PCOS en letrozol

Beoordeeld: 10-12-2021

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van aromataseremmers (letrozol) bij de behandeling van anovulatie bij vrouwen met PCOS en een kinderwens?

Aanbeveling

Gebruik Letrozol als middel van eerste keuze bij ovulatie-inductie therapie bij anovulatoire vrouwen met PCOS, die geen andere fertiliteit belemmerende aandoeningen hebben, om het aantal ovulaties, zwangerschappen en levendgeborenen te verhogen.

De gangbare dosering is 2,5 mg per dag op cyclusdag 3 tot en met7 (of 5 tot en met 9). Indien de cyclusduur langer dan 35 dagen is kan de dosering worden opgehoogd met 2,5 mg per dag tot een maximale dagdosering van 7,5 mg per dag.

Gebruik andere middelen voor ovulatie-inductie indien Letrozol^* niet verkrijgbaar is of vanuit het kostenperspectief niet wordt aanbevolen dan wel off-label gebruik niet is toegestaan.

*Letrozol is niet geregistreerd voor deze indicatie en wordt off-label gebruikt. Conform het advies van de KNMG over off-label gebruik van medicatie dienen zorgverleners vrouwen goed voor te lichten over de bewijskracht en de bijwerkingen van het betreffende middel.

Dit middel kan in Nederland wel worden voorgeschreven, zolang zorgverleners vrouwen goed voorlichten over de bewijskracht en de bijwerkingen van het betreffende middel.

Wees als zorgverlener bewust van het feit dat de kans op een zwangerschap en een levend geboren kind hoger is bij het gebruik van Letrozol dan bij Clomifeencitraat.

Overwegingen

Vrouwen met PCOS hadden significant vaker een ovulatie en een grotere kans op een levend geboren kind bij het gebruik van letrozole dan bij clomifeencitraat, de vorige eerstelijns medicatie. De kans op een levend geboren kind nam toe met 40 tot 60% bij gebruik van letrozole in vergelijking met clomifeen. Het falen van de medicatie (geen ovulatie door resistentie voor het medicijn) was lager bij het gebruik van letrozole dan bij clomifeen. Meerlingzwangerschappen was gelijk aan clomifeen. Opvliegers, de minst gewenste bijwerking van anti-oestrogenen, kwamen minder vaak voor bij letrozol dan bij clomifeen, hoewel het nog wel voorkwam. Vermoeidheid en duizeligheid kwamen vaker voor. De balans tussen meer levend geboren kinderen, minder opvliegers en een gelijk aantal meerlingzwangerschappen wegen op tegen de relatief toegenomen vermoeidheid en duizeligheid, en de zorgen over aangeboren afwijkingen.

Onderbouwing

Achtergrond

Aromatase inhibitors (AI) are effective as ovulation-inducing agents, including letrozole and anastrozole, with letrozole being the most widely used (Elizur, 2008; Mitwally 2001). These agents prevent the aromatase-induced conversion of androgens to oestrogens, including in the ovary. Yet their mechanisms of ovulation induction are unknown, however they increase secretion of follicle-stimulating hormone (FSH) stimulating ovarian follicle development and maturation (Adashi, 1984). The efficacy, adverse effects and overall role of letrozole in oral ovulation induction have remained controversial (Teede, 2018).

Samenvatting literatuur

Both a summary of systematic review evidence and a summary of narrative review evidence were conducted to answer the research question (Teede, 2018).

Summary of systematic review evidence

Aromatase inhibitors versus placebo

One small RCT (Kamath, 2010) with a low risk of bias compared letrozole to placebo in women with clomiphene citrate (CC) resistant PCOS and found that letrozole was better than placebo for ovulation rate per patient (Letrozole: 6 patients/18 patients (33.33%), Placebo: 0 patients/18 patients (0%), p=0.006) but there was no difference between letrozole and placebo for pregnancy rate per patient or live birth rate per patient. It is important to note that the findings from this study are of low certainty due to serious risk of imprecision. This study was included in a meta-analysis by Franik (2014) and Misso (2012) however since there is only one study, the meta-analyses do not provide additional evidence.

Aromatase inhibitors versus CC

Thirteen RCTs compared letrozole with CC. Seven of these RCTs had a high risk of bias Atay, 2006; Banerjee, 2012; Kar, 2012; Nazik, 2012; Selim, 2012; Sheikh-El-Arab Elsedeek, 2011; Zeinalzadeh, 2010), two had a moderate risk of bias (Dehbashi, 2009; Begum, 2009) and four had a low risk of bias (Bayar, 2006; Badawy, 2009; Legro, 2014; Roy, 2012). Upon meta-analysis, we found that letrozole was better than CC for ovulation rate per patient; pregnancy rate per patient; and live birth rate per patient. There was no difference between letrozole and CC for multiple pregnancy rate per patient; and miscarriage rate per patient. When subgroup analysis was conducted for studies that included women with PCOS who were therapy naive, there was no difference between the two interventions for any outcome though we note that for pregnancy rate per patient the OR 1.68 (95% CI 0.96, 2.94) had an I² of 0% and a p value of 0.07.

Aromatase inhibitors versus CC + metformin

One RCT with moderate risk of bias found that there is no statistical difference between letrozole and CC plus metformin for ovulation rate per cycle, pregnancy rate per cycle, miscarriage rate per pregnancy and multiple pregnancy rate per pregnancy in CC-resistant women with PCOS (Abu Hashim, 2010). This study was included in a meta-analysis by Franik (2014) and Misso (2012) however since there is only one study, the meta-analysis does not provide additional evidence.

Aromatase inhibitors versus laparoscopic ovarian surgery

Three RCTs with low risk of bias (Abdellah, 2011; Abu Hashim, 2010; Ibrahim, 2017) compared letrozole to laparoscopic ovarian surgery (LOS) and found that there was insufficient evidence of a difference between letrozole and LOS. One of the RCTs in 147 women with CC resistance found that letrozole was better than LOS for ovulation rate per cycle (Abdellah, 2011), however the evidence is of low certainty. The systematic review by Farquhar (2012) combined these studies in meta-analysis for pregnancy rate per patient, multiple pregnancy rate per pregnancy and miscarriage rate per pregnancy and there was no statistical difference between the two interventions.

Summary of narrative review evidence

Aromatase catalyses the conversion of androgens to oestrogens, including in the ovary and increase FSH secretion (Adashi 1984), stimulating ovarian follicle development and maturation. AIs prevent this conversion. These agents were originally used to improve pregnancy rates and limit adverse effects (Healey, 2003; Casper, 2003), especially with clomiphene resistance and failure (Casper, 2003; Legro, 2007; Imani, 1999). Letrozole has side effects include gastrointestinal disturbances, hot flushes, headache and back pain (Holzer, 2006; Legro, 2014) and concerns have been raised on potential teratogenic effects (Biljan, 2005) in an abstract, as yet unconfirmed in peer-reviewed publications, yet this has sparked a series of warnings to avoid use of AI in infertility. Multiple subsequent case series (Dehbashi, 2009; Forman, 2007; Tulandi, 2006; Tatsumi, 2016; Sharma, 2014), multi-centre RCTs (503, 509) and a recent systematic review and meta-analysis (Wang, 2017), all failed to note an increased congenital anomaly rate with prevalence of anomalies with letrozole or clomiphene under 5% (the expected anomaly rate in this population is 5 to 8% (Davies, 2012) (Teede, 2018).

Zoeken en selecteren

Het stappenplan uit het adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk’ (2016) werd gevolgd om de ‘International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018’ (Teede, 2018) te adapteren naar de Nederlandse praktijk.

