Gonadotrofinen bij PCOS

Beoordeeld: 10-12-2021

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van gonadotrofinen bij de behandeling van anovulatie bij vrouwen met PCOS ter verbetering van de vruchtbaarheidsuitkomsten?

Aanbeveling

Overweeg ovulatie-inductie met gonadotrofinen als tweedelijns therapie bij vrouwen met PCOS en anovulatoire onvruchtbaarheid zonder andere fertiliteit belemmerende factoren waarbij orale ovulatie-inductietherapie niet heeft geleid tot conceptie.

Overweeg gonadotrofinen met echo monitoring als tweedelijns therapie^* na overleg over mogelijke kosten en kans op een meerlingzwangerschap bij vrouwen met PCOS en anovulatoire onvruchtbaarheid zonder andere fertiliteit belemmerende factoren.

*De Nederlandse werkgroep wijkt af van de internationale EHSRE richtlijn omdat de werkgroep gonadotrofinen niet als eerste keuzebehandeling wil aanbieden in het kader van veiligheid (meerlingzwangerschap) en kosten.

Overweeg bij clomifeencitraat resistentie (CCR)^*,** ovulatie-inductie met gonadotrofines in plaats van clomifeencitraat in combinatie met metformine bij vrouwen met PCOS en anovulatoire onvruchtbaarheid zonder andere fertiliteit belemmerende factoren om de ovulatie op gang te brengen en de kans op zwangerschap te vergroten en zwangerschapsuitkomsten te verbeteren.

*Clomifeencitraat resistentie (CCR): wanneer de vrouw geen ovulatie krijgt tijdens clomifeencitraat behandeling.

**Zie ook de module Clomifeencitraat en metformine, aanbeveling 5 clomifeencitraat resistentie

Overweeg bij CCR ovulatie-inductie met gonadotrofinen met toevoeging van metformine in plaats van gonadotrofinen als monotherapie, bij vrouwen met PCOS en anovulatoire onvruchtbaarheid zonder andere fertiliteit belemmerende factoren om de ovulatie en kans op zwangerschap te vergroten en zwangerschapsuitkomsten te verbeteren.

Overweeg bij CCR ovulatie-inductie met zowel gonadotrofinen als laparoscopische ovariële chirurgie bij vrouwen met PCOS en anovulatoire onvruchtbaarheid zonder andere fertiliteit belemmerende factoren, na advies over de voordelen en risico's van elke therapie.

Wanneer gonadotrofines worden voorgeschreven wordt aangeraden het volgende te bespreken:

beschikbaarheid;
expertise vereist voor gebruik bij ovulatie-inductie;
mate van vereiste intensieve echografie monitoring weinig verschil in klinische werkzaamheid van beschikbare gonadotrofinepreparaten;
lage dosis gonadotrofineprotocollen optimaliseren de mono folliculaire ontwikkeling; en
risico’s en gevolgen van een mogelijke meerlingzwangerschap.

Staak de cyclus (geen trigger) als er meer dan twee dominante follikels zijn. De vrouw krijgt dan ook het advies om adequate anticonceptie te gebruiken.

Overwegingen

Ovulatie-inductie met gonadotrofinen is geschikt voor het verbeteren van de subfertiliteit bij vrouwen met PCOS in de medisch-specialistische zorg, onder nauwlettende monitoring en begeleiding. Uit onderzoek bleek dat gonadotrofinetherapie een grotere kans gaf op een zwangerschap en een levend geboren kind vergeleken met het gebruik van orale anti-oestrogenen (clomifeencitraat) bij anovulatoire vrouwen met PCOS; en er was geen bewijs voor teratologie. Het is belangrijk op te merken dat een behandeling met gonadotrofinen dagelijkse injecties vereist en intensieve monitoring met echografie; daarnaast is er het risico op een meerlingzwangerschap en zijn er hogere kosten verbonden aan een behandeling met gonadotrofinen vergeleken met orale middelen (Teede, 2018). Voor de Nederlandse situatie raadt de werkgroep aan om eerstelijns te beginnen met orale middelen (letrozol of eventueel clomifeen), alvorens op een tweedelijnsbehandeling met gonadotrofinen over te gaan (zie de module Letrozol en de module Clomifeencitraat en metformine).

Onderbouwing

Achtergrond

Gonadotropin therapy is used clinically in anovulatory PCOS who have been treated with other first line ovulation induction agents if they have failed to ovulate or if responses reduce chances of conception (for example persistent hypersecretion of luteinizing hormone (LH), or an anti-estrogenic endometrial effects). To prevent overstimulation and multiple pregnancy, the traditional standard step-up regimens (Lunenfeld, 1974) were replaced by either low-dose stepup regimens (van Santbrink, 1995; White, 1996) or step-down regimens (van Santbrink, 1995) with gonadotropins used alone and different gonadotropin preparations appearing to work equally well (Nugent, 2000). It can be difﬁcult to predict stimulation responses in PCOS and to achieve a single dominant follicle to reduce multiple pregnancy and OHSS and careful monitoring of follicular development by ultrasound is required with triggers only used with two or less follicles over 14mm. The efficacy, safety and role of gonadotrophins compared to other alternatives including single or combined oral ovulation induction agents or laparoscopic surgery remains unclear (Teede, 2018).

Samenvatting literatuur

A summary of systematic review evidence was conducted to answer the research question (Teede, 2018).

Summary of systematic review evidence

Gonadotrophin versus clomiphene citrate

Two RCTs were identified by the search to address this comparison. One RCT was low quality with high risk of bias (Lopez, 2004) compared recombinant FSH with CC in women with PCOS who were therapy naïve and found that there was no difference between the two interventions for all fertility outcomes. The second was a multi-centre RCT with moderate risk of bias (Homburg, 2012) comparing CC with low dose gonadotrophins, as the first line therapy for ovulation induction in anovulatory women with PCOS who were therapy naïve. They reported with per protocol analysis that the clinical pregnancy rate was significantly higher in the gonadotrophin treated group. Furthermore the chance of pregnancy was almost double in the first treatment cycle when compared to CC. Brown (2016) meta-analysed these same two RCTs combining data for live birth rate and ongoing pregnancy rate and found that gonadotrophins were better than CC (OR 0.64 (0.41, 0.98) p=0.041, I²=0%). Meta-analysis of the two studies for clinical pregnancy rate found that CC was better than gonadotrophins (OR 0.61 (0.40, 0.93) p=0.021, I²=0%). It is important to be cautious of these results (using per protocol event rates), as the number of participants randomised has been used as the denominator when the denominator should have been the number of participants per protocol. However, the intention-to-treat analysis revealed that the RR per cycle was higher after OI with FSH (23.3%) than after OI with CC (15.9%) [95% confidence interval (CI) 1.3–14, P = 0.016]).

Gonadotrophins versus clomiphene citrate + metformin

Two RCTs compared FSH with CC plus metformin (Abu Hasim, 2011; Begum, 2013). The RCTs found that FSH was better than CC plus metformin for ovulation rate per participant and pregnancy rate per participant. There was no statistical difference between the two interventions for live birth rate per participant, multiple pregnancy rate per pregnancy, OHSS, miscarriage rate per pregnancy or gastrointestinal (GI) side effects or adverse events. A systematic review by Abu Hashim (2015) conducted meta-analysis including studies that do not meet our PICO (patient, intervention, comparison, outcome), however some sensitivity analysis was conducted with the two RCTs listed below. A sensitivity analysis for ovulation rate in 263 patients demonstrated that gonadotrophins are better for ovulation rate (OR 0.13; 95% CI 0.07 to 0.25; p < 0.00001, I² = 7%); but there was no statistically significant difference between the two interventions for multiple pregnancy rate (n = 263, OR 0.33; 95% CI 0.06 to 1.68; p = 0.18, heterogeneity not reported).

Gonadotrophins versus gonadotrophins + metformin

One RCT with moderate risk of bias found that FSH plus metformin was better than FSH alone for live birth rate per participant, ovulation rate per participant and pregnancy rate per participant (Begum, 2013). There was no statistical difference between the two interventions for multiple pregnancy rate per pregnancy, miscarriage rate per pregnancy or adverse events.

Gonadotrophins versus laparoscopic ovarian surgery

One high quality systematic review of RCTs (level I) with low risk of bias compared LOS to gonadotrophins and found that there was no difference between the interventions for live birth rate per patient and pregnancy rate per patient, ovulation rate per patient and miscarriage rate per pregnancy, but LOS was better than gonadotrophins for multiple pregnancy rate (OR 0.13 (0.03 to 0.59) I² = 0%, 4 studies, 303 participants) (Farquhar, 2012).

Gonadotrophins versus gonadotrophins + clomiphene citrate

One RCT (Ghanem, 2013) with moderate risk of bias found that FSH plus CC was better than FSH alone for ovulation rate per woman randomised and per protocol, total FSH dose used per woman randomised and per protocol, and duration of stimulation per woman randomised and per protocol. There was no statistical difference between the two interventions for pregnancy rate and live birth rate per woman randomised and per protocol” (Teede, 2018).

Zoeken en selecteren

Het stappenplan uit het adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk’ (2016) werd gevolgd om de ‘International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018’ (Teede, 2018) te adapteren naar de Nederlandse praktijk.

Referenties

Abu Hashim, H., A. Wafa, and M. El Rakhawy, Combined metformin and clomiphene citrate versus highly purified FSH for ovulation induction in clomiphene-resistant PCOS women: a randomised controlled trial. Gynecol Endocrinol, 2011. 27(3): p. 190-6.
Abu Hashim, H., O. Foda, and E. Ghayaty, Combined metformin-clomiphene in clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Obstet Gynecol Scand, 2015. 94(9): p. 921-30.
Begum, M.R., et al., Pretreatment and co-administration of oral anti-diabetic agent with clomiphene citrate or rFSH for ovulation induction in clomiphene-citrate-resistant polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Res, 2013. 39(5): p. 966-73.
Brown, J. and C. Farquhar, Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 12: p. Cd002249.
Farquhar C, Brown J, Marjoribanks J. Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;(6):CD001122. doi: 10.1002/14651858.CD001122.pub4. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2020 Feb 11;2:CD001122. PMID: 22696324.
Ghanem, M.E., et al., Clomiphene citrate co-treatment with low dose urinary FSH versus urinary FSH for clomiphene resistant PCOS: randomized controlled trial. J Assist Reprod Genet, 2013. 30(11): p. 1477-85.
Hamilton-Fairley, D., et al., Low-dose gonadotrophin therapy for induction of ovulation in 100 women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 1991. 6(8): p. 1095-9.
Homburg, R., et al., Clomifene citrate or low-dose FSH for the first-line treatment of infertile women with anovulation associated with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized multinational study. Hum Reprod, 2012. 27(2): p. 468-73.
Lopez, E., et al., Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: randomized trial of clomiphene citrate versus low-dose recombinant FSH as first line therapy. Reproductive Biomedicine Online, 2004. 9(4): p. 382-90.
Lunenfeld, B. and V. Insler, Classification of amenorrhoeic states and their treatment by ovulation induction. Clin Endocrinol (Oxf), 1974. 3(2): p. 223-37.
Nugent, D., et al., Gonadotrophin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2000(4): p. CD000410.
Teede H, Misso M, Costello M, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T and Norman R. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018. Updated expanded and international current version February 2018. Monash University, Melbourne, Australia; 2018.
van Santbrink, E.J., et al., Gonadotrophin induction of ovulation using a step-down dose regimen: single-centre clinical experience in 82 patients. Hum Reprod, 1995. 10(5): p. 1048-53.
White, D.M., et al., Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab, 1996. 81(11): p. 3821-4.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-12-2021

Laatst geautoriseerd : 10-12-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Vereniging van Fertiliteitsartsen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Patiëntenvereniging Freya
Stichting PCOS
Nederlandse Stichting Over Gewicht

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een (multidisciplinaire) werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (onderwerp richtlijn noemen).

Werkgroep

Dr. M.C. (Merel) Breijer, gynaecoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
dr. F. (Femi) Janse, gynaecoloog, Utrecht Medisch Centrum te Utrecht, NVOG
dr. I. (Iris) Ketel, huisarts, Lid NHG-Expertgroep UroGynHAG te Utrecht, NHG
dr. S. (Sylwia) Kuc, fertiliteitsarts, St. Antoniusziekenhuis te Utrecht, VvF
Prof. dr. J.S.E. (Joop) Laven, gynaecoloog, hoofd sub specialisme Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVOG
dr. Y.V. (Yvonne) Louwers, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, NVOG
dr. F. (Femke) Mol, gynaecoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG
dr. M.F.G. (Marieke) Verberg, gynaecoloog, Medisch Spectrum & Fertiliteitskliniek Twente te Hengelo, NVOG
M. (Marcella) van Dijk, patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
M.L. (Maurena) Maarsen, patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
(Chantal) Gernette, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Overgewicht Nederland, in afwachting

Met ondersteuning van

D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. W.J. (Wouter) Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Y.J. (Yvonne) Labeur MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Gemelde belangen*	*Ondernomen actie*
*Breijer*	Gynaecoloog AmsterdamUMC	Lid commissie kwaliteitsdocumenten van de NVOG, afgevaardigde namens de pijler gynaecologie. Onbetaald	Geen	Geen
*Janse*	Gynaecoloog, afdeling Voortplantingskunde en Gynaecologie, UMC Utrecht	Bestuurslid Dutch Menopauze Society (onbetaald)	Geen	Geen
*Ketel*	* Waarnemend huisarts (ZZP), werkzaam als huisarts in huisartspraktijk & diensten op de huisartsenpost * Kaderhuisarts ten behoeve van urogynaecologische aandoeningen (1,5 lijns spreekuur (Oosterhout) * Wetenschappelijk medewerker NHG Utrecht, afdeling implementatie. Het ontwikkelen van e-learnings van huisartsen tevens implementatiemateriaal maken en beoordelen	Werkgroep richtlijn herziening NHG-standaard PID, onbetaald	ik werk bij het NHG (maar niet op de afdeling richtlijnen/R&W), NHG is op de hoogte van mijn deelname aan de werkgroep en is akkoord (ik krijg geen salaris van hen hiervoor)	Geen
*Kuc*	Arts voortplantingsgeneeskunde VVF. Werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis te Utrecht	* Bestuurslid VVF - onbetaald * Werkgroeplid Richtlijn Miskraam (voorzitter drs. Esther Hink) - onbetaald	Geen	Geen
*Laven*	* Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam * Hoofd van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam * Hoofd van het Voortplantingscentrum, Erasmus MC, Rotterdam	* Voorzitter Stichting Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting (VWS), onbezoldigd * Voorzitter Hoogleraren Convent Obstetrie, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde, onbezoldigd * President (elect) van de Androgen Exess - PCOS society (2020-2024)	* Consultant voor Ferring B.V., Hoofddorp Nederland * Consultant voor Ferring International, Saint-Prex, Zwitserland Nederland * Consultant voor Ansh Labs, Webstyer, Texas USA * Consultant voor Titus Health Care, Hoofddorp Nederland * Intellectueel eigendom, meerdere publicaties, dat meer bekendheid krijgt door het werk van de commissie. Bijzondere en unieke expertise op (deel)gebied waar het advies/richtlijn zich op richt die mogelijkheden biedt voor 'vermaking'. Hierbij gaat het om de wijze van screening en follow-up van vrouwen met PCOS Boegbeeldfunctie bij een stichting PCOS en NVOG en AE-PCOS society" Onderzoeksgelden (zonder beperking) van Ferring B.V., Hoofddorp Nederland	Geen
*Louwers*	Gynaecoloog, Erasmus MC Post doc, Erasmus MC samen	* Commissies NVOG (Stuurgroep menopauze; Commissie in- en uitstroom): onbetaald * Associate editor Human Reproduction: onbetaald Het afdelingshoofd is mede ontwikkelaar van de internationale multidisciplinaire PCOS-richtlijn, die in ons ziekenhuis al is geïmplementeerd. Ik denk overigens niet dat dit invloed zal hebben op mijn bijdrage	Geen
*Mol*	Staflid gynaecoloog-subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC locatie AMC, geen andere aanstellingen	Huidig: * Bestuur SIG jonge zwangerschap, onbetaald * clustercoördinator zorgevaluatie (vz), onbetaald * Projectleider 2 zorgevaluatie studies (geen PCOS), onbetaald * Commissielid werkgroep adaptatie ESHRE guideline herhaalde miskraam	* Geen dienstverband bij een bedrijf dat opereert op gebied PCOS * Geen betaald adviseurschap in bedrijfsleven (ook niet bij producenten gonadotrofines) * Geen directe financiële belangen in een bedrijf * Geen eigendom van een patent of product NB ook de onderafdeling waar ik aangesteld ben, wordt niet gesponsord door producenten van gonadotrofines	Geen
*Verberg*	* Gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente * Gynaecoloog Fertiliteitskliniek Twente * Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente	Geen	Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente; hier worden patiënten met PCOS behandeld	Geen
*Dijk, van*	Senior Office Manager / PA to the Board at ICT Group	Bestuurslid/ Secretaris bij Stichting PCOS Nederland (onbetaald)	Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland	Geen
*Maarsen*	Studio- & People Manager bij Roycle	Bestuurslid/ Penningmeester bij Stichting PCOS Nederland (patiëntenvereniging, onbetaald)	Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Freya, stichting PCOS en de Nederlandse Stichting Over Gewicht in de werkgroep te laten deelnemen. Deze organisaties hebben ook input gegeven tijdens de schriftelijk knelpunteninventarisatie (zie bijlagen) waarvan de uitkomsten zo veel mogelijk meegenomen zijn in de overwegingen van de modules.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

Adaptatie

Bij dit adaptatietraject voldoet de te ontwikkelen richtlijn aan de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Hierbij werden de volgende domeinen getoetst, gebaseerd op het ADAPTE tool en het AGREE-II instrument: (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak. Omdat een aantal onderdelen van het reguliere richtlijntraject reeds door de internationale werkgroep was uitgevoerd, is het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 gevolgd voor het adapteren van een internationale richtlijn naar een Nederlandse versie.

AGREE

Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Uit inventarisatie van de knelpunten door de commissie van de NVOG bleek dat er een noodzaak was voor het adapteren van deze richtlijnmodules. Tevens zijn tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door aanpalende stakeholders inclusief patiëntenorganisaties. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Uitkomstmaten

Op basis van de internationale richtlijn en input uit de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. De internationale werkgroep heeft onderzocht welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. De internationale werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. De Nederlandse werkgroep heeft volgens het stappenplan Adaptatietraject gevolgd en bepaald welke knelpunten er voor de Nederlandse situatie zijn om tot een Nederlandse versie van de internationale richtlijn te komen.

Methode literatuursamenvatting

De internationale werkgroep heeft aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De internationale werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de internationale richtlijnwerkgroep. De Nederlandse werkgroep zag geen aanleiding om de zoekstrategie van de internationale werkgroep aan te passen of te updaten.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De internationale werkgroep volgde bepaalde kracht van het wetenschappelijke bewijs volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘justifications’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘recommendations’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke of conditionele aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaarden zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn)