Anticoagulantia

Ik krijg onderzoek na 2 of meer miskramen
Ik denk na over een behandeling na 2 miskramen

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van therapie met anticoagulantia bij vrouwen met onbegrepen herhaalde miskramen om de kans op een levendgeboren kind te vergroten?

Aanbeveling

Gebruik geen heparine of lage dosering aspirine als behandeling voor de preventie van onverklaarde herhaalde miskramen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er wordt in een Cochrane review door de Jong (2014) gebaseerd op 9 studies (1228 vrouwen) geen significant voordeel gevonden op het aantal levendgeborenen na behandeling met anticoagulantia (aspirine, heparine of de combinatie) vergeleken met placebo/ geen behandeling of ander anticoagulantia in vrouwen met onverklaarde herhaalde miskramen. Nadat deze Cochrane is verschenen zijn er nog drie RCT’s gepubliceerd waarvan twee grotere trials (258 en 449 vrouwen met onverklaarde miskramen respectievelijk) geen voordeel lieten zien van de behandeling van heparine (Pasquier, 2015; Schleussner, 2015). Eén trial in 300 vrouwen liet wel voordeel zien van het gebruik van heparine op doorgaande zwangerschappen (Shaaban, 2017). Pooling van de resultaten toon geen voordeel van de behandeling met heparine.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Bij patiënten met herhaalde miskramen bestaat vaak een aanzienlijke wens om de kans op een voldragen zwangerschap actief te beïnvloeden. Behandeling met anticoagulantia is op theoretische gronden een mogelijke optie, maar blijkt in de praktijk niet te werken en wel bijwerkingen te hebben.

Kosten (middelen)

Niet van toepassing.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Niet van toepassing.

Onderbouwing

Achtergrond

Due to the evidence from randomized controlled trials that heparin and low-dose aspirin seem to be beneficial in the treatment of women with RPL and antiphospholipid antibodies, heparin and low-dose aspirin have been increasing administered to RPL women without antiphospholipid antibodies.

Samenvatting literatuur

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

Summary of literature

In a Cochrane review, live birth rate after anticoagulant (aspirin, heparin, or combination of aspirin and heparin) or placebo/no treatment or another anticoagulant in women with RPL with or without hereditary thrombophilia. There were no significant benefits for any of the anticoagulants in comparison to placebo or no treatment (de Jong et al., 2014).

For the comparison of heparin versus placebo, three RCTs were published after the inclusion deadline of the review (Pasquier et al., 2015, Schleussner et al., 2015). There was no benefit of heparin compared to placebo/multivitamins with regard to live birth rate. Two of these RCTs showed no benefit (Pasquier et al., 2015, Schleussner et al., 2015), while the third study reported a decrease in miscarriage rate and an increase in LBR (Shaaban et al., 2016

Recommendations

Strong

Heparin or low dose aspirin are not recommended, as there is evidence that they do not improve live birth rate in women with unexplained RPL.

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

Justifications

Based on a meta-analysis and results of two subsequent large randomized controlled trials there is no evidence that heparin alone, aspirin alone, or heparin in combination with low-dose aspirin improves the live birth rate in unexplained RPL.

References
The references for this submodule can be found here.

Zoeken en selecteren

The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.

Referenties

ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd : 05-06-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Patiëntenfederatie Nederland
Freya
Vereniging voor Fertiliteitsartsen
Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
Nederlandse Internisten Vereniging - Endocrinologie
Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Gemelde belangen*	*Ondernomen actie*
*Hoorn, van der*	Gynaecoloog-perinatoloog LUMC	Geen	Geen	Geen
*Knijnenburg*	Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte	Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie	Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.	Geen
*Kuc*	Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen	Geen	Geen	Geen
*Lashley*	Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC	Geen	Geen	Geen
*Limper*	Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht	Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding	Geen	Geen
*Maarle, van*	Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC	Geen	Geen	Geen
*Mulders*	Gynaecoloog-perinatoloog EMC	Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid		Geen

*Achternaam werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Gemelde belangen*
*Bruinsma*	Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte	Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen).	Geen
*Crombag*	Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht	Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB	CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw
*Hammers*	Kaderhuisarts Urogynaecologie	Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding	Geen
*Krol*	Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis	Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald	Geen
*Middeldorp*	Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen	Geen	Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht.
*Mintjes*	Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen	NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald	Geen
*van Nieuwenhuijzen*	GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige	Geen	Geen
*Van der Kevie-Kersemaekers*	Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL	Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.

Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.

Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.

Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; De literatuurconclusie is zeer onzeker.

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:

Bron van de ‘body of evidence’

Initiële kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen

Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen

Kwaliteit van de ‘body of evidence’

RCT’s

Hoog

1. Risk of bias
2. Inconsistentie
3. Indirectheid
4. Imprecisie
5. Publicatie bias

1. Groot effect
2. Dosis-respons
3. Alle overige aannemelijke bronnen van confounding zouden niet kunnen leiden tot een groter effect dan dat wat gemeten is, of een effect terwijl dat niet gevonden is.

Hoog + + + +

Gemiddeld + + + -

Laag + + - -

Zeer laag + - - -

Observationele studies

Laag

Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:

Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Conditionele aanbeveling	Overige aanbevelingen
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.	“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep. “Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.

Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.

Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.

Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.

Literatuur

ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004

ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2^nd December, 2021.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Herhaalde Miskraam (adaptatietraject internationale richtlijn)