Clomifeencitraat en metformine bij PCOS

Beoordeeld: 10-12-2021

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van clomifeencitraat en/of metformine bij de behandeling van anovulatie bij vrouwen met PCOS en een zwangerschapswens?

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

Is clomifeencitraat effectief ter bevordering van vruchtbaarheidsuitkomsten bij vrouwen met PCOS?
Is metformine effectief ter bevordering van vruchtbaarheidsuitkomsten bij vrouwen met PCOS?
Wat is de effectiviteit van metformine in vergelijking met clomifeencitraat bij vrouwen met PCOS en een BMI > 30 tot 32?

Aanbeveling

Wanneer Letrozol niet beschikbaar is of niet gewenst wordt vanwege off-label gebruik kan Clomifeencitraat als monotherapie gebruikt worden om de ovulatie en zwangerschapskansen te verbeteren bij vrouwen met PCOS en anovulatoire subfertiliteit zonder andere fertiliteit belemmerende factoren.

Metformine kan gebruikt worden als monotherapie bij vrouwen met PCOS en anovulatoire subfertiliteit zonder andere fertiliteit belemmerende factoren waarbij vrouwen moeten worden geïnformeerd over effectievere ovulatie-inductiemiddelen zoals Letrozol en Clomifeencitraat.

Bij vrouwen met anovulatoire subfertiliteit zonder andere fertiliteit belemmerende factoren en een BMI ≥ 30 kg/m² heeft Clomifeencitraat de voorkeur boven Metformine. Bij deze groep vrouwen is clomifeencitraat in combinatie met metformine overwogen worden voor ovulatie-inductie therapie om de kansen op ovulatie, zwangerschap en een levend geboren kind te verbeteren.

Overweeg bij resistentie tegen Clomifeencitraat (CRR)^*,** een combinatie van Clomifeencitraat met Metformine bij vrouwen met PCOS en anovulatoire subfertiliteit hebben zonder andere fertiliteit belemmerende factoren, om de ovulatie en zwangerschapskansen te verbeteren.

*Clomifeencitraat resistentie (CCR): wanneer de vrouw geen ovulatie krijgt tijdens behandeling met clomifeencitraat.

**Zie ook de module Gonadotrofinen, aanbeveling 3 clomifeencitraat resistentie

Er is geen bewijs dat monitoring tijdens de behandeling met Letrozol of Clomifeencitraat de kans op meerlingzwangerschappen vermindert.

Overwegingen

Letrozol is het middel van eerste keuze in Nederland (zie de module Letrozol). Clomifeencitraat of metformine kan worden voorgeschreven wanneer letrozol niet beschikbaar is of vergoed wordt. Clomifeencitraat therapie vereist specialistische zorg. In Nederland is clomifeencitraat voor deze indicatie geregistreerd en valt onder de zorgverzekeringswet (aanspraak basisverzekering). Metformine is in Nederland niet voor deze indicatie geregistreerd en wordt dus off-label gebruikt. Metformine is echter goedkoop, toegankelijk en kan zowel als monotherapie worden voorgeschreven als in combinatie met clomifeencitraat. Gebruikelijke doses metformine variëren van 1500 mg (meestal) tot 1700 mg per dag (echter alleen in niet-vruchtbaarheidsstudies onderzocht). Een verandering in de organisatie van zorg kan ertoe leiden dat metformine gebruikelijker wordt om voor te schrijven. Metformine wordt echter wel geassocieerd met milde gastro-intestinale bijwerkingen. Omdat metformine off-label wordt gebruikt, moeten zorgverleners vrouwen goed voorlichten over de bewijskracht, de mogelijke zorgen die er bestaan over het gebruik van dit middel voor deze indicatie en de bijwerkingen van dit middel, wanneer zij ervoor kiezen dit middel voor te schrijven.

Zie de module Letrozol voor de behandeling van eerste keuze. Wanneer letrozol niet beschikbaar is of vergoed wordt, overweeg dan clomifeencitraat als behandeling van eerste keuze bij anovulatoire vrouwen met PCOS zonder andere fertiliteit belemmerende factoren, om de ovulatie en zwangerschapskansen te verbeteren.

Onderbouwing

Achtergrond

Clomiphene citrate (CC) is a selective oestrogen receptor modulator with both oestrogenic and anti-oestrogenic properties (Shelly, 2008). It was first approved for use in women with anovulation in 1967 (Pritts, 2010) and acts as an anti-oestrogen (Adashi, 1984). CC resistance and failure is well documented (Palomba, Falbo & Zullo, 2009) and a discrepancy is noted between good ovulation rates and lower pregnancy rates, due to the anti-oestrogenic effects of CC on the endometrium and cervical mucus. Twin pregnancy and triplets with CC are 5 to 7% and 0.3%, respectively and OHSS is less than 1% (Kafy, 2007). The potential for borderline increased risk of ovarian tumours with 12 cycles or more has been noted (Rossing, 1994). Insulin resistance is common in PCOS (Dunaif, 1989; DeUgarte, 2005), driving ovarian androgen biosynthesis and increased bioavailability of free androgens. Excess local ovarian androgen production augmented by hyperinsulinaemia causes premature follicular atresia and anovulation (Costello, 2003). This has led to insulin-sensitising drugs use in ovulation induction. Metformin has been most widely studied in PCOS and has the most reassuring safety profile (Palomba, 2009; “Evidence based…”). Efficacy has been controversial and therapeutic regimens are not well standardised in clinical practice, with variable doses in use (Harborne, 2005; Teede, 2018).

Samenvatting literatuur

A summary of systematic review evidence was conducted to answer the research question (Teede, 2018).

Summary of systematic review evidence

Metformin versus placebo

One systematic review (Morley, 2017) with up to fourteen studies; and one RCT (Kjotrod, 2011) were identified to address this comparison. Metformin was better than placebo for live birth rate per participant, pregnancy rate per participant and ovulation rate per participant. Pregnancy rate and ovulation rate remained statistically significantly better than placebo when subgrouped by BMI (BMI < 30kg/m² and BMI > 30 or 32kg/m² subgroups); however live birth rate lost statistical significance when subgrouped by BMI. There was no statistically significant difference between metformin and placebo for miscarriage rate per pregnancy (including when subgrouped). Gastrointestinal upsets were statistically significantly lower with placebo than metformin (including when subgrouped). Multiple pregnancy and OHSS were not reported in the systematic review. It is important to note that the findings for live birth rate and miscarriage rate are of low certainty due to serious risk of bias and serious risk of imprecision in the body of evidence; and findings for pregnancy rate, ovulation rate and adverse events are of moderate certainty due to serious risk of bias. Risk of bias appraisals and GRADE assessments have been adopted from previous versions of this guideline (Balen, 2016).

In an RCT of 149 participants, with moderate certainty, there were no statistically significant differences between metformin and placebo for pregnancy rate per participant, multiple pregnancy rate per pregnancy or miscarriage rate per pregnancy. The majority of the trials stopped metformin at diagnosis of pregnancy or at week 12. Note: insufficient evidence of a differential effect of metformin on BMI.

Clomiphene citrate versus placebo

One high quality systematic review with low risk of bias found that CC was better than placebo for pregnancy rate per participant and ovulation rate per participant, however the evidence was of very low certainty due to very serious risk of bias and imprecision.

Metformin versus clomiphene citrate

One systematic review (Morley, 2017) with up to seven studies was identified to address this comparison. There were no statistically significant differences between metformin and clomiphene for live birth rate per pregnancy, multiple pregnancy per pregnancy, miscarriage rate per pregnancy, pregnancy rate or ovulation rate. When subgrouped by BMI, CC was better than metformin for live birth rate, pregnancy rate and ovulation rate in BMI > 30kg/m²; and metformin was better than CC for pregnancy rate in BMI < 30kg/m². Adverse events and OHSS were not reported in the systematic review. It is important to note that the findings for live birth rate, multiple pregnancy rate and pregnancy rate are of very low certainty due to very serious risk of bias, serious risk of imprecision and for live birth rate, also serious risk of inconsistency; findings for miscarriage rate and ovulation rate are of low certainty due to serious risk of bias and serious risk of imprecision in the body of evidence.

