Andere immunologische testen
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van andere immunologische testen (o.a. anti-HLA antilichamen) bij vrouwen met herhaalde miskramen?
Aanbeveling
Verricht geen screening naar anti-HLA antistoffen bij vrouwen met herhaalde miskramen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Anti-HLA antistoffen
Door herkenning van lichaamsvreemd- vaderlijk- HLA kunnen maternale B cellen een afweerreactie initiëren die leidt tot de productie van antistoffen. Ook tijdens de zwangerschap worden anti-HLA antistoffen gevormd. Wat de gevolgen zijn van deze antistoffen op het verloop van de zwangerschap is niet bekend. Verschillende studies suggereren een gunstig (Bartel, 2011) of juist een schadelijk effect (Nielsen, 2010a). In een systematisch review en meta-analyse werd de associatie tussen HLA-antistoffen en zwangerschapscomplicaties, vroeg en laat in de zwangerschap, onderzocht. Hierin kon geen effect van anti-HLA antistoffen (klasse I en II) vastgesteld worden op eerste trimester complicaties (herhaalde miskramen). De geïncludeerde studies vertoonden echter significante heterogeniteit (Lashley, 2013).
In een kleine studie naar het prospectieve effect van anti- MLR (mixed lymphocyte reaction) antistoffen (die mogelijk hetzelfde zijn als anti HLA-antistoffen), werd geen voorspellend effect op een volgende zwangerschapsuitkomst aangetoond (Jablonowska, 2001).
Coeliakie serum markers
Een case-controle studie uit 2013 bepaalde tissue transglutaminase (tTG) antistoffen (IgA en IgG) en endomysiale antistoffen (IgA en IgG) in vrouwen met onverklaarde herhaalde miskramen. Het gedeelte vrouwen met antistoffen indicatief voor coeliakie was echter zeer laag en gelijk in beide groepen (Sharshiner, 2013)
Anti-sperma antistoffen
Antisperma antistoffen zijn ook onderzocht bij vrouwen met herhaalde miskramen. De resultaten zijn echter onduidelijk en inconsistent (Al-Hussein, 2002; Christiansen, 1998; Motak-Pochrzest, 2013).
Waarden en voorkeuren van patiënten
Voor de patiënt is het belangrijkste doel om een verklaring te vinden voor de herhaalde miskramen en om indien mogelijk de kans op en het vertrouwen in een doorgaande zwangerschap in de toekomst te vergroten. De meeste onderzoeken vormen een minimale belasting voor de patiënt omdat het veelal bloedonderzoek betreft. Het uitsluiten van oorzaken kan het vertrouwen in een volgende zwangerschap vergroten. Voor de patiënt is het niet altijd begrijpelijk dat sommige onderzoeken niet standaard aangeboden worden. De patiënt kan het als nadeel ervaren dat onderzoeken niet routinematig worden aangeboden, omdat er wellicht gevallen zijn waarbij een mogelijke oorzaak gemist wordt en omdat deze screening in het buitenland vaak wel gebeurt. De zorgverlener behoort alleen die onderzoeken te adviseren die een associatie hebben aangetoond met herhaalde miskramen.
Hoewel het effect van anti HLA-antistoffen in de zwangerschap niet bekend is, bestaat er wel een bekend negatief effect van deze antistoffen in de situatie van transplantatie en transfusie, zoals acute en chronische afstoting van donororganen en immunologische refractairiteit bij trombocytentransfusie. Patiënten met anti HLA-antistoffen, gevormd na de zwangerschap, zouden dus in theorie een groter risico lopen op deze complicaties, hoewel bij een deel van deze vrouwen de antistoffen na de zwangerschap weer verdwijnen.
Kosten (middelen)
Geen kosten aangezien de screening niet wordt aanbevolen in het kader van deze richtlijn.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Op basis van het ontbreken van duidelijke relatie tussen anti-HLA antistoffen en herhaalde miskramen, en de hoge kosten van de screening, oordeelt de werkgroep het inzetten van deze screening als niet haalbaar.
Onderbouwing
Achtergrond
In enkele studies is eerder een relatie tussen bepaalde auto-antistoffen (anti-HLA-; anti-tTf/endomysium- en anti-sperma-antistoffen) beschreven. In deze module wordt de waarde van dergelijke antistoffen bij aanvullend onderzoek bij vrouwen met herhaalde miskramen beschreven.
