Terug naar zoekresultaten

PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn)

Volgen
Initiatief: NVOG Aantal modules: 53
Bijlagen
Download richtlijn

Metformine

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van metformine (alleen of in combinatie met een andere soort therapie) op de hormoonhuishouding en klinische symptomen bij adolescenten en volwassenen met PCOS?

Aanbeveling

Overweeg metformine, naast leefstijladviezen, als een behandeling voor overgewicht of obesitas, hirsutisme en het metabool syndroom bij volwassen vrouwen met PCOS.

 

Naast leefstijladviezen kan men Metformine geven om gewichtsreductie te bereiken en ook om metabool syndroom te behandelen bij vrouwen met PCOS en een BMI ≥25 kg/m2.

 

Overweeg metformine, naast leefstijladviezen, bij adolescenten met overgewicht of obesitas en een diagnose PCOS of met duidelijke symptomen van PCOS voordat dit gediagnosticeerd wordt.

 

Metformine kan een groot voordeel bieden bij groepen met groot risico op metabool syndroom inclusief patiënten met risicofactoren voor diabetes, verminderde glucosetolerantie of bepaalde high-risk etnische groepen (zie module 2.6 Etnische variatie).

 

Houd bij voorschrijven van metformine rekening met:

  • bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale bijwerkingen die over het algemeen dosisafhankelijk zijn en vanzelf voorbijgaan; 
  • startdosis van 500 (of 850) mg, verhogen in stappen van 500 (of 850) mg naar maximaal 1500 (of 2550) mg per dag waarbij verlengde afgifte preparaten bijwerkingen kunnen minimaliseren;
  • mogelijk verlaagde vitamine B12 spiegels bij langdurig gebruik;
  • off-label gebruik, daarom dienen patiënten hierover en over mogelijke bijwerkingen geïnformeerd te worden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Metformine is een goedkoop en gemakkelijk te verkrijgen medicijn dat voor langere tijd op grote schaal als een bloedglucose-verlagend middel werd gebruikt bij vrouwen met Diabetes Mellitus type 2 (DM2) en PCOS. Vanuit hyperinsulinemische euglycemische clamp studies, waarbij zowel de hepatische als ook de perifere insulinegevoeligheid werd gemeten (Stepto, 2013) is bekend dat insulineresistentie bij meerderheid van de slanke vrouwen met PCOS voorkwam en zelfs tot 95% bij PCOS met overgewicht en of obesitas. Dit is ook de aanleiding geweest voor het gebruik van metformine in deze specifieke populatie.

 

Metformine wordt op grote schaal gebruikt bij vrouwen met PCOS ter ondersteuning van vruchtbaarheidsbehandelingen, echter de praktijkvariatie en hoe deze toegepast wordt is enorm. Daarbij blijft het gebruik van metformine tot op heden off-label en ondanks dat het in meerdere landen toegestaan is, zijn de klinische voordelen van deze behandeling in deze specifieke populatie niet volledig bekend. Gebruik van metformine in Nederland is tot op heden omstreden voor deze indicatie en wordt niet op een reguliere basis toegepast.

 

Ook al zijn er veel studies gedaan naar de toegevoegde waarde van Metformine bij vrouwen met PCOS was de kwaliteit en zekerheid van het bewijs beperkt. Metformine heeft duidelijke voordelen binnen bepaalde aandoeningen waaronder DM2. Wat PCOS betreft, bleek dat metformine in het algemeen, in bepaalde subgroepen, effectief is in het reduceren van het gewicht, BMI, middel-heupratio (WHR) en testosteronspiegels. Wanneer BMI werd genomen als primaire uitkomstmaat, zijn de voordelen van metformine voor wat betreft de correctie van de metabole afwijkingen en een reductie in gewicht, over het algemeen sterker bij vrouwen met overgewicht of obesitas. Er is echter onvoldoende bewijs om metformine aan te bevelen bij alleen onregelmatige cycli of vruchtbaarheidsbehandelingen. Voor gedetailleerde referenties zie hoofdstuk: Summary of systematic review evidence.

 

Voordelen gebruik metformine:

Relatief goedkoop en veilig middel dat al decennia gebruikt wordt. Het biedt mogelijkheden, naast o.a. leefstijladviezen, om gewichtsreductie bij vrouwen met PCOS te ondersteunen. Behalve een verwacht gunstig effect op gewicht en insulineresistentie heeft metformine ook bewezen een gunstig effect op vermindering van cardiovasculaire ziekte op langere termijn te hebben.