Metformin versus metformin + clomiphene citrate

One high quality systematic review with low risk of bias evaluating two RCTs with a mean BMI ≥ 30 kg/m² (Palomba, 2009; “Clomiphene…”) and two RCTs (one medium quality RCT with moderate risk of bias (Johnson, 2010) and one low quality RCT with high risk of bias (Karimzadeh, 2010) were identified by the search. Metformin plus CC was better than metformin alone for ovulation rate, pregnancy rate and live birth rate. There was no statistically significant difference between metformin plus CC and metformin alone for miscarriage rate or adverse events.

Clomiphene citrate versus metformin + clomiphene citrate

One systematic review (Morley 2017) with up to twenty-one studies; and one RCT (Maged 2015) were identified to address this comparison. Metformin plus CC was statistically significantly better than CC alone for pregnancy rate per participant and ovulation rate per participant, including when subgrouped by BMI (BMI < 30kg/m2 and BMI > 30 subgroups). Adverse events were statistically significantly better with CC alone than with metformin plus CC. There was no statistically significant difference between metformin plus CC and CC alone for live birth rate per pregnancy, multiple pregnancy rate per pregnancy or miscarriage rate per pregnancy. OHSS was not reported in the systematic review. It is important to note that the findings for live birth rate, multiple pregnancy and miscarriage rate are of low certainty due to serious risk of bias and serious risk of imprecision in the body of evidence; and findings for pregnancy rate, ovulation rate and adverse events are of moderate certainty due to serious risk of bias. The additional RCT Maged (2015) was insufficient evidence to supplement the findings of Morley (2017).

Clomiphene citrate versus aromatase inhibitors (letrozole)

Thirteen RCTs (level II) compared letrozole with CC. Seven of these RCTs had a high risk of bias (Atay, 2006; Banerjee, 2012; Kar, 2012; Nazik, 2012; Selim, 2012; Sheik-El-Arab, 2011; Zeinalzadeh, 2010), two had a moderate risk of bias (Dehbashi, 2009; Begum, 2009) and four had a low risk of bias (Bayar, 2006; Badawy, 2009; Legro, 2014; Roy, 2012). Upon meta-analysis, we found that letrozole was better than CC for ovulation rate per patient (Atay, 2006; Banerjee, 2012; Nazik, 2012; Sheik-El-Arab, 2011; Dehbashi, 2009; Begum, 2009; Legro, 2014; Roy, 2012); pregnancy rate per patient (Atay, 2006; Banerjee, 2012; Kar, 2012; Nazik, 2012; Selim, 2012; Sheik-El-Arab, 2011; Zeinalzadeh, 2010; Dehbashi, 2009; Begum, 2009; Bayar, 2006; Badawy, 2009; Legro, 2014; Roy, 2012); and per cycle (Nazik, 2012; Selim, 2012; Roy, 2012); and live birth rate per patient (Banerjee, 2012; Dehbashi, 2009; Bayar, 2006; Legro, 2014; Roy, 2012). There was no difference between letrozole and CC for ovulation rate per cycle (Nazik, 2012; Selim, 2012; Bayar, 2006; Badawy, 2009; Roy, 2012); multiple pregnancy rate per patient (Atay, 2006; Kar, 2012; Nazik, 2012; Zeinalzadeh, 2010; Dehbashi, 2009; Badawy, 2009; Legro, 2014; Roy, 2012) and miscarriage rate per patient (Banerjee, 2012; Kar, 2012; Nazik, 2012; Dehbashi, 2009; Begum, 2009; Bayar, 2006; Badawy, 2009; Legro, 2014; Roy, 2012). When subgroup analysis was conducted for studies that included women with PCOS who were therapy naive, there was no difference between the two interventions for any outcome though we note that for pregnancy rate per patient the OR 1.68 (95% CI 0.96, 2.94) had an I² of 0% and a p value of 0.07.

Clomiphene citrate versus gonadotrophin)

Two RCTs were identified by the search to address this comparison. One RCT was low quality with high risk of bias (Lopez, 2004) compared recombinant FSH with CC in women with PCOS who were therapy naive and found that there was no difference between the two interventions for all fertility outcomes. The second was a multi-centre RCT with moderate risk of bias (Homburg, 2012) comparing CC with low dose gonadotrophins, as the first line therapy for ovulation induction in anovulatory women with PCOS who were therapy naive. They reported with per protocol analysis that the clinical pregnancy rate was significantly higher in the gonadotrophin treated group. Furthermore, the chance of pregnancy was almost double in the first treatment cycle when compared to CC. Brown 2016 (Brown, 2016) meta-analysed these same two RCTs combining data for live birth rate and ongoing pregnancy rate and found that gonadotrophins were better than CC (OR 0.64 (0.41, 0.98) p=0.041, I²=0%). Meta-analysis of the two studies for clinical pregnancy rate found that CC was better than gonadotrophins (OR 0.61 (0.40, 0.93) p=0.021, I²=0%). It is important to be cautious of these results (using per protocol event rates), as the number of participants randomised has been used as the denominator when the denominator should have been the number of participants per protocol.

Clomiphene citrate versus clomiphene citrate + gonadotrophin)

Two RCTs were identified to address this comparison, however there was insufficient evidence to determine whether one intervention was better than the other (Abu Hashim, 2012; Mukherjee, 2010)” (Teede, 2018).

Zoeken en selecteren

Het stappenplan uit het adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk’ (2016) werd gevolgd om de ‘International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018’ (Teede, 2018) te adapteren naar de Nederlandse praktijk.

Referenties

Abu Hashim, H., M. Bazeed, and I. Abd Elaal, Minimal stimulation or clomiphene citrate as first-line therapy in women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Gynecol Endocrinol, 2012. 28(2):p. 87-90.
Adashi, E., Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action—a hypothesis revisited. Fertility & Sterility 1984. 42: p. 331–344.
Atay, V., et al., Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. Journal of International Medical Research, 2006. 34(1): p. 73-6.
Badawy, A., et al., Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertility and Sterility, 2009. 92(3): p. 849-52.
Balen, A.H., et al., The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance. Hum Reprod Update, 2016. 22(6): p. 687-708.
Banerjee Ray, P., A. Ray, and P.S. Chakraborti, Comparison of efficacy of letrozole and clomiphene citrate in ovulation induction in Indian women with polycystic ovarian syndrome. Archives of Gynecology & Obstetrics,2012. 285(3): p. 873-7.
Bayar, U., et al., Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertility and Sterility, 2006. 86(5): p. 1447-51.
Begum, M.R., et al., Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Fertility & Sterility, 2009. 92(3): p. 853-7.
Brown, J. and C. Farquhar, Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 12: p. Cd002249.
Costello, M. and J. Eden, A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility 2003. 79: p. 1-13.
Dehbashi, S., et al., Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate on ovulation and pregnancy rate in patients with polycystic ovary syndrome. Iranian Journal of Medical Sciences, 2009. 34(1): p. 23-28.
DeUgarte, C., C. Bartolucci, and R. Azziz, Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertility & Sterility, 2005. 83(5): p. 1454 - 1460.
Dunaif, A., et al., Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 1989. 38(9): p. 1165-74.
Harborne, L.R., et al., Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005. 90(8): p. 4593-8.
Homburg, R., et al., Clomifene citrate or low-dose FSH for the first-line treatment of infertile women with anovulation associated with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized multinational study. Hum Reprod, 2012. 27(2): p. 468-73.
Johnson, N., et al., PCOSMIC: a multi-centre randomized trial in women with PolyCystic Ovary Syndrome evaluating Metformin for Infertility with Clomiphene. Human Reproduction, 2010. 25(7): p. 1675-83.
Kafy, S. and T. Tulandi, New advances in ovulation induction. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2007. 19: p. 248–252.
Kar, S., Clomiphene citrate or letrozole as first-line ovulation induction drug in infertile PCOS women:A prospective randomized trial. Journal of Human Reproductive Sciences, 2012. 5(3): p. 262-265.
Karimzadeh, M. and M. Javedani, An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility, 2010. 94(1): p. 216-20.
Kjotrod, S.B., et al., Use of metformin before and during assisted reproductive technology in non-obese young infertile women with polycystic ovary syndrome: a prospective, randomized, double-blind, multi-centre study.Hum Reprod, 2011. 26(8): p. 2045-53.
Legro, R.S., et al., Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome.(Erratum appears in N Engl J Med. 2014 Oct 9;317(15):1465). New England Journal of Medicine, 2014. 371(2): p. 119-29.
Lopez, E., et al., Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: randomized trial of clomiphene citrate versus low-dose recombinant FSH as first line therapy. Reproductive Biomedicine Online, 2004. 9(4):p. 382-90.
Maged, A.M., et al., The adjuvant effect of metformin and N-acetylcysteine to clomiphene citrate in induction of ovulation in patients with Polycystic Ovary Syndrome. Gynecol Endocrinol, 2015. 31(8): p. 635-8.
Morley, L.C., et al., Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 11:p. Cd003053.
Mukherjee, S., S. Sharma, and B.N. Chakravarty, Comparative evaluation of pregnancy outcome in gonadotrophin-clomiphene combination versus clomiphene alone in polycystic ovarian syndrome and unexplained infertility-A prospective clinical trial. J Hum Reprod Sci, 2010. 3(2): p. 80-4.
Nazik, H. and Y. Kumtepe, Comparison of efficacy of letrozole and clomiphene citrate in ovulation induction for women with polycystic ovarian syndrome. HealthMED, 2012. 6(3): p. 879-883.
Palomba, S., et al., Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis. Clinical Endocrinology, 2009. 70(2): p. 311-21.
Palomba, S., et al., Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocrine Reviews, 2009. 30(1): p. 1-50.
Palomba, S., A. Falbo, and F. Zullo, Management strategies for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome and known clomifene citrate resistance. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2009. 21:p. 465–473.
Pritts, E., Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2010. 22: p. 289–294.
Rossing, M., J. Daling, and N. Weiss, Ovarian tumours in a cohort of infertile women. New England Journal of Medicine, 1994. 331: p. 771–776.
Roy, K., et al., A prospective randomized trial comparing the efficacy of Letrozole and Clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences, 2012. 5(1):p. 20-25.
Sheikh-El-Arab Elsedeek, M. and H.A.H. Elmaghraby, Predictors and characteristics of letrozole induced ovulation in comparison with clomiphene induced ovulation in anovulatory PCOS women. Middle East Fertility Society Journal, 2011. 16(2): p. 125-130.
Selim, M.F. and T.F. Borg, Letrozole and Clomiphene Citrate Effect on Endometrial and Subendometrial Vascularity in Treating Infertility in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Gynecologic Surgery,2012. 28(6): p. 405-410.
Shelly, W., et al., Selective estrogen receptor modulators: An update on recent clinical findings. Obstetrical & Gynecological Survey 2008. 63: p. 163-181.
Teede H, Misso M, Costello M, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T and Norman R. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018. Updated expanded and international current version February 2018. Monash University, Melbourne, Australia; 2018.
Zeinalzadeh, M., Z. Basirat, and M. Esmailpour, Efficacy of letrozole in ovulation induction compared to that of clomiphene citrate in patients with polycystic ovarian syndrome. J Reprod Med, 2010. 55(1-2): p. 36-40.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-12-2021

Laatst geautoriseerd : 10-12-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Vereniging van Fertiliteitsartsen
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Patiëntenvereniging Freya
Stichting PCOS
Nederlandse Stichting Over Gewicht

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een (multidisciplinaire) werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (onderwerp richtlijn noemen).

Werkgroep

Dr. M.C. (Merel) Breijer, gynaecoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
dr. F. (Femi) Janse, gynaecoloog, Utrecht Medisch Centrum te Utrecht, NVOG
dr. I. (Iris) Ketel, huisarts, Lid NHG-Expertgroep UroGynHAG te Utrecht, NHG
dr. S. (Sylwia) Kuc, fertiliteitsarts, St. Antoniusziekenhuis te Utrecht, VvF
Prof. dr. J.S.E. (Joop) Laven, gynaecoloog, hoofd sub specialisme Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVOG
dr. Y.V. (Yvonne) Louwers, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, NVOG
dr. F. (Femke) Mol, gynaecoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum te Amsterdam, NVOG
dr. M.F.G. (Marieke) Verberg, gynaecoloog, Medisch Spectrum & Fertiliteitskliniek Twente te Hengelo, NVOG
M. (Marcella) van Dijk, patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
M.L. (Maurena) Maarsen, patiëntvertegenwoordiger, Stichting PCOS
(Chantal) Gernette, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Overgewicht Nederland, in afwachting

Met ondersteuning van

D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. W.J. (Wouter) Harmsen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Y.J. (Yvonne) Labeur MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Gemelde belangen*	*Ondernomen actie*
*Breijer*	Gynaecoloog AmsterdamUMC	Lid commissie kwaliteitsdocumenten van de NVOG, afgevaardigde namens de pijler gynaecologie. Onbetaald	Geen	Geen
*Janse*	Gynaecoloog, afdeling Voortplantingskunde en Gynaecologie, UMC Utrecht	Bestuurslid Dutch Menopauze Society (onbetaald)	Geen	Geen
*Ketel*	* Waarnemend huisarts (ZZP), werkzaam als huisarts in huisartspraktijk & diensten op de huisartsenpost * Kaderhuisarts ten behoeve van urogynaecologische aandoeningen (1,5 lijns spreekuur (Oosterhout) * Wetenschappelijk medewerker NHG Utrecht, afdeling implementatie. Het ontwikkelen van e-learnings van huisartsen tevens implementatiemateriaal maken en beoordelen	Werkgroep richtlijn herziening NHG-standaard PID, onbetaald	ik werk bij het NHG (maar niet op de afdeling richtlijnen/R&W), NHG is op de hoogte van mijn deelname aan de werkgroep en is akkoord (ik krijg geen salaris van hen hiervoor)	Geen
*Kuc*	Arts voortplantingsgeneeskunde VVF. Werkzaam in het St. Antonius Ziekenhuis te Utrecht	* Bestuurslid VVF - onbetaald * Werkgroeplid Richtlijn Miskraam (voorzitter drs. Esther Hink) - onbetaald	Geen	Geen
*Laven*	* Hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam * Hoofd van de subafdeling Voortplantingsgeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam * Hoofd van het Voortplantingscentrum, Erasmus MC, Rotterdam	* Voorzitter Stichting Donorgegevens Kunstmatige Bevruchting (VWS), onbezoldigd * Voorzitter Hoogleraren Convent Obstetrie, Gynaecologie en Voortplantingsgeneeskunde, onbezoldigd * President (elect) van de Androgen Exess - PCOS society (2020-2024)	* Consultant voor Ferring B.V., Hoofddorp Nederland * Consultant voor Ferring International, Saint-Prex, Zwitserland Nederland * Consultant voor Ansh Labs, Webstyer, Texas USA * Consultant voor Titus Health Care, Hoofddorp Nederland * Intellectueel eigendom, meerdere publicaties, dat meer bekendheid krijgt door het werk van de commissie. Bijzondere en unieke expertise op (deel)gebied waar het advies/richtlijn zich op richt die mogelijkheden biedt voor 'vermaking'. Hierbij gaat het om de wijze van screening en follow-up van vrouwen met PCOS Boegbeeldfunctie bij een stichting PCOS en NVOG en AE-PCOS society" Onderzoeksgelden (zonder beperking) van Ferring B.V., Hoofddorp Nederland	Geen
*Louwers*	Gynaecoloog, Erasmus MC Post doc, Erasmus MC samen	* Commissies NVOG (Stuurgroep menopauze; Commissie in- en uitstroom): onbetaald * Associate editor Human Reproduction: onbetaald Het afdelingshoofd is mede ontwikkelaar van de internationale multidisciplinaire PCOS-richtlijn, die in ons ziekenhuis al is geïmplementeerd. Ik denk overigens niet dat dit invloed zal hebben op mijn bijdrage	Geen
*Mol*	Staflid gynaecoloog-subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Amsterdam UMC locatie AMC, geen andere aanstellingen	Huidig: * Bestuur SIG jonge zwangerschap, onbetaald * clustercoördinator zorgevaluatie (vz), onbetaald * Projectleider 2 zorgevaluatie studies (geen PCOS), onbetaald * Commissielid werkgroep adaptatie ESHRE guideline herhaalde miskraam	* Geen dienstverband bij een bedrijf dat opereert op gebied PCOS * Geen betaald adviseurschap in bedrijfsleven (ook niet bij producenten gonadotrofines) * Geen directe financiële belangen in een bedrijf * Geen eigendom van een patent of product NB ook de onderafdeling waar ik aangesteld ben, wordt niet gesponsord door producenten van gonadotrofines	Geen
*Verberg*	* Gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente * Gynaecoloog Fertiliteitskliniek Twente * Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente	Geen	Medisch Directeur Fertiliteitskliniek Twente; hier worden patiënten met PCOS behandeld	Geen
*Dijk, van*	Senior Office Manager / PA to the Board at ICT Group	Bestuurslid/ Secretaris bij Stichting PCOS Nederland (onbetaald)	Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland	Geen
*Maarsen*	Studio- & People Manager bij Roycle	Bestuurslid/ Penningmeester bij Stichting PCOS Nederland (patiëntenvereniging, onbetaald)	Boegbeeldfunctie bij een patiëntenorganisatie Stichting PCOS Nederland	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Freya, stichting PCOS en de Nederlandse Stichting Over Gewicht in de werkgroep te laten deelnemen. Deze organisaties hebben ook input gegeven tijdens de schriftelijk knelpunteninventarisatie (zie bijlagen) waarvan de uitkomsten zo veel mogelijk meegenomen zijn in de overwegingen van de modules.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