Samenvatting literatuur
ESHRE Guideline group on RPL (2022)
Anti-HLA antibodies
In a large retrospective cohort study, anti-HLA class I or II antibodies could be detected with significantly increased frequency in multiparous controls compared with women with RPL, which can be explained by the higher number of previous deliveries in the former group (Bartel et al., 2011). However, women with “unexplained” RPL had the same prevalence of these antibodies as the women in whom the cause of RPL was considered known. In a small study on the prospective impact of antibodies blocking mixed lymphocyte reactions (which may be similar to anti-HLA antibodies), these antibodies were not predictive of subsequent pregnancy outcome (Jablonowska et al., 2001). Another study reported that in pregnant women with RPL, those that were HLA-antibody positive had lower live birth rate (41%) as compared to HLA-antibody negative RPL women (76%) (Adjusted OR 0.22; 95% CI 0.07-0.68) (Nielsen et al., 2010a). A meta-analysis found no significant effect of anti-HLA antibodies (class I and II) on first trimester complications (RPL) but the included studies showed significant heterogeneity (Lashley et al., 2013).
Celiac disease serum markers
A case-control study measured tissue transglutaminase (tTG) antibodies (IgA + IgG) and endomysial antibodies (IgA + IgG) in 116 women with unexplained RPL and 116 age-matched controls. Although women with RPL had significantly higher serum levels of IgG tTG antibodies compared with controls, the proportion of women with antibodies indicative of celiac disease was very low and similar in both groups (Sharshiner et al., 2013). Therefore, testing for celiac disease serum markers is not indicated in women with RPL in absence of symptoms of celiac disease.
Antisperm antibodies
Antisperm antibodies have also been described in women with RPL, although the results are inconsistent and the relevance is unclear. Al-Hussein and colleagues concluded that there was no significant difference with respect to elevated antiparental antibodies and pregnancy outcome based on flow cytometric analysis of maternal antipaternal antibodies in the sera of 24 women with RPL, and 6 controls with no history of RPL (Al-Hussein et al., 2002). In another case-control study, anti-sperm antibodies (measured by ELISA) were found in 22.6% of 155 women with RPL, which was significantly more compared to controls (8%, n=50) (Motak-Pochrzest and Malinowski, 2013). However, in a study without control group anti-sperm antibodies were found in only 4.8% of 123 women with RPL (Christiansen et al., 1998).
Other immune biomarkers such as IL2 receptor levels (Wilson et al., 2003), anti-protein Z presence (Sater et al., 2011) and anti-complementary activity (Quinn and Petric, 1988) have only been studied in a single study and it is impossible to assess their clinical impact.
Recommendations
Strong |
Testing anti-HLA antibodies in women with RPL is not recommended.
ESHRE Guideline group on RPL (2022) |
Justifications
Overall, there is no documentation for the value of measuring anti-HLA antibodies in the screening of women with RPL and it is not recommended to measure it in these women. Several other immunological tests were described in a single study, but until further data, they are not recommended in clinical practice.
References
The references for this submodule can be found here.
Zoeken en selecteren
The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.
Referenties
- ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Hoorn, van der |
Gynaecoloog-perinatoloog LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte |
Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. |
Geen |
Kuc |
Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen |
Geen |
Geen |
Geen |
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Limper |
Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht |
Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
Maarle, van |
Klinisch Geneticus Afdeling Klinische Genetica Amsterdam UMC, locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Mulders |
Gynaecoloog-perinatoloog EMC |
Onbetaald: NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid |
|
Geen |
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Bruinsma |
Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte |
Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen). Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen). |
Geen |
Crombag |
Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht |
Postdoc onderzoeker KU Leuven Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB |
CDH UK Gift surg project, Wellcome trust IMITAS-studie, Zonmw Affirm, Zonmw |
Hammers |
Kaderhuisarts Urogynaecologie |
Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding |
Geen |
Krol |
Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis |
Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald |
Geen |
Middeldorp |
Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht. |
Mintjes |
Klinisch psycholoog 0,22 fte/week Medisch manager 0,22 fte/week Afdelingshoofd 0,22 fte/week Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen |
NVRG Systeemtherapeut, betaald Gespreksleider Moreel Beraad, betaald |
Geen |
van Nieuwenhuijzen |
GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog Afdeling medische psychologie Albert Schweitzer Ziekenhuis N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige |
Geen |
Geen |
Van der Kevie-Kersemaekers |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL |
Raad van Accreditatie, vakdeskundige Betaald |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
RCT’s |
Hoog |
1. Risk of bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
|||
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
Overige aanbevelingen |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.
“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.
Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.
Literatuur
ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004
ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.