Natural killercellen (NK-cellen)
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van immunologische screening naar natural killercellen (NK-cellen) bij vrouwen met herhaalde miskramen?
Aanbeveling
Verricht geen routinematige screening naar NK-cellen in zowel perifeer bloed als endometriumweefsel bij vrouwen met herhaalde miskramen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Onderzoeken naar NK-cellen bij herhaalde miskramen kunnen worden onderverdeeld in (1) flow-cytometrie-analyses of functionele testen van NK-cel-cytotoxiciteit van perifeer-circulerende lymfocyten voor of tijdens zwangerschap, en (2) onderzoek naar NK-cellen uit endometriumbiopten voorafgaand aan zwangerschap of decidua-weefsel uit miskramen en afgebroken zwangerschappen.
Uit studies die NK-cellen in perifeer bloed voor of tijdens zwangerschap analyseren, lijkt er een zwakke associatie met herhaalde miskramen naar voren te komen, maar het onderzoeken van NK-cellen kan niet worden gebruikt om vrouwen met herhaalde miskramen te selecteren die in aanmerking zouden kunnen komen voor immunologische behandeling.
Daarbovenop zijn er belangrijke technische uitdagingen: de frequenties van subsets van NK-cellen tussen endometrium en perifeer bloed lopen zeer sterk uiteen. NK-cellen kunnen immunohistochemisch worden gemeten in endometriumbiopten, genomen tijdens de (niet-zwangere) cyclus of met behulp van flow cytometrie van gehomogeniseerd weefsel. De eerste techniek is zeer vatbaar voor subjectieve beoordeling; bij gebruik van de laatste techniek kan de expressie van oppervlakte-eiwitten veranderen omdat het weefsel enzymatische digestie ondergaat. Daar komt bij dat het NK-cel-getal in endometrium en in perifeer bloed in grote mate fluctueert gedurende de menstruele cyclus, waardoor exacte timing van sample-afname cruciaal is, maar slechts zelden is gedaan.
Alhoewel het meten van uteriene NK-cellen in theorie een betere benadering is, is deze ook in de klinische praktijk onbruikbaar, omdat normaalwaardes ontbreken door een gebrek aan consensus, en het meten van NK-cellen niet gestandaardiseerd is.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Patiënten hebben behoefte aan aanvullende testen die hen antwoorden geven en oplossingen bieden voor het uitblijven van een doorgaande zwangerschap. Echter, door het gebrek aan eenduidig bewijs is geen therapie beschikbaar waar de patiënt van kan profiteren. Het meten van NK-cellen in de zwangerschap kan op groepsniveau mogelijk bijdragen tot voorspellen van miskramen, maar moet vooral gezien worden als onderzoek-parameter voor beter begrip van het ontstaan van miskramen. Op individueel niveau is de associatie met miskramen te zwak, en er is geen gerichte behandeling om NK-cel-activiteit te beïnvloeden.
Kosten (middelen)
Niet van toepassing aangezien het niet geadviseerd wordt.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In de huidige literatuur wordt slechts een zwakke associatie tussen NK-cel-activiteit en herhaalde miskramen gezien. Dit komt ten dele door een sterke fluctuatie van NK-cellen over de tijd en gedurende de zwangerschap, en een gebrek aan gestandaardiseerde testen. Als deze problemen overkomen kunnen worden, zou verder onderzoek naar de werkelijke associatie bijdragend zijn.
Onderbouwing
Achtergrond
Natural Killer (NK) cellen komen in grote getallen voor in de decidua ten tijde van de implantatie. Er wordt veel onderzoek naar NK-cellen verricht, zowel in het perifere bloed als in het endometrium, met als doel een relatie met herhaalde miskramen aan te tonen.
Samenvatting literatuur
ESHRE Guideline group on RPL (2022)
Summary of literature
Investigations of NK cells in RPL can be divided into (1) flow-cytometric analyses or tests of NK cell cytotoxicity of peripheral blood lymphocytes before or during pregnancy and (2) studies of NK cells in pre-pregnancy endometrial biopsies or decidual tissue from miscarriages and terminated pregnancies.
NK cells in peripheral blood
In several large studies of good or acceptable quality it was found that the percentage of CD56+ NK cells in peripheral blood taken prior to pregnancy is significantly higher in RPL women than controls (Karami et al., 2012, King et al., 2010, Kwak et al., 1995, Lee et al., 2013, Perricone et al., 2007, Prado-Drayer et al., 2008, Shakhar et al., 2003, Yoo et al., 2012), or had predictive value for subsequent pregnancy outcome (Emmer et al., 1999 and 2000) whereas other studies did not find NK cell numbers or percentages associated to RPL (Carbone et al., 2009, Chao et al., 1995, Wang et al., 2008) or predictive for outcome (Liang et al., 2012, Morikawa et al., 2001, Yamada et al., 2003). In many of these case-control studies most of the RPL women were nulliparous and most controls were multiparous; which can flaw the results since a previous successful pregnancy can induce permanent changes in lymphocyte subsets including NK cells (Shakhar et al., 2003).
Several of the studies of pre-pregnancy blood samples found significantly increased NK cell cytotoxicity in women with RPL compared to controls (Hadinedoushan et al., 2007, Karami et al., 2012, Lee et al., 2013, Shakhar et al., 2006) whereas a study performed during pregnancy did not find such a difference (Chao et al., 1995). One small prospective study found significantly reduced NK cytotoxicity in women with RPL compared with controls (Souza et al., 2002).
Aoki and colleagues reported that RPL patients with high pre-pregnancy peripheral blood NK cell cytotoxicity had a significantly higher subsequent rate of miscarriage compared with those with lower NK cytotoxicity (71% versus 20%) (Aoki et al., 1995). Smaller studies found a higher or similar NK cell cytotoxicity in patients with a subsequent euploid miscarriage compared with those with a live birth (Morikawa et al., 2001, Yamada et al., 2003). However, in prospective studies it was reported that high NK cell cytotoxicity before pregnancy had no impact on subsequent miscarriage rates; in the study of Katano there was no impact of NK cytotoxicity even after adjustment for recognized risk factors for miscarriage (Emmer et al., 1999, Katano et al., 2013, Liang et al., 2012) .
NK cells in endometrial biopsies or decidual tissue
One small case-control study reported that the CD56bright NK cell subset was significantly lower in endometrial biopsies of women with RPL than in controls (Lachapelle et al., 1996) whereas other studies found that the frequency of CD56+ (or unspecified NK cells) cells was significantly higher in RPL than in controls (Clifford et al., 1999, Quenby et al., 2005, Tuckerman et al., 2007). In two case-control studies, no difference was found in NK cell subsets in the endometrium between women with RPL and controls (Michimata et al., 2002, Shimada et al., 2004). Importantly, no relationship between CD56+ NK cell count in the endometrium and subsequent pregnancy outcome was found in a blind retrospective study (Tuckerman et al., 2007).
Studies comparing NK cell subsets in decidual tissue from miscarriages of women with RPL with tissue from women having a termination of pregnancy found differences in NK cell subsets between the two groups (Bao et al., 2012, Ozcimen et al., 2009, Vassiliadou and Bulmer, 1996). However, since the tissue in the former cases is necrotic and often inflamed and the latter cases is fresh and vital, these kind of studies provide limited valid information.
In a series of studies, combinations of maternal KIR gene polymorphisms and parental HLA-C allotypes have been investigated in RPL and controls couples as a measure of the potential for maternal NK cell activation (Hiby et al., 2008, Faridi and Agrawal, 2011, Vargas et al., 2009, Varla-Leftherioti et al., 2003, Witt et al., 2004). These studies have been previously discussed and evaluated in the HLA section.
Recommendations
|
Strong |
There is insufficient evidence to recommend NK cell testing of either peripheral blood or endometrial tissue in women with RPL.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
Justifications
|
|
Association |
Contributing factor |
Prognosis |
Treatment |
|
NK in Peripheral blood: numbers |
Weak |
No |
Unclear – No |
No |
|
NK cell cytotoxicity in peripheral blood |
Unclear |
/ |
No |
No |
|
NK in endometrium / uterine |
Weak |
/ |
Unclear |
No |
From studies analyzing NK cells in peripheral blood lymphocytes before or during pregnancy, there seems to be a weak association with RPL, but NK cell testing cannot be used to select women with RPL for immunological treatments.
Furthermore, there are significant technical challenges; the frequencies of NK cell subsets between the endometrium and peripheral blood are extremely different. NK cells can be measured in endometrial biopsies taken in non-pregnant cycles by immunohistochemistry or flow cytometry of homogenized tissue. The former technique is prone to subjective evaluation and using the latter can change surface marker expression since the tissue undergoes enzymatic digestion. Furthermore, endometrial and peripheral blood NK cell numbers fluctuate hugely in the menstrual cycle so exact timing of samples is crucial but has rarely been done. Last, previous live births seem to exhibit a long term impact on NK cell frequencies in the blood and endometrium and therefore patients and controls in future studies of NK cells should have comparable parities (Toth et al. 2019).
The measurement of uterine NK cells, although in theory a better approach, is also unfit for clinical practice due to lack of consensus about ranges of normal values and lack of standardization in the measurement of NK cells. A long-waited study that establish normal values for endometrial NK cells and recommends standardized cell counting techniques has been published (Chen et al. 2017). Adherence to these recommendations can hopefully improve the quality of future studies of endometrial NK cells in RPL.
References
The references for this submodule can be found here.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.
Referenties
- ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Hoorn, van der |
Gynaecoloog-perinatoloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte |
Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. |
Geen |
|
Kuc |
Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Limper |
Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht |
Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
|
Maarle, van |
Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulders |
Gynaecoloog-perinatoloog EMC |
Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid |
|
Geen |
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
|
Bruinsma |
Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte |
Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen). |
Geen |
|
Crombag |
Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht |
Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB |
CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw |
|
Hammers |
Kaderhuisarts Urogynaecologie |
Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding |
Geen |
|
Krol |
Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis |
Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald |
Geen |
|
Middeldorp |
Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht. |
|
Mintjes |
Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen |
NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald |
Geen |
|
van Nieuwenhuijzen |
GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige |
Geen |
Geen |
|
Van der Kevie-Kersemaekers |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL |
Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
|
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
|
RCT’s |
Hoog |
1. Risk of bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
|
Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
|||
|
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
Overige aanbevelingen |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.
“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
|
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.
Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.
Literatuur
ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004
ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.