Genetische analyse bij het koppel
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van screening naar genetische factoren bij koppels met herhaalde miskramen?
Aanbeveling
Verricht geen bepaling van structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering) bij een koppel met herhaalde miskramen, tenzij hier na inschatting van het individuele risico een reden voor is.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Bepaling van structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering) bij koppels met herhaalde miskramen wordt alleen aanbevolen na een inschatting van het individuele risico gebaseerd op de voorgeschiedenis en familiegeschiedenis. Bijvoorbeeld in geval van een eerdere geboorte van een kind met aangeboren afwijkingen, kinderen met een ongebalanceerde chromosoomafwijking in de familie of de detectie van een (ongebalanceerde) translocatie in zwangerschapsweefsel. Voor koppels zonder (genetische) risicofactoren is het voordeel van het inzetten van de test beperkt, omdat de kans op het vinden van een afwijking laag is. Onderzoek heeft aangetoond dat bij koppels met een maternale leeftijd van 39 jaar en ouder, minder dan 3 miskramen en een negatieve familieanamnese, de toegevoegde waarde van karyotypering gering is.
Met betrekking tot de prognose moet het koppel geïnformeerd worden dat als één van beiden drager is van een gebalanceerde translocatie, de uiteindelijke kans op de geboorte van een gezond kind (het cumulatieve geboortecijfer) goed is, ondanks de verhoogde kans op opnieuw een miskraam. Dit geldt voor koppels bij wie een translocatie is aangetoond naar aanleiding van herhaalde miskramen en er geen eerdere kinderen met een ongebalanceerde chromosoomtranslocatie zijn geboren (in de familie).
Bij het aanbieden van een bepaling van structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering) bij een koppel dienen de beperkingen van het onderzoek vermeld te worden en hierin dient ook meegenomen te worden dat het bepalen van structurele variaties niet voorspelt of er bij een volgende zwangerschap sprake is van een ongebalanceerde translocatie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het geven van informatie over de uitkomsten van de bepaling van structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering) kan een koppel helpen bij het maken van een keuze om de pogingen tot zwangerschap te continueren of te stoppen. Daarnaast helpt het koppels bij hun keuze ten aanzien van genetisch onderzoek voor een volgende zwangerschap zoals prenatale screening en diagnostiek, en pre-implantatie genetisch testen.
Kosten (middelen)
Het inzetten van een bepaling van structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering)zal gepaard gaan met kosten. Deze kosten worden vergoed door de zorgverzekeraar. Deze kosten betreffen vaak de eerste gezondheidskosten voor veelal gezonde mensen. Dit betekent dat voor dit onderzoek vaak het volledige eigen risico van zowel patiënte en als haar partner wordt aangesproken. Het wordt aanbevolen om dit te benoemen voorafgaand aan het inzetten van dit onderzoek.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het Nederlandse zorgstelsel is ingericht op het inzetten van karyotypering bij koppels met herhaalde miskramen. Met de huidige aanbeveling om bij een koppel alleen structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering) te bepalen na striktere inschatting van het individuele risico zal dit onderzoek minder vaak worden ingezet. Er worden dus geen beperkingen voor implementatie gezien.
Onderbouwing
Achtergrond
Een afwijkend karyotype bij één van de ouders is een risicofactor voor herhaalde miskramen. Bepaling van structurele variaties (bijvoorbeeld door middel van karyotypering) bij een koppel kan mogelijk extra informatie geven over de oorzaak van de miskramen en de prognose voor een volgende zwangerschap.
Samenvatting literatuur
ESHRE Guideline group on RPL (2022)
Summary of literature
Abnormal parental karyotypes were found in around 1.9% of individuals (n=20432) referred for genetic testing after recurrent pregnancy loss in a large retrospective cohort study (Barber et al., 2010) (estimated 3.8% of couples in (Franssen et al., 2006)). In another retrospective study of 795 couples with two or more pregnancy losses, chromosomal abnormalities were found in 3.5% of the couples. The subsequent miscarriage rate was higher and the live birth rate was lower in carrier couples, although the cumulative live birth rate was 64%. (Flynn et al., 2014). Another cohort study reported a lower live birth rate in carrier couples (63.0%) compared to women with a normal karyotype (78.7%). This study did not mention the number of carrier couples deciding not to attempt to conceive again (Sugiura-Ogasawara et al., 2008).
The subsequent pregnancy loss has been shown to be dependent on the nature of the parental karyotype abnormality with more pregnancy losses in carriers of reciprocal translocations and inversions as compared to Robertsonian translocations or other types of abnormalities (Franssen et al., 2006, Stephenson and Sierra, 2006, Sugiura-Ogasawara et al., 2004). For example, in one case-control study 85 of 157 (54%) with reciprocal translocations had one or more miscarriages compared with 18 of 37 (49%) with inversions, 13 of 38 (34%) with Robertsonian translocations, and four of 15 (27%) with other types of abnormality (Franssen et al., 2006).
Ongoing pregnancies with unbalanced translocations were detected in less than 1% in carrier couples seen for prenatal diagnosis in a large retrospective study (Barber et al., 2010), and in 2.9% of 34 pregnancies in carrier couples in a smaller study (Sugiura-Ogasawara et al., 2004) These numbers are in contrast with a case-control study showing that couples have a high-perceived risk of receiving an abnormal result and a suboptimal understanding of the tests carried out (Vansenne et al., 2011). Deduction from two large nationwide studies reveals a negligible chance, an estimated 0,04%, of a live born handicapped child with unbalanced chromosome abnormalities in the unselected RPL population (Barber et al., 2010, Franssen et al., 2006).
Although parental karyotyping could provide relevant information for those couples whose karyotypical abnormality put them at high risk of a subsequent pregnancy loss, the benefit is limited in other couples. In a nested case-control study with 279 carrier couples and 428 controls, it was reported that the probability of carrier status is very low in couples with higher female age (≥ 39 years), fewer than 3 pregnancy losses and no indication for an abnormal parental karyotype from the family history, and therefore testing may be of limited value in these couples (Franssen et al., 2005).
A proportion (15.1%/17.8%) of carrier couples opt not to try to conceive again following an abnormal parental karyotype result (Flynn et al., 2014, Franssen et al., 2006). In non-carriers, the proportion was only 6% (Franssen et al., 2006). In carrier couples the main reasons to not try to conceive were the risk of having a child with congenital abnormalities and not wanting to have more miscarriages, in non-carrier couples the main reasons were advanced maternal age and fear of further miscarriages (Franssen et al., 2006).
Recommendations
|
Conditional |
Parental karyotyping is not routinely recommended in couples with RPL. It could be carried out after individual assessment of risk.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
Justifications
|
|
Association |
Contributing factor |
Prognosis |
Treatment |
|
Parental genetic testing |
Yes |
Yes1 |
Yes2 |
No |
1 For couples with a parental chromosome abnormality, about one third of pregnancy losses are caused by parental chromosome abnormality; the other losses are aneuploidies, unexplained or a contribution of other underlying factor might exist.
2 Increased chance of a subsequent pregnancy loss in case of carrier status; Negligible chance of a live born child with an unbalanced chromosome abnormality for the whole RPL population.
It was decided to recommend parental karyotyping in RPL couples only after an individual risk assessment. Parental karyotyping can be recommended based on genetic history (for instance in case of the previous birth of a child with congenital abnormalities, offspring with unbalanced chromosome abnormalities in the family, or detection of a translocation in the pregnancy tissue). For other couples, the benefit of the test is limited as the chances of finding an abnormality are very low: in couples with female age above 39, less than three pregnancy losses and a negative family history, the chance of being a carrier of a translocation is very low (Franssen et al., 2005).
Parental karyotyping may provide couples with a possible contributing factor and prognostic information for the subsequent pregnancy. Regarding prognosis, couples should be informed that, even if a parental abnormality is found after karyotyping, the cumulative live birth rates are good, as are the chances of a healthy child, despite a higher risk of a subsequent pregnancy loss. Furthermore, they should be informed of the limitations of karyotyping, including that karyotyping does not predict unbalanced translocation in next pregnancy.
Information provision will aid couples in decision making regarding continuing to try to conceive, stop trying, or choose invasive tests like prenatal diagnosis or preimplantation genetic testing (PGT) (for instance PGT-SR in case of a balanced translocation) (see also ESHRE Guideline chapter 11 Treatment for RPL with a genetic background, p. 90-92).
References
The references for this submodule can be found here.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.
Referenties
- ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Hoorn, van der |
Gynaecoloog-perinatoloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte |
Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. |
Geen |
|
Kuc |
Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Limper |
Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht |
Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
|
Maarle, van |
Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulders |
Gynaecoloog-perinatoloog EMC |
Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid |
|
Geen |
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
|
Bruinsma |
Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte |
Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen). |
Geen |
|
Crombag |
Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht |
Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB |
CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw |
|
Hammers |
Kaderhuisarts Urogynaecologie |
Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding |
Geen |
|
Krol |
Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis |
Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald |
Geen |
|
Middeldorp |
Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht. |
|
Mintjes |
Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen |
NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald |
Geen |
|
van Nieuwenhuijzen |
GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige |
Geen |
Geen |
|
Van der Kevie-Kersemaekers |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL |
Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
|
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
|
RCT’s |
Hoog |
1. Risk of bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
|
Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
|||
|
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
Overige aanbevelingen |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.
“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
|
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.
Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.
Literatuur
ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004
ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.