Referenties

Abdellah, M.S., Reproductive outcome after letrozole versus laparoscopic ovarian drilling for clomipheneresistant polycystic ovary syndrome. International Journal of Gynaecology & Obstetrics, 2011. 113(3): p. 218-21.
Abu Hashim, H., A.M. Mashaly, and A. Badawy, Letrozole versus laparoscopic ovarian diathermy for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Archives of Gynecology & Obstetrics, 2010. 282(5): p. 567-71.
Abu Hashim, H., T. Shokeir, and A. Badawy, Letrozole versus combined metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertility & Sterility, 2010. 94(4): p. 1405-9.
Adashi, E., Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action—a hypothesis revisited. Fertility & Sterility 1984. 42: p. 331–344.
Atay, V., et al., Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. Journal of International Medical Research, 2006. 34(1): p. 73-6.
Badawy, A., et al., Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertility and Sterility, 2009. 92(3): p. 849-52.
Banerjee Ray, P., A. Ray, and P.S. Chakraborti, Comparison of efficacy of letrozole and clomiphene citrate in ovulation induction in Indian women with polycystic ovarian syndrome. Archives of Gynecology & Obstetrics, 2012. 285(3): p. 873-7.
Bayar, U., et al., Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertility and Sterility, 2006. 86(5): p. 1447-51.
Begum, M.R., et al., Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Fertility & Sterility, 2009. 92(3): p. 853-7.
Biljan, M., R. Hemmings, and N. Brassard, The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins. Fertility & Sterility, 2005. 84(supp.1): p. O-231, Abstract 1033.
Casper, R., Letrozole: Ovulation or superovulation? Fertility & Sterility, 2003. 80(6): p. 1335–7.
Davies, M.J., et al., Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med, 2012. 366(19): p. 1803-13.
Dehbashi, S., et al., Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate on ovulation and pregnancy rate in patients with polycystic ovary syndrome. Iranian Journal of Medical Sciences, 2009. 34(1): p. 23-28.
Diamond, M.P., et al., Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility. N Engl J Med, 2015. 373(13): p. 1230-40.
Elizur, S. and T. Tuland, Drugs in infertility and fetal safety. Fertility & Sterility, 2008. 89: p. 1595–1602.
Farquhar, C., J. Brown, and J. Marjoribanks, Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012. 6: p. CD001122.
Forman, R., et al., Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 2007. 29: p. 668-671.
Franik, S., et al., Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014. 2: p. CD010287.
Healey, S., et al., Effects of letrozole on superovulation with gonadotrophinsin women undergoing intrauterine insemination. Fertility & Sterility, 2003. 80: p. 1325–9.
Holzer, H., R. Casper, and T. Tulandi, A new era in ovulation induction. Fertility & Sterility, 2006. 85: p. 277–284.
Ibrahim, M.H., et al., Letrozole versus laparoscopic ovarian drilling in infertile women with PCOS resistant to clomiphene citrate. Middle East Fertility Society Journal, 2017. 22(4): p. 251-254.
Imani, B., et al., Prediction of the individual follicle-stimulating hormone threshold for gonadotropin induction of ovulation in normogonadotropic anovulatory infertility: an approach to increase safety and efficiency. Fertility & Sterility, 2002 January. 77(1): p. 83-90.
Imani, B., et al., Predictors of chances to conceive in ovulatory patients during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84(5): p. 1617-22.
Kamath, M., et al., Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertility & Sterility, 2010.
Kar, S., Clomiphene citrate or letrozole as first-line ovulation induction drug in infertile PCOS women: A prospective randomized trial. Journal of Human Reproductive Sciences, 2012. 5(3): p. 262-265.
Legro, R.S., et al., Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2007. 356(6): p. 551-66.
Legro, R.S., et al., Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2014. 371(2): p. 119-29.
Misso, M.L., et al., Aromatase inhibitors for PCOS: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, 2012. 18(3): p. 301-12.
Mitwally, M. and R. Casper, Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertility & Sterility, 2001. 75: p. 305–309.
Nazik, H. and Y. Kumtepe, Comparison of efficacy of letrozole and clomiphene citrate in ovulation induction for women with polycystic ovarian syndrome. HealthMED, 2012. 6(3): p. 879-883.
Roy, K., et al., A prospective randomized trial comparing the efficacy of Letrozole and Clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences, 2012. 5(1):p. 20-25.
Selim, M.F. and T.F. Borg, Letrozole and Clomiphene Citrate Effect on Endometrial and Subendometrial Vascularity in Treating Infertility in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Gynecologic Surgery, 2012. 28(6): p. 405-410.
Sharma, S., et al., Congenital malformations among babies born following letrozole or clomiphene for infertility treatment. PLoS One, 2014. 9(10): p. e108219.
Sheikh-El-Arab Elsedeek, M. and H.A.H. Elmaghraby, Predictors and characteristics of letrozole induced ovulation in comparison with clomiphene induced ovulation in anovulatory PCOS women. Middle East Fertility Society Journal, 2011. 16(2): p. 125-130.
Tatsumi, T., et al., No increased risk of major congenital anomalies or adverse pregnancy or neonatal outcomes following letrozole use in assisted reproductive technology. Hum Reprod, 2016.
Teede H, Misso M, Costello M, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T and Norman R. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018. Updated expanded and international current version February 2018. Monash University, Melbourne, Australia; 2018.
Tulandi, T., et al., Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertility & Sterility, 2006. 85: p. 1761–5.
Wang, R., et al., Treatment strategies for women with WHO group II anovulation: systematic review and network meta-analysis. BMJ, 2017. 356.
Zeinalzadeh, M., Z. Basirat, and M. Esmailpour, Efficacy of letrozole in ovulation induction compared to that of clomiphene citrate in patients with polycystic ovarian syndrome. J Reprod Med, 2010. 55(1-2): p. 36-40.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-12-2021

