Genetische analyse van zwangerschapsweefsel
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van screening van genetische factoren in het zwangerschapsweefsel in geval van herhaalde miskramen?
Aanbeveling
Het verrichten van een genetische analyse van het zwangerschapsweefsel wordt niet routinematig aanbevolen, tenzij er sprake is van structurele afwijkingen/echoafwijkingen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Aneuploidie is een bekende oorzaak van sporadische en herhaalde miskramen. De frequentie van aneuploidie als oorzaak van een vroege miskraam neemt toe met maternale leeftijd. Aneuploidie komt met vergelijkbare frequenties voor bij vrouwen met een sporadische en herhaalde miskramen. Genetische analyse van miskraamweefsel heeft het voordeel dat het de patiënte een oorzaak kan geven voor het verlies van de zwangerschap. Daarnaast kan het helpen om te bepalen welk aanvullend onderzoek dan wel behandeling nodig kan zijn.
Nadeel is echter dat ook als een chromosoomafwijking wordt aangetoond, andere oorzaken van het optreden van een miskraam niet automatisch zijn uitgesloten. Er kan nog steeds sprake zijn van een onderliggende aandoening, zoals bijvoorbeeld trombofilie, een schildklieraandoening of afwijking van de uterus. Daarnaast is voor een individuele patiënt niet bekend wat de invloed van de uitslag van het genetisch onderzoek is op verdere klinische besluitvorming en de prognose (kans op gezond kind bij volgende zwangerschap). De richtlijncommissie besloot daarom om een voorwaardelijke aanbeveling voor genetisch onderzoek van miskraamweefsel te formuleren.
De meest gebruikte methode van genetische analyse is in eerste instantie het verrichten van een QF-PCR om triploïdie en meest voorkomende chromosoomafwijkingen (monosomie X, trisomie 13, 18 en 21) uit te sluiten, gevolgd door CNV-analyse als geen oorzaak wordt aangetoond bij QF-PCR. Deze methodes worden niet beperkt door het falen van de weefselkweek en geven slechts een lage kans op een vals-negatief resultaat als gevolg van maternale cel contaminatie.
Waarden en voorkeuren van patiënten
De patiënt zoekt antwoord op de vraag naar de oorzaak van de miskramen. Bij een nieuwe zwangerschap wil ze de kans op nóg een miskraam zo klein mogelijk maken. Het weefsel laten onderzoeken kan een gevoel van controle geven. Daarnaast kan het vinden van een oorzaak zin geven aan het verlies. Omdat zwangerschapsweefsel door de patiënt veelal gezien wordt als (het prille begin van) hun kind, zullen sommige patiënten juist geen onderzoek willen laten doen, zodat zij afscheid kunnen nemen op een manier die bij hen past. Wanneer wordt gekozen tot het verrichten van genetisch onderzoek op zwangerschapsweefsel, is het van belang dat de patiënte vooraf weet wat er met het weefsel wordt gedaan omdat dit belangrijk kan zijn in het maken van de keuze om al dan niet onderzoek te willen laten doen en in de emotionele verwerking.
Kosten (middelen)
Het verrichten van genetisch onderzoek van miskraamweefsel wordt niet vergoed, tenzij er sprake is van echo-afwijkingen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Genetisch onderzoek van miskraamweefsel kan in de Nederlandse praktijk worden overwogen. Echter, de aanvaardbaarheid staat ter discussie, gezien de bevindingen bij genetisch onderzoek geen invloed hebben op de prognose. Daarnaast staat de haalbaarheid in de zorg ter discussie, aangezien het weefsel moet worden aangeleverd in een gespecialiseerd laboratorium, en op de juiste manier bewaard moet worden (gekoeld, indien mogelijk in afgesloten container in fysiologisch zout). Ook gaat routinematige implementatie gepaard met veel kosten. De kosten van dit genetisch onderzoek zijn onnodig hoog aangezien de bevindingen geen invloed hebben op de prognose.
Onderbouwing
Achtergrond
There are two common types of abnormalities that occur in early pregnancy losses: developmental and genetic abnormalities. Most pregnancies that miscarry early are morphologically abnormal (Philipp et al., 2003). The use of embryoscopy, direct visualization of the embryo or early fetus in utero has shown that these abnormalities occur in 86-91% of miscarriages where an embryo is present. Some of these phenotypically abnormal embryos will also be genetically abnormal, as will some phenotypically normal embryos. This chapter will address the genetic analysis of both pregnancy tissue and parental blood.
Samenvatting literatuur
ESHRE Guideline group on RPL (2022)
Summary of literature
Genetic abnormalities of the conceptus are a recognized cause of sporadic and recurrent pregnancy loss (RPL). In a systematic review, the prevalence of chromosome abnormalities in a single sporadic miscarriage was 45% (95% CI 38-52; 13 studies; 7012 samples). The prevalence of chromosome abnormalities in a subsequent miscarriage after preceding RPL was comparable (prevalence 39%; 95% CI 29-50; 6 studies; 1359 samples) (van den Berg et al., 2012).
It is possible to ascertain whether an early pregnancy loss is due to a genetically abnormal embryo or fetus (aneuploidy) by analyzing the pregnancy or fetal tissue (Mathur et al., 2014). Published studies have used a variety of genetic techniques (conventional karyotyping, fluorescence in situ hybridization [FISH], or array–based comparative genomic hybridization [array-CGH]). Analysis by conventional karyotyping is limited by the failure of tissue culture and the fact that it does not distinguish between maternal contamination and a normal (euploid) female fetus (Robberecht et al., 2009). FISH is limited as it only uses probes for certain chromosomes, and therefore does not necessarily detect the chromosomal cause of the miscarriage. Array CGH is a better technique, and currently preferred technique, looking at all chromosomes and avoiding the limitations associated with karyotype and FISH (Kudesia et al., 2014, Mathur et al., 2014).
New techniques such as next generation sequencing (NGS), SNP arrays, whole genome screening (WGS) and whole exome screening (WES) have not yet been extensively investigated in genetic analysis of pregnancy tissue but may be useful in the near future (Shamseldin et al. 2013; Wang et al. 2017; Colley et al. 2019; Quintero-Ronderos,Laissue 2020; Rajcan-Separovic 2020).
Several authors have suggested a strategy of karyotyping the pregnancy tissue of the second miscarriage and only proceeding to further maternal investigations (for thrombophilia, thyroid dysfunction, uterine malformations) for the cause of the recurrent pregnancy loss if the result is euploid (Bernardi et al., 2012, Foyouzi et al., 2012, Hogge et al., 2003, Popescu et al. 2018).
Determining the chromosomal status of pregnancy tissue from women with recurrent pregnancy loss may provide them with a cause or reason for the particular loss being investigated, but it does not necessarily rule out other underlying conditions. No clear effect of genetic testing of the pregnancy tissue on prognosis (subsequent live birth) has been described so far and the role of genetic analysis of pregnancy tissue should be further elaborated within a prognostic model.
If women are offered genetic analysis of pregnancy tissue, they should be aware of the issues as mentioned.
Recommendations
|
Conditional |
Genetic analysis of pregnancy tissue is not routinely recommended but it could be performed for explanatory purposes.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
|
Strong |
For genetic analysis of the pregnancy tissue, array-CGH is recommended based on a reduced maternal contamination effect.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
Justifications
|
|
Association |
Contributing factor |
Prognosis |
Treatment |
|
Karyotyping of the pregnancy tissue |
Yes |
Yes |
No |
No |
Aneuploidy is a recognized cause of pregnancy loss, and the frequency of aneuploid early pregnancy losses increases with female age. Aneuploidies occur in comparable frequencies in both women with sporadic and recurrent pregnancy loss. Genetic analysis of pregnancy tissue has the benefit of providing the patient with a reason for the pregnancy loss and may help to determine whether further investigations or treatments are required. As the impact of further clinical decision making and the exact influence on prognosis for an individual patient is unclear. The guideline development group decided to formulate a conditional recommendation on genetic testing of the pregnancy tissue.
The preferred method of genetic analysis is CNV analysis, as this is not limited by tissue culture failure or false negative results due to maternal cell contamination. However, CNV analysis has some limitations with regard to not being able to detect balanced rearrangements and low-level mosaicism (<10–15%) (Sahoo et al., 2017) and low sensitivity for minor copy number variants (Freeman et al., 2006). A more recent study suggests that array-CGH can also be used for cytogenetic analysis of spontaneously discharged pregnancy tissue, although high incidence of maternal contamination needs to be taken into account (Ozawa et al., 2016). New techniques such as next generation sequencing (NGS), whole genome screening (WGS) and whole exome screening (WES) may be useful in the near future (Colley et al. 2019; Quintero-Ronderos,Laissue 2020; Rajcan-Separovic 2020; Shamseldin et al. 2013).
References
The references for this submodule can be found here.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.
Referenties
- ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Hoorn, van der |
Gynaecoloog-perinatoloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte |
Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. |
Geen |
|
Kuc |
Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Limper |
Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht |
Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
|
Maarle, van |
Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulders |
Gynaecoloog-perinatoloog EMC |
Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid |
|
Geen |
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
|
Bruinsma |
Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte |
Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen). |
Geen |
|
Crombag |
Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht |
Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB |
CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw |
|
Hammers |
Kaderhuisarts Urogynaecologie |
Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding |
Geen |
|
Krol |
Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis |
Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald |
Geen |
|
Middeldorp |
Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht. |
|
Mintjes |
Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen |
NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald |
Geen |
|
van Nieuwenhuijzen |
GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige |
Geen |
Geen |
|
Van der Kevie-Kersemaekers |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL |
Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
|
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
|
RCT’s |
Hoog |
1. Risk of bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
|
Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
|||
|
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
Overige aanbevelingen |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.
“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
|
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.
Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.
Literatuur
ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004
ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.