Herhaalde Miskraam (adaptatietraject internationale richtlijn)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 80

Antifosfolipidensyndroom (APS)

Uitgangsvraag

Welke therapeutische interventies zouden kunnen worden aangeboden aan koppels met herhaalde miskramen en APS om de kans op een levendgeboren kind te vergroten?

Aanbeveling

Behandel vrouwen met ≥3 eerdere miskramen, die aan de criteria voldoen van het antifosfolipidensyndroom, met lage dosis aspirine (75-100mg per dag) in combinatie met een profylactische dosering heparine/LMWH vanaf het moment van positieve zwangerschapstest om de kans op een levendgeborenen kind te vergroten.

 

Lage dosis aspirine (75-100mg per dag) kan in overweging ook al preconceptioneel gestart worden.

 

De werkgroep is van mening dat bovenstaande behandeling ook gestart kan worden bij vrouwen met twee eerdere miskramen en persisterende antifosfolipiden antistoffen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs


Antistolling

In een recent systematisch review door Hamulyak (2020) op basis van 11 RCTs (1672 vrouwen) werd het effect van heparine (ongefractioneerd (UFH) of LMWH), aspirine en de combinatie van deze middelen onderzocht op het aantal levendgeborenen bij patiënten met herhaalde miskramen en persisterende antifosfolipiden antistoffen (Hamulyak, 2020). Aspirine versus placebo gaf geen significant effect (1 studie, 40 vrouwen, RR 0.94; 95% CI 0.71–1.25). Er waren geen studies die LMWH versus placebo onderzochten. Eén studie onderzocht LMWH versus aspirine en vond een hogere kans op een levendgeboren kind bij LMWH dan bij aspirine (1 studie, 141 vrouwen, RR 1.20; 95% CI 1.00–1.43). Vijf studies onderzochten de effectiviteit van heparine + lage dosis aspirine (UFH of LMWH + aspirine) versus aspirine alleen en vonden een hogere kans op een levendgeboren kind bij heparine + lage dosis aspirine dan bij aspirine alleen (5 studies, 1295 vrouwen, RR 1.27 (95% CI 1.09–1.49)). De toevoeging van UFH of LMWH geeft een ‘number needed to treat’ van 6. Binnen een subanalyse rapporteerden de auteurs voor de vergelijking LMWH gecombineerd met aspirine versus aspirine alleen een RR van 1.20 (95% CI 1.04–1.38) (3 studies, 1000 vrouwen) en voor UFH gecombineerd met aspirine versus aspirine alleen een RR 1.74 (95% CI 1.28–2.35) (2 studies, 82 vrouwen). Er was echter lage zekerheid van bewijs, doordat de meeste studies klein waren, hoge risk of bias en heterogeniteit door verschillen in gebruikte dosering en type van medicatie.

Wat betreft timing van behandeling werd in de meeste studies gestart met heparine (UFH of LMWH) en aspirine bij bevestiging van de zwangerschap (rond AD 6 weken). In de studie van Kutteh et al werd echter preconceptioneel gestart met lage dosering aspirine; LMWH werd gestart bij foetale hartactie (AS 6-7weken) (Kutteh, 1996). De medicatie werd in de meeste studies gecontinueerd tot AD 35 weken of bevalling (Farquharson, 2002, Laskin, 2009).

 

Corticosteroïden

In een systematisch review door Empson (2005) gebaseerd op 2 RCTs werd geen bewijs gevonden voor een positief effect van corticosteroïden + aspirine versus aspirine alleen of placebo op reduceren van miskramen bij vrouwen met herhaalde miskramen en antifosfolipiden antistoffen (RR 0.85; 95% CI 0.53-1.36; n=122) (Empson, 2005). Corticosteroïden gecombineerd met aspirine gaf ook geen verbetering vergeleken met heparine in combinatie met aspirine (RR 1.17; 95% CI 0.47-2.93; 1 RCT; n=45). Wel werden er verschillende bijwerkingen gerapporteerd die gerelateerd zijn aan de corticosteroïden (Empson et al., 2005).

 

Intraveneuze immunoglobulines

De systematisch review door Empson (2005) gebaseerd op 3 RCTs concludeerde dat behandeling middels intraveneuze immunoglobuline (IvIg) de kans op zwangerschapsverlies niet verbeterde in vrouwen met herhaalde miskramen en antifosfolipiden antistoffen (RR 1.47; 95% CI 0.52-4.14; n=138) (Empson, 2005).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Bij vrouwen met herhaalde miskramen en positieve antifosfolipidenantistoffen, wordt behandeling met een combinatie van lage dosis aspirine en LMWH geadviseerd, waarbij de kans op een levendgeborene groter wordt. Hierbij moet worden opgemerkt dat de causaliteit tussen de gevonden antistoffen en de miskramen niet bewijsbaar is, en er bij een dergelijke behandeling ook vrouwen ‘overbehandeld’ zullen worden. Omdat in de vigerende richtlijn wordt aanbevolen om na twee miskramen te testen op de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen, zal bij meer vrouwen de werkdiagnose obstetrisch APS worden vastgesteld. Omdat behandeling met genoemde middelen weinig bijwerkingen heeft en er vaak sprake is van een aanzienlijke ‘behandelwens’, is behandeling desondanks aan te bevelen. Hiermee wordt een aantal zwangerschappen wel meer gemedicaliseerd.

 

Kosten (middelen)

Behandeling met profylactisch LMWH kost gemiddeld € 3.50 per dag en daarmee ongeveer € 1000,- per zwangerschap; behandeling met aspirine kost gemiddeld € 0.05 per dag en daarmee ongeveer € 15,- per zwangerschap.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De eerder ontwikkelde Miyakis criteria* (Miyakis, 2006) voor diagnose van antifosfolipidensyndroom  zijn initieel ontwikkeld voor wetenschappelijke doeleinden.   In de systematische review van Hamulyak (2020) werden 3 trials geïncludeerd waarbij ook vrouwen met twee of meer zwangerschapsverliezen werden geïncludeerd (Alalaf, 2012; Bao, 2017; Laskin, 2009). Een subgroep analyse was echter niet mogelijk uit te voeren als gevolg van onvoldoende informatie over vrouwen met twee eerdere miskramen versus vrouwen met drie eerdere miskramen (Hamulyak, 2020). Desondanks valt te overwegen om patiënten met 2 eerdere miskramen en persisterende antifosfolipiden antistoffen te behandelen volgens onderstaand advies. Patiënten waarbij persisterende aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen is aangetoond zullen een sterke therapiewens hebben en de frustratie een volgende miskraam door te moeten maken voordat behandeling gestart zal worden. De lage kwaliteit van bewijs, evenals het nadeel van dagelijks injecteren en de mogelijke bijwerkingen (zie verder) zijn onderwerpen welke besproken dienen te worden.

In de systematisch review van Hamulyak (2020) werd geen duidelijk effect op andere zwangerschapscomplicaties gevonden, zoals pre-eclampsie, groeirestrictie of vroeggeboorte. De review was echter gebaseerd op RCTs met lage aantallen en hoge risk of bias. Er is eveneens onduidelijkheid wat betreft de bijwerkingen als gevolg van de combinatiebehandeling heparine en aspirine. Voor bloedingen werd een RR 1.65, 95% CI 0.19-14.03 gevonden; bijwerkingen zoals heparin-induced thrombocytopenie (HIT), allergische reacties, veneuze of arteriële trombo-embolie of congenitale afwijkingen werden niet vermeld (Hamulyak, 2020).

Wat betreft de keuze uit UFH of LMWH wordt er wegens het risico op osteoporose en HIT voorkeur gegeven aan het voorschrijven van LMWH, hoewel het bewijs hiervoor minder overtuigend is en met name gebaseerd is op één grotere trial (Bao, 2017).

 

*Miyakis criteria zijn aanwezigheid ven veneuze of arteriële trombose, danwel obstetrische complicaties (drie of meer opeenvolgende spontane miskraam < 10 weken, eén- of meer onverklaarde foetale sterfte ≥10 weken, ernstige pre-eclampsie of ernstige placenta-insufficiëntie met vroeggeboorte < 34 weken) in combinatie met de aanwezigheid van persisterende antifosfolipiden antistoffen.  Voor diagnostiek in kader van APS wordt verwezen naar deel D.

Onderbouwing

See previous module.

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Summary of literature

 

Anticoagulants

Antithrombotic therapy (aspirin, UFH or LMWH) was summarized in a recent Cochrane review summarizing eleven RCTs of 1672 women with RPL and APS (Hamulyák et al. 2020). A benefit of heparin (UFH or LMWH) and aspirin, as compared to aspirin alone, with regard to live birth was reported (RR 1.27, 95% CI 1.09 to 1.49, 5 studies, 1295 women, low-certainty evidence). Heparin plus aspirin may reduce the risk of pregnancy loss (RR 0.48, 95% CI 0.32 to 0.71, 5 studies, 1295 women, low-certainty evidence). It should be noted that there is significant risk of bias in the included studies, and that adverse effects were frequently not, or not uniformly, reported in the included studies.

 

In women with APS, almost no data are available to support the use of aspirin only to prevent recurrent pregnancy loss. The pooled results of 3 very small trials (total number of 71 participants) showed no effect of aspirin only compared with no treatment (RR of pregnancy loss 1.05, 95% CI 0.66-1.68), but from the confidence interval it can be concluded that neither benefit nor harm can be ruled out (Empson et al., 2005). In this most recent Cochrane review, more stringent inclusion criteria were used, and only 1 trial with 40 women was included with no effect of aspirin on live birth compared to placebo (risk ratio (RR) 0.94, 95% confidence interval (CI) 0.71 to 1.25, 1 trial, 40 women, very low-certainty evidence). (Hamulyák et al. 2020)

 

For thrombosis prophylaxis, LMWH is preferred over UFH, because of a lower risk of osteoporosis and heparin-induced thrombocytopenia (Bates et al., 2012). In clinical practice, women with APS and RPL are prescribed LMWH. When comparing LMWH plus aspirin versus aspirin alone, the pooled RR for live birth was 1.20 (95% CI 1.04 to 1.38, 3 trials, 1155 women). In the comparison of UFH plus aspirin versus aspirin alone, the RR for live birth was 1.74 (95% CI 1.28 to 2.35, 2 trials, 140 women). The observed beneficial effect of heparin was driven by one large study in which LMWH plus aspirin was compared with aspirin alone (Bao et al. 2017).

 

Steroids

Steroids (prednisone) have been evaluated as treatment for women with RPL and presence of antiphospholipid antibodies. In two RCTs, no evidence was found for a benefit of prednisone combined with aspirin in comparison to placebo or aspirin only in reducing pregnancy loss in women with RPL (RR 0.85; 95% CI 0.53-1.36; n=122) (Empson et al., 2005). In addition, no benefit was found for prednisone combined with aspirin compared to heparin/aspirin (RR 1.17; 95% CI 0.47-2.93; one RCT; n=45). Furthermore, several adverse outcomes were reported associated with prednisone; there was a significant increase in premature delivery, neonatal intensive care unit admission, rate of pre-eclampsia and hypertension, risk of gestational diabetes and birthweight was significantly lower (Empson et al., 2005).

 

Intravenous immunoglobulin

Based on three RCTs, a review concluded that treatment with intravenous immunoglobulin (IvIg) did not reduce the chance of pregnancy loss in women with RPL and antiphospholipid antibodies (RR 1.47; 95% CI 0.52-4.14; n=138) (Empson et al., 2005).

 

In 24 patients with SLE and RPL, pregnancy outcomes were compared between women who received high dose IvIg and those who received prednisone and NSAIDs. IvIg was superior to prednisone with regard to LBR (100% versus 75%), number of miscarriages (0 versus 3) and preterm delivery (25% versus 55.6%). Furthermore, there was evidence of a clinical response; a significant decrease in the lupus activity index-pregnancy (LAI-P) was reported in the IvIg treated patients, but not the prednisone group, when comparing measurement at the end versus the beginning of the pregnancy (Perricone et al., 2008).

 

Recommendations

 

Conditional

For women who fulfill the laboratory criteria of APS and a history of three or more pregnancy losses, we suggest administration with low-dose aspirin (75 to 100 mg/day) starting before conception, and a prophylactic dose heparin (UFH or LMWH) starting at date of a positive pregnancy test, over no treatment.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Good practice point

The guideline development group suggests offering anticoagulant treatment for women with two pregnancy losses and APS, only in the context of clinical research.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Justifications

Although several reviews have been published, the overall quality of evidence for live birth rate and miscarriage rate is low to very low (see also ESHRE guideline p. 136-137: summary of findings table 3). The existing evidence suggests that a combination of heparin (more for UFH than for LMWH) and aspirin improves LBR in women with APS and RPL (three or more PLs, no evidence for two or more PLs). It should be noted that there is significant risk of bias in the included studies. Furthermore, there appears to be large clinical heterogeneity in study population between studies; in the UFH studies that showed an effect of the intervention, the live birth rate in the comparator arm was around 44%, whereas in the LMWH studies that showed no effect, the live birth rate was close to 80% (Middeldorp, 2014). There is no evidence of effect of aspirin only when compared to placebo. The guideline development group recommends to further study the effectiveness of treatment for APS and clinical criteria for treatment of APS (e.g., female age, number of pregnancy losses, consecutive or non-consecutive losses), although there are major challenges in undertaking RCTs in this population (Skeith et al. 2020)

 

The recommendations for treatment of women with RPL and hereditary thrombophilia or APS are consistent with the recommendations from the American College of Chest Physicians (Bates et al., 2012).

 

The guideline development group decided not to formulate any recommendations for the other interventions described, except for a research recommendation on hydroxychloroquine, which has been found safe and effective for preventing obstetric complications in women with APS, but has not been investigated in women with RPL and APS.

 

Additional information

In most of the included studies, UFH/LMWH combined with low-dose aspirin treatment was started as soon as pregnancy was confirmed (6 weeks’ gestation), except for Kutteh and colleagues who started aspirin before conception, and added heparin treatment after fetal heart activity (6.7 weeks) (Kutteh, 1996). Although not stated in all studies, aspirin/heparin treatment was continued until 35 weeks’ gestation or delivery (Farquharson et al., 2002, Laskin et al., 2009). Other studies provided less details on when treatment was discontinued.

Administration of low-dose aspirin (75 to 100 mg/day) starting before conception, with a prophylactic dose of heparin (UFH or LMWH) starting at the date of a positive pregnancy test until delivery is suggested.

 

References
The references for this submodule can be found here.

The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.

  1. ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 05-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Endocrinologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Hoorn, van der

Gynaecoloog-perinatoloog LUMC

Geen

Geen

Geen

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte

Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte

Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Geen

Kuc

Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis

Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen

Geen

Geen

Geen

Lashley

Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC

Geen

Geen

Geen

Limper

Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht

Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding

Geen

Geen

Maarle, van

Klinisch Geneticus

Afdeling Klinische Genetica

Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

Geen

Geen

Mulders

Gynaecoloog-perinatoloog EMC

Onbetaald:

NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid

 

Geen

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Bruinsma

Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte

Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte

Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen).

Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen).

Geen

Crombag

Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht

Postdoc onderzoeker KU Leuven

Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB

CDH UK

Gift surg project, Wellcome trust

IMITAS-studie, Zonmw

Affirm, Zonmw

Hammers

Kaderhuisarts Urogynaecologie

Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald

Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding

MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding

Geen

Krol

Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis

Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald

Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald

Geen

Middeldorp

Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen

Geen

Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht.

Mintjes

Klinisch psycholoog 0,22 fte/week

Medisch manager 0,22 fte/week

Afdelingshoofd 0,22 fte/week

Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week

Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen

NVRG Systeemtherapeut, betaald

Gespreksleider Moreel Beraad, betaald

Geen

van Nieuwenhuijzen

GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog

Afdeling medische psychologie

Albert Schweitzer Ziekenhuis

N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige

Geen

Geen

Van der Kevie-Kersemaekers

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL

Raad van Accreditatie, vakdeskundige

Betaald

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.

 

Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.

 

Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.

 

Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen: 

Bron van de ‘body of evidence’

Initiële kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen

Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen

Kwaliteit van de ‘body of evidence’

RCT’s

Hoog

1. Risk of bias
2. Inconsistentie
3. Indirectheid
4. Imprecisie
5. Publicatie bias

 

1. Groot effect
2. Dosis-respons
3. Alle overige aannemelijke bronnen van confounding zouden niet kunnen leiden tot een groter effect dan dat wat gemeten is, of een effect terwijl dat niet gevonden is.

Hoog + + + +

Gemiddeld + + + -

Laag + + - -

Zeer laag + - - -

 

Observationele studies

Laag

 

Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:

Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Conditionele aanbeveling

Overige aanbevelingen

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.

 

“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.

 

Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.

 

Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.

 

Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.

Commentaar- en autorisatiefase


De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.

 

Literatuur

ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004

 

ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.