Laatst geautoriseerd : 10-12-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Vereniging van Fertiliteitsartsen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Patiëntenvereniging Freya
Stichting PCOS
Nederlandse Stichting Over Gewicht

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een (multidisciplinaire) werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (onderwerp richtlijn noemen).

Werkgroep

Dr. M.C. (Merel) Breijer, gynaecoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
dr. F. (Femi) Janse, gynaecoloog, Utrecht Medisch Centrum te Utrecht, NVOG
dr. I. (Iris) Ketel, huisarts, Lid NHG-Expertgroep UroGynHAG te Utrecht, NHG
dr. S. (Sylwia) Kuc, fertiliteitsarts, St. Antoniusziekenhuis te Utrecht, VvF
Prof. dr. J.S.E. (Joop) Laven, gynaecoloog, hoofd sub specialisme Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVOG
dr. Y.V. (Yvonne) Louwers, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, NVOG
dr. F. (Femke) Mol, gynaecoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG
dr. M.F.G. (Marieke) Verberg, gynaecoloog, Medisch Spectrum & Fertiliteitskliniek Twente te Hengelo, NVOG
M. (Marcella) van Dijk, patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
M.L. (Maurena) Maarsen, patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
(Chantal) Gernette, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Overgewicht Nederland, in afwachting

Met ondersteuning van

D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. W.J. (Wouter) Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Y.J. (Yvonne) Labeur MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Gemelde belangen*	*Ondernomen actie*
*Breijer*	Gynaecoloog AmsterdamUMC	Lid commissie kwaliteitsdocumenten van de NVOG, afgevaardigde namens de pijler gynaecologie. Onbetaald	Geen	Geen
*Janse*	Gynaecoloog, afdeling Voortplantingskunde en Gynaecologie, UMC Utrecht	Bestuurslid Dutch Menopauze Society (onbetaald)	Geen	Geen
*Ketel*	* Waarnemend huisarts (ZZP), werkzaam als huisarts in huisartspraktijk & diensten op de huisartsenpost * Kaderhuisarts ten behoeve van urogynaecologische aandoeningen (1,5 lijns spreekuur (Oosterhout) * Wetenschappelijk medewerker NHG Utrecht, afdeling implementatie. Het ontwikkelen van e-learnings van huisartsen tevens implementatiemateriaal maken en beoordelen	Werkgroep richtlijn herziening NHG-standaard PID, onbetaald	ik werk bij het NHG (maar niet op de afdeling richtlijnen/R&W), NHG is op de hoogte van mijn deelname aan de werkgroep en is akkoord (ik krijg geen salaris van hen hiervoor)	Geen
*Kuc*	Arts voortplantingsgeneeskunde VVF. Werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis te Utrecht	* Bestuurslid VVF - onbetaald * Werkgroeplid Richtlijn Miskraam (voorzitter drs. Esther Hink) - onbetaald	Geen	Geen
*Laven*	* Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam * Hoofd van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam * Hoofd van het Voortplantingscentrum, Erasmus MC, Rotterdam	* Voorzitter Stichting Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting (VWS), onbezoldigd * Voorzitter Hoogleraren Convent Obstetrie, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde, onbezoldigd * President (elect) van de Androgen Exess - PCOS society (2020-2024)	* Consultant voor Ferring B.V., Hoofddorp Nederland * Consultant voor Ferring International, Saint-Prex, Zwitserland Nederland * Consultant voor Ansh Labs, Webstyer, Texas USA * Consultant voor Titus Health Care, Hoofddorp Nederland * Intellectueel eigendom, meerdere publicaties, dat meer bekendheid krijgt door het werk van de commissie. Bijzondere en unieke expertise op (deel)gebied waar het advies/richtlijn zich op richt die mogelijkheden biedt voor 'vermaking'. Hierbij gaat het om de wijze van screening en follow-up van vrouwen met PCOS Boegbeeldfunctie bij een stichting PCOS en NVOG en AE-PCOS society" Onderzoeksgelden (zonder beperking) van Ferring B.V., Hoofddorp Nederland	Geen
*Louwers*	Gynaecoloog, Erasmus MC Post doc, Erasmus MC samen	* Commissies NVOG (Stuurgroep menopauze; Commissie in- en uitstroom): onbetaald * Associate editor Human Reproduction: onbetaald Het afdelingshoofd is mede ontwikkelaar van de internationale multidisciplinaire PCOS-richtlijn, die in ons ziekenhuis al is geïmplementeerd. Ik denk overigens niet dat dit invloed zal hebben op mijn bijdrage	Geen
*Mol*	Staflid gynaecoloog-subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC locatie AMC, geen andere aanstellingen	Huidig: * Bestuur SIG jonge zwangerschap, onbetaald * clustercoördinator zorgevaluatie (vz), onbetaald * Projectleider 2 zorgevaluatie studies (geen PCOS), onbetaald * Commissielid werkgroep adaptatie ESHRE guideline herhaalde miskraam	* Geen dienstverband bij een bedrijf dat opereert op gebied PCOS * Geen betaald adviseurschap in bedrijfsleven (ook niet bij producenten gonadotrofines) * Geen directe financiële belangen in een bedrijf * Geen eigendom van een patent of product NB ook de onderafdeling waar ik aangesteld ben, wordt niet gesponsord door producenten van gonadotrofines	Geen
*Verberg*	* Gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente * Gynaecoloog Fertiliteitskliniek Twente * Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente	Geen	Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente; hier worden patiënten met PCOS behandeld	Geen
*Dijk, van*	Senior Office Manager / PA to the Board at ICT Group	Bestuurslid/ Secretaris bij Stichting PCOS Nederland (onbetaald)	Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland	Geen
*Maarsen*	Studio- & People Manager bij Roycle	Bestuurslid/ Penningmeester bij Stichting PCOS Nederland (patiëntenvereniging, onbetaald)	Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Freya, stichting PCOS en de Nederlandse Stichting Over Gewicht in de werkgroep te laten deelnemen. Deze organisaties hebben ook input gegeven tijdens de schriftelijk knelpunteninventarisatie (zie bijlagen) waarvan de uitkomsten zo veel mogelijk meegenomen zijn in de overwegingen van de modules.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

Adaptatie

Bij dit adaptatietraject voldoet de te ontwikkelen richtlijn aan de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Hierbij werden de volgende domeinen getoetst, gebaseerd op het ADAPTE tool en het AGREE-II instrument: (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak. Omdat een aantal onderdelen van het reguliere richtlijntraject reeds door de internationale werkgroep was uitgevoerd, is het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 gevolgd voor het adapteren van een internationale richtlijn naar een Nederlandse versie.

AGREE

Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Uit inventarisatie van de knelpunten door de commissie van de NVOG bleek dat er een noodzaak was voor het adapteren van deze richtlijnmodules. Tevens zijn tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door aanpalende stakeholders inclusief patiëntenorganisaties. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Uitkomstmaten

Op basis van de internationale richtlijn en input uit de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. De internationale werkgroep heeft onderzocht welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. De internationale werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. De Nederlandse werkgroep heeft volgens het stappenplan Adaptatietraject gevolgd en bepaald welke knelpunten er voor de Nederlandse situatie zijn om tot een Nederlandse versie van de internationale richtlijn te komen.

Methode literatuursamenvatting

De internationale werkgroep heeft aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De internationale werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de internationale richtlijnwerkgroep. De Nederlandse werkgroep zag geen aanleiding om de zoekstrategie van de internationale werkgroep aan te passen of te updaten.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De internationale werkgroep volgde bepaalde kracht van het wetenschappelijke bewijs volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘justifications’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘recommendations’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke of conditionele aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaarden zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn)