated serum anti-mullerian hormone in adolescent and young adult Chinese patients with polycystic ovary syndrome. Wiener Klinische Wochenschrift, 2010. 122(17-18): p. 519-24.
- Li, Y., et al., Different diagnostic power of anti-Mullerian hormone in evaluating women with polycystic ovaries with and without hyperandrogenism. Journal of Assisted Reproduction & Genetics, 2012. 29(10): p. 1147-51.
- Pigny, P., et al., Comparative assessment of five serum antimullerian hormone assays for the diagnosis of polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility, 2016. 105(4): p. 1063-1069.e3.
- Pigny, P., et al., Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. 91(3): p. 941-5.
- Sahmay, S., et al., Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome: AMH in combination with clinical symptoms. Journal of Assisted Reproduction & Genetics, 2014. 31(2): p. 213-20.
- Sahmay, S., et al., Elevated serum levels of anti-Mullerian hormone can be introduced as a new diagnostic marker for polycystic ovary syndrome. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 2013. 92(12): p. 1369-74.
- Saikumar, P., et al., Anti mullerian hormone: A potential marker for recruited non growing follicle of ovarian pool in women with polycystic ovarian syndrome. Journal of Clinical and Diagnostic Research, 2013. 7(9): p. 1866-1869.
- Seifer, D.B. and D.T. MacLaughlin, Mullerian Inhibiting Substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance. Fertility and Sterility. 88(3): p. 539-546.
- Sopher, A.B., et al., Anti-Mullerian hormone may be a useful adjunct in the diagnosis of polycystic ovary syndrome in nonobese adolescents. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 2014. 27(11-12): p. 1175-9.
- Tokmak, A., et al., Is anti-mullerian hormone a good diagnostic marker for adolescent and young adult patients with polycystic ovary syndrome? Anti-mullerian hormon polikistik over sendromlu adolesan ve genc eriskinlerde iyi bir tanisal belirtec midir? Turk Jinekoloji ve Obstetrik Dernegi Dergisi, 2015. 12(4): p. 199-204.
- Tremellen, K. and D. Zander-Fox, Serum anti-Mullerian hormone assessment of ovarian reserve and polycystic ovary syndrome status over the reproductive lifespan. Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2015. 55(4): p. 384-9.
- Villarroel, C., et al., Polycystic ovarian morphology in adolescents with regular menstrual cycles is associated with elevated anti-Mullerian hormone. Human Reproduction, 2011. 26(10): p. 2861-8.
- Wiweko, B., et al., Anti-mullerian hormone as a diagnostic and prognostic tool for PCOS patients. Journal of Assisted Reproduction & Genetics, 2014. 31(10): p. 1311-6.
- Woo, H.Y., et al., Differences of the association of anti-Mullerian hormone with clinical or biochemical characteristics between women with and without polycystic ovary syndrome. Endocrine Journal, 2012. 59(9): p. 781-90.
- Yetim, A., et al., Anti-Mullerian Hormone and Inhibin-A, but not Inhibin-B or Insulin-Like Peptide-3, may be Used as Surrogates in the Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents: Preliminary Results. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 2016. 8(3): p. 288-97.
- Zadehmodarres, S., et al., Anti-mullerian hormon level and polycystic ovarian syndrome diagnosis. Iranian Journal of Reproductive Medicine, 2015. 13(4): p. 227-230.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 03-07-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in september 2021 een multidisciplinaire werkgroep gestart, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met PCOS.
Samenstelling van de werkgroep
Werkgroep adaptatie hoofdstuk 1 t/m 4
- Janse F. (Femi) (voorzitter), gynaecoloog, Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem, NVOG
- Jiskoot G. (Geranne), psycholoog, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, psycholoog op eigen titel
- Ketel I.J.G. (Iris), Kaderhuisarts Urogynaecologie bij Zorroo Oosterhout en wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisarts Genootschap, kaderhuisarts op eigen titel
- Kuc S. (Sylwia), arts voortplantingsgeneeskunde, St. Antoniusziekenhuis te Utrecht, VVF
- Laven J.S.E. (Joop), gynaecoloog, hoogleraar voortplantingsgeneeskunde, ErasmusMC te Rotterdam, NVOG
- Louwers Y.V. (Yvonne), gynaecoloog, ErasmusMC te Rotterdam, NVOG
- Maarsen M. (Maurena), patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
- Neggers S.J.C.M.M. (Sebastian), internist-endocrinoloog, ErasmusMC te Rotterdam, NIV/NVE
- Swart L. (Linda), diëtist, AVS-sportdiëtisten te Groningen, NVD
- Valkenburg O. (Olivier), gynaecoloog, Maastricht UMC, NVOG
- Van Dijk M. (Marcella), patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
- Verberg M.F.G. (Marieke), gynaecoloog, Medisch Spectrum & Fertiliteitskliniek Twente te Hengelo, NVOG
- Vermeulen M. (Marloes), patiëntvertegenwoordiger, Freya
Met ondersteuning van
- Mostovaya I.M. (Irina), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Labeur Y.J. (Yvonne), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module zijn wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaringen zijn opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Janse |
Gynaecoloog Rijnstate Arnhem, loondienst AMS aanstelling 0,82 fte. |
Bestuurslid Dutch Menopauze Society (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Jiskoot |
Psycholoog en wetenschappelijk onderzoeker Erasmus MC |
Geen nevenwerkzaamheden |
Geen financiële belangen |
Geen actie |
|
Ketel |
Kaderhuisarts Urogynaecologie, wetenschappelijk medewerker Nederlands huisarts genootschap |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Kuc |
Fertiliteitsarts |
* Bestuurslid VVF (onbetaald) * Werkgroeplid Richtlijnadaptatie Herhaalde Miskraam (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Laven |
* Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte) * Hoofd van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte) * Hoofd van het Voortplantingscentrum, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte) |
* Voorzitter Stichting Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting (VWS) (0,1 fte), onbezoldigd * Voorzitter Hoogleraren Convent Obstetrie, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde (0,05 fte), onbezoldigd * President (elect) van de Androgen Excess - PCOS society (2020-2024) |
* Consultant voor Ferring B.V., Hoofddorp Nederland * Consultant voor Ferring International, Saint-Prex, Zwitserland Nederland * Consultant voor Ansh Labs, Webstyer, Texas USA * Consultant voor Titus Health Care, Hoofddorp Nederland * Onderzoeksgelden (zonder beperking) van Ferring B.V., Hoofddorp Nederland * * Intellectueel eigendom, meerdere publicaties, dat meer bekendheid krijgt door het werk van de commissie.
Bijzondere en unieke expertise op (deel)gebied waar het advies/richtlijn zich op richt die mogelijkheden biedt voor 'vermaking'. Hierbij gaat het om de wijze van screening en follow-up van vrouwen met PCOS
Boegbeeldfunctie bij een stichting PCOS en NVOG en AE-PCOS society |
Besproken in belangencommissie, geen acties |
|
Louwers |
Gynaecoloog, Erasmus MC Post doc, Erasmus MC samen 1 fte |
* Commissies NVOG (Stuurgroep menopauze; Commissie in- en uitstroom): onbetaald * Associate editor Human Reproduction: onbetaald |
Het afdelingshoofd is mede ontwikkelaar van de internationale multidisciplinaire PCOS-richtlijn, die in ons ziekenhuis al is geïmplementeerd. Ik denk overigens niet dat dit invloed zal hebben op mijn bijdrage |
Geen actie |
|
Maarsen |
Studio- & People Manager bij Rocycle |
Bestuurslid/ Penningmeester bij Stichting PCOS Nederland (patiëntenvereniging, onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Neggers |
Endocrinoloog Erasmus MC |
Horizonscan endocrinologie/metabolisme |
Pfizer, Ipsen sprekers fee Recordati consulting fee |
Geen actie |
|
Swart |
Diëtist en praktijkeigenaar AVS - Adviesbureau Voeding en Sport Tot 1-10-2022 diëtist UMCG (36%) Beide betaalde functies |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Valkenburg |
Gynaecoloog Voortplantingsgeneeskunde Maastricht UMC+ |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van Dijk |
Secretaris Stichting PCOS Nederland |
Officemanager ICT (betaalde baan) |
Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland. Informatievoorziening patiëntenvereniging Stichting PCOS Nederland. |
Geen actie |
|
Verberg |
Gynaecoloog |
* Gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente |
Geen |
Geen actie |
|
Vermeulen |
Medewerker externe relaties, Freya, (12 uur p/w) |
Verloskundige en echoscopist 1e lijn Aine, Winsum (8 uur p/w) |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afgevaardigden van patiëntvertegenwoordigers van Stichting PCOS en Freya in de werkgroep (zie Samenstelling van de werkgroep). Zij hebben deelgenomen aan diverse werkgroepvergaderingen waarin inbreng van patiëntvertegenwoordigers is gevraagd. De input die zij hebben geleverd op de overwegingen (patiëntenperspectief) is verwerkt door de betreffende auteurs van de module. De richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan stichting PCOS en Freya en de aangeleverde commentaren zijn verwerkt.
Werkwijze
Adaptatie
Bij dit adaptatietraject voldoet de te ontwikkelen richtlijn aan de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Hierbij werden de volgende domeinen getoetst, gebaseerd op het ADAPTE-tool en het AGREE-II instrument: (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak. Omdat een aantal onderdelen van het reguliere richtlijntraject al door de internationale werkgroep was uitgevoerd, is het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 gevolgd voor het adapteren van een internationale richtlijn naar een Nederlandse versie.
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld volgens de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Uit inventarisatie van de knelpunten door de commissie van de NVOG bleek dat er een noodzaak was voor het adapteren van deze richtlijnmodules. Ook zijn tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door aanpalende stakeholders inclusief patiëntenorganisaties. Een verslag kan opgevraagd worden bij secretariaat@kennisinstituut.nl.
Uitkomstmaten
Op basis van de internationale richtlijn en input uit de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. De internationale werkgroep heeft onderzocht welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. De internationale werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. De Nederlandse werkgroep heeft volgens het stappenplan Adaptatietraject gevolgd en bepaald welke knelpunten er voor de Nederlandse situatie zijn om tot een Nederlandse versie van de internationale richtlijn te komen.
Methode literatuursamenvatting
De internationale werkgroep heeft aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. Ook werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De internationale werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de internationale richtlijnwerkgroep. De Nederlandse werkgroep zag geen aanleiding om de zoekstrategie van de internationale werkgroep aan te passen of te updaten.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De internationale werkgroep volgde bepaalde kracht van het wetenschappelijke bewijs volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Hultcrantz, 2017; Schünemann, 2013).
De weergave van de aanbeveling is als volgt:
|
Categorie |
Definitie |
|
◊◊◊◊ |
Sterke aanbeveling vóór de optie. Vaak bewoordingen als ‘should be used’. |
|
◊◊◊ |
Conditionele aanbeveling vóór de optie. Vaak bewoordingen als ‘could be used/could be considered/consider’. |
|
◊◊ |
Conditionele aanbeveling niet per definitie voor of tegen de optie. |
|
◊ |
Conditionele aanbeveling tegen de optie. Vaak bewoordingen als ‘should not be used’. |
De weergave van de GRADE beoordeling is als volgt:
|
GRADE |
Symbool |
Definitie |
|
Hoog |
⊕⊕⊕⊕ |
|
|
Redelijk |
⊕⊕⊕ |
|
|
Laag |
⊕⊕ |
|
|
Zeer laag |
⊕ |
|
Naast de GRADE-beoordeling en kwaliteit van bewijs, heeft de internationale groep een categorie beschreven, waar de aanbeveling op gebaseerd is:
|
Categorie |
Definitie |
|
EBR |
'Evidence based recommendation’: genoeg bewijs om een aanbeveling op te baseren door de internationale richtlijngroep. |
|
CCR |
‘Clinical consensus recommendation’: niet genoeg bewijs, aanbeveling gebaseerd op klinische consensus van de internationale richtlijngroep. |
|
CPP |
Clinical practice point: evidence niet gezocht. Een praktijkpunt is gebaseerd op belangrijke punten die tijdens de discussie over evidence-based of klinische consensus aanbevelingen zijn ontstaan. |
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Meer informatie over de methodiek van de internationale richtlijn kan worden gevonden in Hoofdstuk 6 ‘Guideline development methods’ op pagina 124-136 van de internationale richtlijn (International Guideline group on PCOS, 2018).
Adapteren van overwegingen
De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘justifications’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Adapteren van aanbevelingen
De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘recommendations’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Volgens de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen, gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke of conditionele aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaarden zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de richtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
International guideline group on PCOS. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618.
Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. 2016. Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324.