Adaptatie

Bij dit adaptatietraject voldoet de te ontwikkelen richtlijn aan de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Hierbij werden de volgende domeinen getoetst, gebaseerd op het ADAPTE tool en het AGREE-II instrument: (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak. Omdat een aantal onderdelen van het reguliere richtlijntraject reeds door de internationale werkgroep was uitgevoerd, is het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 gevolgd voor het adapteren van een internationale richtlijn naar een Nederlandse versie.

AGREE

Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Uit inventarisatie van de knelpunten door de commissie van de NVOG bleek dat er een noodzaak was voor het adapteren van deze richtlijnmodules. Tevens zijn tijdens een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door aanpalende stakeholders inclusief patiëntenorganisaties. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Uitkomstmaten

Op basis van de internationale richtlijn en input uit de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroepleden en de adviseur uitgangsvragen opgesteld. De internationale werkgroep heeft onderzocht welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. De internationale werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. De Nederlandse werkgroep heeft volgens het stappenplan Adaptatietraject gevolgd en bepaald welke knelpunten er voor de Nederlandse situatie zijn om tot een Nederlandse versie van de internationale richtlijn te komen.

Methode literatuursamenvatting

De internationale werkgroep heeft aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in verschillende elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De internationale werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de internationale richtlijnwerkgroep. De Nederlandse werkgroep zag geen aanleiding om de zoekstrategie van de internationale werkgroep aan te passen of te updaten.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De internationale werkgroep volgde bepaalde kracht van het wetenschappelijke bewijs volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘justifications’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De Nederlandse werkgroep heeft de internationale ‘recommendations’ kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke of conditionele aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaarden zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn)