Herhaalde Miskraam (adaptatietraject internationale richtlijn)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 80

Screening genetische factoren

Onderbouwing

De referenties van dit hoofdstuk zijn hier te vinden. 

  1. Barber JC, Cockwell AE, Grant E, Williams S, Dunn R, Ogilvie CM. Is karyotyping couples experiencing recurrent miscarriage worth the cost? Bjog 2010;117: 885-888.
  2. Bernardi LA, Plunkett BA, Stephenson MD. Is chromosome testing of the second miscarriage cost saving? A decision analysis of selective versus universal recurrent pregnancy loss evaluation. Fertil Steril 2012;98: 156-161.
  3. Colley E, Hamilton S, Smith P, Morgan NV, Coomarasamy A, and Allen S. Potential genetic causes of miscarriage in euploid pregnancies: a systematic review. Hum Reprod Update 2019: 25; 452-472.
  4. Flynn H, Yan J, Saravelos SH, Li TC. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages. J Obstet Gynaecol Res 2014;40: 109-116.
  5. Foyouzi N, Cedars MI, Huddleston HG. Cost-effectiveness of cytogenetic evaluation of products of conception in the patient with a second pregnancy loss. Fertil Steril 2012;98: 151-155.
  6. Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen-Schoorl KB, Wouters CH, Hansson KB, Hochstenbach R, Madan K et al. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. Bmj 2005;331: 137-141.
  7. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006;332: 759-763.
  8. Freeman JL, Perry GH, Feuk L, Redon R, McCarroll SA, Altshuler DM, Aburatani H, Jones KW, Tyler-Smith C, Hurles ME et al. Copy number variation: new insights in genome diversity. Genome Res 2006;16: 949-961.
  9. Hogge WA, Byrnes AL, Lanasa MC, Surti U. The clinical use of karyotyping spontaneous abortions. Am J Obstet Gynecol 2003;189: 397-400; discussion 400-392.
  10. Kudesia R, Li M, Smith J, Patel A, Williams Z. Rescue karyotyping: a case series of array-based comparative genomic hybridization evaluation of archival conceptual tissue. Reprod Biol Endocrinol 2014;12: 19.
  11. Mathur N, Triplett L, Stephenson MD. Miscarriage chromosome testing: utility of comparative genomic hybridization with reflex microsatellite analysis in preserved miscarriage tissue. Fertil Steril 2014;101: 1349-1352.
  12. Ozawa N, Sago H, Matsuoka K, Maruyama T, Migita O, Aizu Y, Inazawa J. Cytogenetic analysis of spontaneously discharged products of conception by array-based comparative genomic hybridization. Springerplus 2016;5: 874.
  13. Petracchi F, Paez C, and Igarzabal L. Cost-effectiveness of cytogenetic evaluation of products of conception by chorionic villus sampling in recurrent miscarriage. Prenat Diagn 2017: 37; 282-288.
  14. Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Reprod 2003;18: 1724-1732.
  15. Popescu F, Jaslow CR, and Kutteh WH. Recurrent pregnancy loss evaluation combined with 24-chromosome microarray of miscarriage tissue provides a probable or definite cause of pregnancy loss in over 90% of patients. Hum Reprod 2018: 33; 579-587.
  16. Quintero-Ronderos P and Laissue P. Genetic Variants Contributing to Early Recurrent Pregnancy Loss Etiology Identified by Sequencing Approaches. Reprod Sci 2020: 27; 1541-1552.
  17. Rajcan-Separovic E. Next generation sequencing in recurrent pregnancy loss-approaches and outcomes. Eur J Med Genet 2020: 63; 103644.
  18. Robberecht C, Schuddinck V, Fryns JP, Vermeesch JR. Diagnosis of miscarriages by molecular karyotyping: benefits and pitfalls. Genet Med 2009;11: 646-654.
  19. Sahoo T, Dzidic N, Strecker MN, Commander S, Travis MK, Doherty C, Tyson RW, Mendoza AE, Stephenson M, Dise CA et al. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits, and challenges. Genet Med 2017;19: 83-89.
  20. Shamseldin HE, Swaid A, Alkuraya FS. Lifting the lid on unborn lethal Mendelian phenotypes through exome sequencing. Genet Med 2013;15: 307-309.
  21. Smits MAJ, van Maarle M, Hamer G, Mastenbroek S, Goddijn M, and van Wely M. Cytogenetic testing of pregnancy loss tissue: a meta-analysis. Reprod Biomed Online 2020: 40; 867-879.
  22. Stephenson MD, Sierra S. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement. Hum Reprod 2006;21: 1076-1082.
  23. Sugiura-Ogasawara M, Aoki K, Fujii T, Fujita T, Kawaguchi R, Maruyama T, Ozawa N, Sugi T, Takeshita T, Saito S. Subsequent pregnancy outcomes in recurrent miscarriage patients with a paternal or maternal carrier of a structural chromosome rearrangement. J Hum Genet 2008;53: 622-628.
  24. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Sato T, Suzumori N, Suzumori K. Poor prognosis of recurrent aborters with either maternal or paternal reciprocal translocations. Fertil Steril 2004;81: 367-373.
  25. van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, Goddijn M. Genetics of early miscarriage. Biochim Biophys Acta 2012;1822: 1951-1959.
  26. Vansenne F, Goddijn M, Redeker B, Snijder S, Gerssen-Schoorl K, Lemmink H, Leschot NJ, van der Veen F, Bossuyt PM, de Borgie CA. Knowledge and perceived risks in couples undergoing genetic testing after recurrent miscarriage or for poor semen quality. Reprod Biomed Online 2011;23: 525-533.
  27. Wang Y, Cheng Q, Meng L, Luo C, Hu H, Zhang J, Cheng J, Xu T, Jiang T, Liang D, et al. Clinical application of SNP array analysis in first-trimester pregnancy loss: a prospective study. Clin Genet 2017: 91; 849-858.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 05-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Endocrinologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Hoorn, van der