 

Nadelen gebruik metformine:

Metformine verlaagt de bloedglucose en wordt gebruikt bij diabetes mellitus echter de kans op hypoglykemie is laag. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmklachten, zoals diarree, misselijkheid, braken, buikpijn en verminderde eetlust. Deze bijwerkingen zijn als mild ervaren en gaan vanzelf voorbij. In het algemeen, kunnen met een lagere startdosering en mogelijke toepassing van verlengde afgifte preparaten de bijwerkingen geminimaliseerd worden.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Metformine verhoogt de insulinegevoeligheid en verlaagt de nieuwvorming van glucose. Bij volwassenen met obesitas is aangetoond dat metformine dankzij deze eigenschappen kan zorgen voor gewichtsreductie, afname van insuline-overproductie en vertraagde voortschrijding naar DM2. Het kan op korte termijn een bescheiden afname van insulineresistentie en Body Mass Index (BMI) opleveren. Hoewel het medicijn niet buiten behandeling van DM is geregistreerd, is er in Nederland sprake van een sterk gestegen off-label gebruik van metformine bij deze groep patiënten. Bij deze patiënten biedt het, naast algemene adviezen zoals leefstijlaanpassing, steun in het behalen van een gezonder gewicht en reductie van insulineresistentie. Het is echter niet de bedoeling dat dit geneesmiddel een gezonde levensstijl, gezond eten en bewegen vervangt.

 

Kosten

Kosten van metformine zijn laag.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In de studies wordt niets beschreven over de nadelige langetermijneffecten van behandeling van vrouwen met PCOS met metformine. Echter op basis van de werkzaamheid van metformine en de daarbij positieve effecten bij andere doelgroepen zoals DM2, is de verwachting dat er op de lange termijn mogelijk geen nadelige effecten zullen zijn.

Onderbouwing

Metformin is a low cost, readily available medication that has been extensively used as an insulin sensitiser for over seven decades in DM2 and for several decades in PCOS. Insulin resistance is documented on clamp studies in 75% of lean women and 95% of overweight women (Stepto, 2013) and addressing this has underpinned the use of metformin in PCOS. Metformin is currently widely used by women with PCOS, yet there is variability in recommendations across health professional specialties, with endocrinologists familiar with metformin and more likely to prescribe this therapy. Also the efficacy of metformin in terms of improving clinical outcomes remains uncertain. Mild side effects do cause some concern, and metformin use in PCOS is generally off label. Yet metformin is a low cost, readily available medication and off label use in PCOS is allowed in many countries. A multitude of studies have been completed in PCOS for a range of clinical outcomes and synthesis of the literature and recommendations on metformin use was prioritised.

International Guideline group on PCOS (2018)

 

Clinical question

Is metformin alone, or in combination, effective for management of hormonal and clinical PCOS features and weight in adolescents and adults with PCOS?

 

Summary of literature

 

Summary of systematic review evidence

 

Metformin versus placebo

Twenty RCTs that address outcomes for this comparison were identified (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004 and 2008; Karimzadeh, 2007; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004; Moghetti, 2000; Morin-Papunen, 2012; Ng, 2001; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Tehrani, 2014; Trolle, 2007 and 2010; Vanky, 2012), of which 19 RCTs were in adults (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004; Karimzadeh, 2007; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004; Moghetti, 2000; Morin-Papunen, 2012; Ng, 2001; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Tehrani, 2014; Trolle, 2007 and 2010; Vanky, 2012), and 1 was in adolescents (Hoeger, 2008).

Weight: When 5 RCTs were combined in meta-analysis, there was no statistically significant difference between metformin and placebo (Baillargeon, 2004; Lord, 2006; Morin-Papunen, 2012; Trolle, 2007 and 2010). When three of the studies in those with BMI > 25kg/m2 were subgrouped (Lord, 2006; Morin-Papunen, 2012; Trolle, 2007), metformin was better than placebo. BMI: When 15 RCTs were combined in meta-analysis (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004 and 2008; Karimzadeh, 2007; Lord, 2006; Maciel, 2004; Ng, 2001; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Tehrani, 2014; Vanky, 2012), and when 11 of the RCTs in those with BMI > 25kg/m2 was subgrouped (Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004 and 2008; Karimzadeh, 2007; Lord, 2006; Maciel, 2004; Onalan, 2005; Tehrani, 2014; Vanky, 2012), metformin was better than placebo.

WHR: When 8 RCTs were combined in meta-analysis, there was no statistically significant difference between metformin and placebo (p=0.06 in favour of metformin) (Hoeger, 2004 and 2008; Fleming, 2002; Lord, 2006; Morin-Papunen, 2012; Onalan, 2005; Romualdi, 2010; Trolle, 2010). When 3 of the RCTs in those with BMI < 25kg/m2 were subgrouped (Baillargeon, 2004; Onalan, 2005, Romualdi, 2010), metformin was better than placebo.

Hirsutism: When 6 RCTs were combined in meta-analysis, there was no statistically significant difference between metformin and placebo, regardless of BMI subgroups (Hoeger, 2008; Kelly, 2002, Moghetti, 2000; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010).

SHBG: When 13 RCTs were combined in meta-analysis there was no statistically significant difference between metformin and placebo, regardless of BMI subgroups (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004 and 2008; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Trolle, 2010). In one very small RCT (n=20), where BMI was not reported, there was a statistically significant difference in favour of metformin (Kelly, 2002).

FAI: When 6 RCTs were combined in meta-analysis there was no statistically significant difference between metformin and placebo, regardless of BMI subgroups (Hoeger, 2004 and 2008; Kelly, 2002; Lord, 2006; Palomba, 2007; Romualdi, 2010).

Testosterone: When 15 RCTs were combined in meta-analysis metformin was better than placebo, however there was no statistically significant difference for any of the BMI subgroups (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004 and 2008; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004; Ng, 2001; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Tehrani, 2014; Trolle, 2007 and 2010; Vanky, 2012), of which 19 RCTs were in adults (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004; Karimzadeh, 2007; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004; Moghetti, 2000; Morin-Papunen, 2012; Ng, 2001; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Trolle, 2007 and 2010; Vanky, 2012).

Fasting insulin: When 9 RCTs were combined in meta-analysis there was no statistically significant difference between metformin and placebo (Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004; Lord, 2006; Maciel, 2004; Onalan, 2005; Trolle, 2007 and 2010). In one small RCT (n=60) of those with BMI <or> 25kg/m2, there was a statistically significant difference in favour of metformin (Trolle, 2010).

Fasting glucose: When 13 RCTs were combined in meta-analysis there was no statistically significant difference between metformin and placebo (Baillargeon, 2004; Chou, 2003; Eisenhardt, 2006; Fleming, 2002; Hoeger, 2004 and 2008; Lord, 2006; Maciel, 2004; Ng, 2001; Onalan, 2005; Trolle, 2007 and 2010; Vanky, 2012). In one small RCT (n=58) of those with BMI <or> 25kg/m2, there was a statistically significant difference in favour of metformin (Trolle, 2010).

Cholesterol: When 10 RCTs were combined in meta-analysis (Chou, 2003; Fleming, 2002; Hoeger, 2008; Karimzadeh, 2007; Lord, 2006; Maciel, 2004; Ng, 2001; Onalan, 2005; Romualdi, 2010; Trolle, 2010), and when 6 of the RCTs in those with BMI > 25kg/m2 was subgrouped (Chou, 2003; Fleming, 2002; Hoeger, 2008; Lord, 2006; Maciel, 2004; Onalan, 2005), metformin was better than placebo.

HDL: When 9 RCTs were combined in meta-analysis, there was no statistically significant difference between metformin and placebo, regardless of BMI subgroups (Chou, 2003; Hoeger, 2008; Lord, 2006; Maciel, 2004; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Trolle, 2007 and 2010).

LDL: When 9 RCTs were combined in meta-analysis, there was no statistically significant difference between metformin and placebo (p=0.07 in favour of metformin) (Chou, 2003; Hoeger, 2008; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004; Onalan, 2005; Palomba, 2007; Romualdi, 2010; Trolle, 2010). When 6 of the RCTs in those with BMI > 25kg/m2 were subgrouped, metformin was better than placebo.

Triglycerides: When 13 RCTs were combined in meta-analysis, metformin was better than placebo, however there was no statistically significant difference for any of the BMI subgroups (Chou, 2003; Fleming, 2002; Hoeger, 2008; Kelly, 2002; Lord, 2006; Maciel, 2004;  Ng, 2001; Onalan, 2005; Romualdi, 2010; Trolle, 2010).

 

There were no statistically significant differences between metformin and placebo for HOMA, menstrual cycles, CRP (C-reactive protein) or PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). It is important to remain cautious due to low to very low certainty in effect estimates and the quality of evidence across all outcomes.

 

Gastrointestinal side effects were more prevalent in the metformin groups, but only 5 out of 20 studies including in total 358 women and metformin doses of 1500 - 1700mg/day reported on side effects without specific details. 10 to 62% of women taking metformin reported side effects. The majority of gastrointestinal side effects were mild to moderate

and were self-limiting. The side effects reported included nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain or non-specified gastrointestinal disturbance. Only one study reported higher drop out in the metformin treated due to unacceptable gastrointestinal side effects and suggested lower start metformin dose (500 mg/day).

 

There were no reports on Vitamin B12 levels.

 

Metformin versus metformin + COCP

Three RCTs that address this comparison in adults were identified (Haydardedeoglu, 2009, Moro, 2013; Wu, 2008; ). While a statistically significant improvement was found in WHR and triglycerides with use of metformin over metformin plus COCP, regardless of BMI, we remain cautious due to very low certainty in effect estimates and the quality of evidence. No statistically significant differences were found for: Weight, BMI, FAI, testosterone, Fasting glucose (mg/dl), Fasting insulin [mIU/ml], fasting glucose-insulin ratio, HOMA, OGTT, Total cholesterol [mg/dl], HDL [mg/dl] and LDL [mg/dl]. Side effects were not reported.

 

Metformin versus lifestyle

Three RCTs that address this comparison in adolescents and adults were identified (Esfahanian, 2013; Hoeger, 2004 and 2008). While a statistically significant improvement was found in testosterone with use of metformin over lifestyle; and in SHBG with the use of lifestyle over metformin, we remain cautious due to very low certainty in effect estimates and the quality of evidence. While not statistically significant, fasting glucose tended to favour metformin. No statistically significant differences were found for: BMI, WHR, PAI-1, Hirsutism (FG score), Menstruation (cycle/month), FAI, Fasting glucose (mg/dl), Fasting insulin [mIU/ml], HOMA, Total cholesterol [mg/dl], HDL [mg/dl], LDL [mg/dl], Triglycerides [mg/dl], CRP [mg/dl]. Side effects were GI related with metformin and only reported in one study including adult women.

 

Metformin + lifestyle versus lifestyle ± placebo

A systematic review including seven relevant RCTs that address this comparison in adults and adolescents was identified (Fux Otta, 2010). The evidence team conducted additional analysis of outcomes not addressed in the systematic review. No statistically significant differences were found for any of the outcomes in this body of evidence of low to very low

certainty and quality. Side effects were not reported.

 

Metformin versus metformin (dose)

One study was identified to address this comparison (Harborne, 2005). Age was not reported. There was no difference in weight between the two interventions in this very low quality of very low certainty. Other relevant outcomes were mentioned in this study, however no useable data was reported. The highest metformin dose used was 850mg twice a day.

 

Metformin versus anti-androgen + COCP

One study was identified to address this comparison in adults (Mehrabian, 2016). 500mg of metformin was better for fasting glucose; and 850mg was better for CRP; however, there was no difference for BMI, HDL or triglycerides in this moderate quality study with low certainty.

 

Metformin + lifestyle versus anti-androgen + lifestyle

Four RCTs that address this comparison in adults was identified (Amiri, 2014; Gambineri, 2006; Ganie, 2004 and 2013). While a statistically significant improvement was found in cycles per year and HOMA-IR (homeopathic model assessment of insulin resistance) with use of metformin plus lifestyle over anti-androgen plus lifestyle, and a statistically significant improvement found in hirsutism, SHBG, fasting insulin and fasting glucose-insulin ration with use of anti-androgen plus lifestyle over metformin plus lifestyle, we remain cautious due to low to very low certainty in effect estimates and the quality of evidence. No statistically significant differences were found for: Weight (kg); BMI; WHR; Testosterone (nmol/L); Fasting glucose (mg/dL); QUICKI [mg/dl]; FAI (pg/ml); OGTT (mg/dl) and HOMA-IR (mIU ∙ mmol/L2). Side effects were only reported in one study and included vomiting, nausea and diarrhoea with metformin plus lifestyle; and abdominal pain, polyuria, menstrual irregularity and dryness of the mouth with anti-androgen plus lifestyle. Three subjects in the metformin group and four in the spironolactone group withdrew due to side effects. Total cholesterol, HDL and LDL were reported in two studies however units were unclear and there was missing data. Of the data presented, there were no differences between interventions for these outcomes in one study and in the other, p values were not reported for direct comparisons.

 

Metformin + diet versus metformin + anti-androgen + diet

Four RCTs that address this comparison in adults was identified (Amiri, 2014; Gambineri, 2006; Ganie, 2013; Mazza, 2014). While a statistically significant improvement was found in testosterone and fasting glucose with use of metformin plus anti-androgen plus lifestyle over metformin plus lifestyle, we remain cautious due to very low certainty in effect estimates and the quality of evidence. No statistically significant differences were found for: Weight; BMI; WHR; cycles; hirsutism, SHBG, FAI, fasting insulin; OGTT (mg/dl) and HOMA-IR, total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides. Side effects were only reported in one study and included vomiting, nausea, diarrhoea symptoms with metformin plus lifestyle; and nausea, diarrhoea, abdominal pain and metrorrhagia with metformin plus anti-androgen plus lifestyle. There was stronger evidence in higher BMI groups for metabolic outcomes. Overall there was inadequate evidence to make a recommendation about the use of metformin for menstrual regulation. The maximum dose used in the included studies was 850bd and the optimum dose is not known. Gastrointestinal side effects may be present. Side effects are usually mild, self-limiting and may be minimised with lower metformin starting dose. Extended release preparations and administration with food might also decrease gastrointestinal side effects.

 

Summary of narrative review evidence

Given the gaps in evidence in some areas in PCOS, the relevant literature on metformin in other populations was reviewed to inform recommendations. Metformin works by decreasing gluconeogenesis, lipogenesis and enhancing glucose uptake in the liver, skeletal muscle, adipose tissue and ovaries (Viollet, 2012). It is known in other populations to prevent weight gain and appears to assist with weight loss, to prevent and manage DM2, gestational diabetes (GDM), and to reduce microvascular and cardiovascular disease in DM2 (Naderpoor, 2015; Viollet, 2012). Side effects have are not uncommon, yet these are primarily gastrointestinal, appear mild and self-limiting, with more severe side effects rare and primarily affecting those with other comorbidities (Viollet, 2012). Concerns on Vitamin B12 deficiency with longer term metformin use have also emerged (Liu, 2014), however more research is needed. Data from other populations suggests that side effects can be minimised with lower metformin starting dose, extended release preparations and/or administration with food (Bonnet, 2017).

 

Recommendations

 

4.4.1

EBR

◊◊◊

⊕⊕

Metformin in addition to lifestyle, could be recommended in adult women with PCOS, for the treatment of weight, hormonal and metabolic outcomes.

 

International Guideline group on PCOS (2018)


4.4.2

EBR

◊◊◊

⊕⊕

Metformin in addition to lifestyle, should be considered in adult women with PCOS with BMI ≥ 25kg/m2 for management of weight and metabolic outcomes.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

4.4.3

EBR

◊◊◊

⊕⊕

Metformin in additional to lifestyle, could be considered in adolescents with a clear diagnosis of PCOS or with symptoms of PCOS before the diagnosis is made.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

4.4.4

CPP

 

Metformin may offer greater benefit in high metabolic risk groups including those with diabetes risk factors, impaired glucose tolerance or high-risk ethnic groups (see 1.6.1).

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

4.4.5

CPP

Where metformin is prescribed the following need to be considered:

● adverse effects, including gastrointestinal side-effects that are generally dose dependent and self-limiting, need to be the subject of individualised discussion

● starting at a low dose, with 500mg increments 1-2 weekly and extended release preparations may minimise side effects

● metformin use appears safe long-term, based on use in other populations, however ongoing requirement needs to be considered and use may be associated with low vitamin B12 levels

● use is generally off label and health professionals need to inform women and discuss the evidence, possible concerns and side effects.

 

International Guideline group on PCOS (2018)

 

Justifications

Study numbers were considerable however, the quality and certainty of the evidence was limited. Metformin also has clear benefits in other relevant populations including those with DM2, which also informed GDG recommendations. In PCOS, evidence indicated that metformin is effective overall and /or in specified subgroups, in improving weight, BMI, WHR ratio, testosterone and TG in women with PCOS including those defined by Rotterdam criteria. In providing these recommendations, the GDG considered the very high rating that women with PCOS credited to BMI as an outcome of importance and value. Evidence of metabolic benefits was generally stronger in women with increased BMI. There was inadequate evidence to make a recommendation about the use of metformin for irregular menstrual cycles and efficacy for infertility is addressed later in this guideline. Gastrointestinal side effects were noted, but appear to be mild, self-limiting and could be minimised with lower metformin starting dose, extended release preparations or

administration with food. Overall, the beneficial effects in PCOS favoured the use of metformin, the undesirable effects were generally mild and self-limiting and on balance, evidence was felt to probably favour metformin use in PCOS. Whilst use is off label, it is also generally allowed. Cost was relatively low and availability generally widespread and

implementation of recommendations were judged to be feasible.

The results of the summary of literature were adopted from the international guideline PCOS (2018). More information about the methodology of the international guideline PCOS can be found in Chapter 6 Guideline Development Methods (p.124-136) of the guideline, which can be consulted at the ESHRE website (www.eshre.eu/guidelines). The Evidence tables, Table of excluded studies and Literature search strategy can be found under Technical report (supporting documents).

  1. Amiri, M., et al., Effect of metformin and flutamide on anthropometric indices and laboratory tests in obese/overweight PCOS women under hypocaloric diet. Journal of Reproduction and Infertility, 2014. 15(4): p. 205-13.
  2. Baillargeon, J.P., et al., Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertility & Sterility, 2004. 82(4): p. 893-902.
  3. Bonnet, F. and A. Scheen, Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes Obes Metab, 2017. 19(4): p. 473-481.
  4. Chou, K.H., et al., Clinical, metabolic and endocrine parameters in response to metformin in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind and placebo-controlled trial. Hormone & Metabolic Research, 2003. 35(2): p. 86-91.
  5. Esfahanian, F., et al., Effect of metformin compared with hypocaloric diet on serum C-reactive protein level and insulin resistance in obese and overweight women with polycystic ovary syndrome. Journal of Obstetrics & Gynaecology Research, 2013. 39(4): p. 806-13.
  6. Eisenhardt, S., et al., Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. 91(3): p. 946-52.
  7. Fleming, R., et al., Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2002. 87(2): p. 569-74.
  8. Fux Otta, C., et al., Clinical, metabolic, and endocrine parameters in response to metformin and lifestyle intervention in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, and placebo control trial. Gynecological Endocrinology, 2010. 26(3): p. 173-8.
  9. Gambineri, A., et al., Treatment with flutamide, metformin, and their combination added to a hypocaloric diet in overweight-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 12-month, placebo-controlled study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. 91(10): p. 3970-80.
  10. Ganie, M.A., et al., Comparison of efficacy of spironolactone with metformin in the management of polycystic ovary syndrome: an open-labeled study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2004. 89(6): p. 2756-62.
  11. Ganie, M.A., et al., Improved efficacy of low-dose spironolactone and metformin combination than either drug alone in the management of women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a six-month, open-label randomized study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013. 98(9): p. 3599-607.
  12. Harborne, L.R., et al., Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome:comparison of doses. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005. 90(8): p. 4593-8.
  13. Haydardedeoglu, B., et al., Metabolic and endocrine effects of metformin and metformin plus cyclic medroxyprogesterone acetate in women with polycystic ovary syndrome. International Journal of Gynaecology & Obstetrics, 2009. 105(1): p. 32-5.
  14. Hoeger, K.M., et al., A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertility & Sterility, 2004. 82(2): p. 421-9.
  15. Hoeger, K., et al., The impact of metformin, oral contraceptives, and lifestyle modification on polycystic ovary syndrome in obese adolescent women in two randomized, placebo-controlled clinical trials. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008. 93(11): p. 4299-306.
  16. Karimzadeh, M.A., et al., The effect of administration of metformin on lipid profile changes and insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome. Middle East Fertility Society Journal, 2007. 12(3): p. 174-8.
  17. Kelly, C.J. and D. Gordon, The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology, 2002. 147(2): p. 217-21.
  18. Lord, J., et al., The effect of metformin on fat distribution and the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome--a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2006. 113(7): p. 817-24.
  19. Liu, Q., et al., Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review. PLoS One, 2014. 9(6): p. e100379.
  20. Maciel, G.A., et al., Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. Fertility & Sterility, 2004. 81(2): p. 355-60.
  21. Mazza, A., et al., In PCOS patients the addition of low-dose spironolactone induces a more marked reduction of clinical and biochemical hyperandrogenism than metformin alone. Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases, 2014. 24(2): p. 132-9.
  22. Mehrabian, F., et al., Comparison of the effects of metformin, flutamide plus oral contraceptives, and simvastatinj on the metabolic consequences of polycystic ovary syndrome. Journal of Research in Medical Sciences, 2016. 21(1): p. 1-7.
  23. Moghetti, P., et al., Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000. 85(1): p. 139-46.
  24. Moro, F., et al., Effects of drospirenone-ethinylestradiol and/or metformin on CD4(+)CD28(null) T lymphocytes frequency in women with hyperinsulinemia having polycystic ovary syndrome: a randomized clinical trial. Reproductive Sciences, 2013. 20(12): p. 1508-17.
  25. Morin-Papunen, L., et al., Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012. 97(5): p. 1492-500.
  26. Naderpoor, N., et al., Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, 2015. 21(5): p. 560-74.
  27. Ng, E.H., N.M. Wat, and P.C. Ho, Effects of metformin on ovulation rate, hormonal and metabolic profiles in women with clomiphene-resistant polycystic ovaries: a randomized, double-blinded placebo-controlled trial. Human Reproduction, 2001. 16(8): p. 1625-31.
  28. Onalan, G., et al., Predictive value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of women who will benefit from metformin therapy: obese, lean, hyper or normoinsulinemic? European Journal of Obstetrics, Gynecology, & Reproductive Biology, 2005. 123(2): p. 204-11.
  29. Palomba, S., et al., Insulin sensitivity after metformin suspension in normal-weight women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007. 92(8): p. 3128-35.
  30. Romualdi, D., et al., Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normalweight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Fertility & Sterility, 2010. 93(7): p. 2303-10.
  31. Stepto, N.K., et al., Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemichyperinsulaemic clamp. Hum Reprod, 2013. 28(3): p. 777-84.
  32. Tehrani, H.G., F. Mostajeran, and S. Shahsavari, The effect of calcium and vitamin D supplementation on menstrual cycle, body mass index and hyperandrogenism state of women with polycystic ovarian syndrome. Journal of Research in Medical Sciences, 2014. 19(9): p. 875-880.
  33. Trolle, B., et al., Efficacy of metformin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled cross-over trial. Human Reproduction, 2007. 22(11): p. 2967-73.
  34. Trolle, B., et al., Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: impact of metformin treatment in a randomized controlled study. Fertility & Sterility, 2010. 94(6): p. 2234-8.
  35. Vanky, E., et al., Breast size increment during pregnancy and breastfeeding in mothers with polycystic ovary syndrome: a follow-up study of a randomised controlled trial on metformin versus placebo. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2012. 119(11): p. 1403-9.
  36. Viollet, B., et al., Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical Science. London, England : 1979), 2012. 122(6): p. 253-270.
  37. Wu, J., et al., Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on clinical, endocrine and metabolic factors in women with polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology, 2008. 24(7): p. 392-8.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 03-07-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in september 2021 een multidisciplinaire werkgroep gestart, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met PCOS.

 

Samenstelling van de werkgroep

 

Werkgroep adaptatie hoofdstuk 1 t/m 4

  • Janse F. (Femi) (voorzitter), gynaecoloog, Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem, NVOG  
  • Jiskoot G. (Geranne), psycholoog, Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, psycholoog op eigen titel
  • Ketel I.J.G. (Iris), Kaderhuisarts Urogynaecologie bij Zorroo Oosterhout en wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisarts Genootschap, kaderhuisarts op eigen titel
  • Kuc S. (Sylwia), arts voortplantingsgeneeskunde, St. Antoniusziekenhuis te Utrecht, VVF
  • Laven J.S.E. (Joop), gynaecoloog, hoogleraar voortplantingsgeneeskunde, ErasmusMC te Rotterdam, NVOG
  • Louwers Y.V. (Yvonne), gynaecoloog, ErasmusMC te Rotterdam, NVOG
  • Maarsen M. (Maurena), patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
  • Neggers S.J.C.M.M. (Sebastian), internist-endocrinoloog, ErasmusMC te Rotterdam, NIV/NVE
  • Swart L. (Linda), diëtist, AVS-sportdiëtisten te Groningen, NVD
  • Valkenburg O. (Olivier), gynaecoloog, Maastricht UMC, NVOG
  • Van Dijk M. (Marcella), patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
  • Verberg M.F.G. (Marieke), gynaecoloog, Medisch Spectrum & Fertiliteitskliniek Twente te Hengelo, NVOG
  • Vermeulen M. (Marloes), patiëntvertegenwoordiger, Freya

Met ondersteuning van

  • Mostovaya I.M. (Irina), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Labeur Y.J. (Yvonne), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module zijn wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaringen zijn opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Janse

Gynaecoloog Rijnstate Arnhem, loondienst AMS aanstelling 0,82 fte.

Bestuurslid Dutch Menopauze Society (onbetaald)

Geen

Geen actie

Jiskoot

Psycholoog en wetenschappelijk onderzoeker Erasmus MC

Geen nevenwerkzaamheden

Geen financiële belangen

Geen actie

Ketel

Kaderhuisarts Urogynaecologie, wetenschappelijk medewerker Nederlands huisarts genootschap

Geen

Geen

Geen actie

Kuc

Fertiliteitsarts

* Bestuurslid VVF (onbetaald)
* Werkgroeplid Richtlijn Miskraam (voorzitter drs. Esther Hink) (onbetaald)

* Werkgroeplid Richtlijnadaptatie Herhaalde Miskraam (onbetaald)

Geen

Geen actie

Laven

* Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

* Hoofd van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

* Hoofd van het Voortplantingscentrum, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

* Voorzitter Stichting Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting (VWS) (0,1 fte), onbezoldigd

* Voorzitter Hoogleraren Convent Obstetrie, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde (0,05 fte), onbezoldigd

* President (elect) van de Androgen Excess - PCOS society (2020-2024)

* Consultant voor Ferring B.V., Hoofddorp Nederland

* Consultant voor Ferring International, Saint-Prex, Zwitserland Nederland

* Consultant voor Ansh Labs, Webstyer, Texas USA

* Consultant voor Titus Health Care, Hoofddorp Nederland

* Onderzoeksgelden (zonder beperking) van Ferring B.V., Hoofddorp Nederland

* * Intellectueel eigendom, meerdere publicaties, dat meer bekendheid krijgt door het werk van de commissie.

 

Bijzondere en unieke expertise op (deel)gebied waar het advies/richtlijn zich op richt die mogelijkheden biedt voor 'vermaking'. Hierbij gaat het om de wijze van screening en follow-up van vrouwen met PCOS

 

Boegbeeldfunctie bij een stichting PCOS en NVOG en AE-PCOS society

Besproken in belangencommissie, geen acties

Louwers

Gynaecoloog, Erasmus MC

Post doc, Erasmus MC samen 1 fte

* Commissies NVOG (Stuurgroep menopauze; Commissie in- en uitstroom): onbetaald

* Associate editor Human Reproduction: onbetaald

Het afdelingshoofd is mede ontwikkelaar van de internationale multidisciplinaire PCOS-richtlijn, die in ons ziekenhuis al is geïmplementeerd. Ik denk overigens niet dat dit invloed zal hebben op mijn bijdrage

Geen actie

Maarsen

Studio- & People Manager bij Rocycle

Bestuurslid/ Penningmeester bij Stichting PCOS Nederland (patiëntenvereniging, onbetaald)

Geen

Geen actie

Neggers

Endocrinoloog Erasmus MC

Horizonscan endocrinologie/metabolisme

Pfizer, Ipsen sprekers fee

Recordati consulting fee

Geen actie

Swart

Diëtist en praktijkeigenaar AVS - Adviesbureau Voeding en Sport

Tot 1-10-2022 diëtist UMCG (36%)

Beide betaalde functies

Geen

Geen

Geen actie

Valkenburg

Gynaecoloog Voortplantingsgeneeskunde

Maastricht UMC+

Geen

Geen

Geen actie

Van Dijk

Secretaris Stichting PCOS Nederland

Officemanager ICT (betaalde baan)

Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland. Informatievoorziening patiëntenvereniging Stichting PCOS Nederland.

Geen actie

Verberg

Gynaecoloog

* Gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente
* Gynaecoloog Fertiliteitskliniek Twente
* Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente

Geen

Geen actie

Vermeulen

Medewerker externe relaties, Freya, (12 uur p/w)

Verloskundige en echoscopist 1e lijn Aine, Winsum (8 uur p/w)

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afgevaardigden van patiëntvertegenwoordigers van Stichting PCOS en Freya in de werkgroep (zie Samenstelling van de werkgroep). Zij hebben deelgenomen aan diverse werkgroepvergaderingen waarin inbreng van patiëntvertegenwoordigers is gevraagd. De input die zij hebben geleverd op de overwegingen (patiëntenperspectief) is verwerkt door de betreffende auteurs van de module. De richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan stichting PCOS en Freya en de aangeleverde commentaren zijn verwerkt.

Werkwijze

Adaptatie

Bij dit adaptatietraject voldoet de te ontwikkelen richtlijn aan de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Hierbij werden de volgende domeinen getoetst, gebaseerd op het ADAPTE-tool en het AGREE-II instrument: (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak. Omdat een aantal onderdelen van het reguliere richtlijntraject al door de internationale werkgroep was uitgevoerd, is het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 gevolgd voor het adapteren van een internationale richtlijn naar een Nederlandse versie.

 

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld volgens de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Uit inventarisatie van de knelpunten door de commissie van de NVOG bleek dat er een noodzaak was voor het adapteren van deze richtlijnmodules. Ook zijn tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door aanpalende stakeholders inclusief patiëntenorganisaties. Een verslag kan opgevraagd worden bij secretariaat@kennisinstituut.nl.  

 

Uitkomstmaten

Op basis van de internationale richtlijn en input uit de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. De internationale werkgroep heeft onderzocht welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. De internationale werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. De Nederlandse werkgroep heeft volgens het stappenplan Adaptatietraject gevolgd en bepaald welke knelpunten er voor de Nederlandse situatie zijn om tot een Nederlandse versie van de internationale richtlijn te komen. 

 

Methode literatuursamenvatting

De internationale werkgroep heeft aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. Ook werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De internationale werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de internationale richtlijnwerkgroep. De Nederlandse werkgroep zag geen aanleiding om de zoekstrategie van de internationale werkgroep aan te passen of te updaten.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De internationale werkgroep volgde bepaalde kracht van het wetenschappelijke bewijs volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Hultcrantz, 2017; Schünemann, 2013).

 

De weergave van de aanbeveling is als volgt:

 

Categorie

Definitie

◊◊◊◊

Sterke aanbeveling vóór de optie. Vaak bewoordingen als ‘should be used’.

◊◊◊

Conditionele aanbeveling vóór de optie. Vaak bewoordingen als ‘could be used/could be considered/consider’.

◊◊

Conditionele aanbeveling niet per definitie voor of tegen de optie.

◊

Conditionele aanbeveling tegen de optie. Vaak bewoordingen als ‘should not be used’.

 

De weergave van de GRADE beoordeling is als volgt:

 

GRADE

Symbool

Definitie

Hoog

⊕⊕⊕⊕
  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

⊕⊕⊕
  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

⊕⊕
  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

⊕
  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Naast de GRADE-beoordeling en kwaliteit van bewijs, heeft de internationale groep een categorie beschreven, waar de aanbeveling op gebaseerd is:

 

Categorie

Definitie

EBR

'Evidence based recommendation’: genoeg bewijs om een aanbeveling op te baseren door de internationale richtlijngroep.

CCR

‘Clinical consensus recommendation’: niet genoeg bewijs, aanbeveling gebaseerd op klinische consensus van de internationale richtlijngroep.

CPP

Clinical practice point: evidence niet gezocht. Een praktijkpunt is gebaseerd op belangrijke punten die tijdens de discussie over evidence-based of klinische consensus aanbevelingen zijn ontstaan. 

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Meer informatie over de methodiek van de internationale richtlijn kan worden gevonden in Hoofdstuk 6 ‘Guideline development methods’ op pagina 124-136 van de internationale richtlijn (International Guideline group on PCOS, 2018).

 

Adapteren van overwegingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘justifications’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Adapteren van aanbevelingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘recommendations’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Volgens de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen, gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke of conditionele aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaarden zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De richtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de richtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

International guideline group on PCOS. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. 2016. Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10.

 

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324.

Volgende:
Behandeling vruchtbaarheidsproblemen bij PCOS