Gynaecoloog-perinatoloog LUMC

Geen

Geen

Geen

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte

Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte

Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Geen

Kuc

Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis

Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen

Geen

Geen

Geen

Lashley

Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC

Geen

Geen

Geen

Limper

Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht

Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding

Geen

Geen

Maarle, van

Klinisch Geneticus

Afdeling Klinische Genetica

Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

Geen

Geen

Mulders

Gynaecoloog-perinatoloog EMC

Onbetaald:

NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid

 

Geen

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Bruinsma

Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte

Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte

Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen).

Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen).

Geen

Crombag

Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht

Postdoc onderzoeker KU Leuven

Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB

CDH UK

Gift surg project, Wellcome trust

IMITAS-studie, Zonmw

Affirm, Zonmw

Hammers

Kaderhuisarts Urogynaecologie

Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald

Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding

MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding

Geen

Krol

Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis

Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald

Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald

Geen

Middeldorp

Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen

Geen

Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht.

Mintjes

Klinisch psycholoog 0,22 fte/week

Medisch manager 0,22 fte/week

Afdelingshoofd 0,22 fte/week

Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week

Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen

NVRG Systeemtherapeut, betaald

Gespreksleider Moreel Beraad, betaald

Geen

van Nieuwenhuijzen

GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog

Afdeling medische psychologie

Albert Schweitzer Ziekenhuis

N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige

Geen

Geen

Van der Kevie-Kersemaekers

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL

Raad van Accreditatie, vakdeskundige

Betaald

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.

 

Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.

 

Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.

 

Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen: 

Bron van de ‘body of evidence’

Initiële kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen

Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen

Kwaliteit van de ‘body of evidence’

RCT’s

Hoog

1. Risk of bias
2. Inconsistentie
3. Indirectheid
4. Imprecisie
5. Publicatie bias

 

1. Groot effect
2. Dosis-respons
3. Alle overige aannemelijke bronnen van confounding zouden niet kunnen leiden tot een groter effect dan dat wat gemeten is, of een effect terwijl dat niet gevonden is.

Hoog + + + +

Gemiddeld + + + -

Laag + + - -

Zeer laag + - - -

 

Observationele studies

Laag

 

Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:

Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Conditionele aanbeveling

Overige aanbevelingen

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.

 

“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.

 

Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.

 

Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.

 

Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.

Commentaar- en autorisatiefase


De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.

 

Literatuur

ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004

 

ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

 

Volgende:
Prognose en behandeling bij koppels met herhaalde miskramen