Herhaalde Miskraam (adaptatietraject internationale richtlijn)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 80

Aangeboren en verworven uterusafwijkingen

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van anatomisch onderzoek naar aangeboren en verworven uterusafwijkingen bij vrouwen met herhaalde miskramen?

Aanbeveling

Bied onderzoek naar de anatomie van de uterus aan bij vrouwen met herhaalde miskramen.

 

Verricht bij voorkeur een transvaginale 3D-echo bij de beoordeling van congenitale uterine afwijkingen.

 

Verricht bij voorkeur een 2D-echo bij de beoordeling van de aanwezigheid van adenomyosis.

 

Wanneer een Mülleriaanse malformatie wordt gevonden, adviseer dan onderzoek te doen naar afwijkingen van de tractus urogenitalis.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Congenitale uterine afwijkingen komen vaker voor bij vrouwen met herhaalde miskramen vergeleken met een controlegroep. De exacte bijdrage van de uterusafwijking aan de herhaalde miskramen is onduidelijk. In de literatuur is er variabiliteit in de prevalentie, waarschijnlijk doordat de diagnostiek op verschillende manieren plaatsvindt. De aanbeveling dat bij vrouwen met herhaalde miskramen diagnostiek naar uterusafwijkingen plaats moet vinden, is in lijn met de Thessaloniki ESHRE/ESGE consensus (Grimbuzis, 2016). Hierin worden vrouwen met herhaalde miskramen gedefinieerd als hoog risico voor het hebben van een uterusafwijking.

Transvaginale 3D-echo heeft de hoogste sensitiviteit en specificiteit voor het diagnosticeren van congenitale uterusafwijkingen en is goedkoper dan MRI. Lokale expertise, zowel met 3D-transvaginale echo’s als MRI, kan bepalen welke techniek wordt gekozen, aangezien de technieken afhankelijk zijn van de beoordelaar. Wanneer er al onderzoek is gedaan (hysteroscopie, waterecho, hysterosalpingogram) kan overwogen worden de 3D-echo achterwege te laten. Afwijkingen in de tractus urogenitalis (nierafwijkingen) komen vaker voor als er congenitale uterusafwijkingen zijn.

 

Verworven uterusafwijkingen (myomen, poliepen of adhesies) komen vaker voor bij vrouwen met zwangerschapsverliezen. Er is toenemend bewijs dat chronische endometritis en adenomyosis gerelateerd zijn met zwangerschapsverliezen.  


Waarden en voorkeuren van patiënten
Voor patiënten met herhaalde miskramen is het belangrijk op zoek te gaan naar een oorzaak van de miskramen. Een transvaginale echo vormt een minimale belasting voor de patiënt.

 

Kosten (middelen)

Het maken van een transvaginale echo hoort bij het gynaecologisch onderzoek bij een vrouw met herhaalde miskramen. Echoapparatuur is al aanwezig.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het maken van een 2D-echo is naar verwachting in elke kliniek aanwezig. Om een uterusanomalie goed te kunnen diagnosticeren is een 3D-echo nodig. Expertise in het maken van een 3D-echo is belangrijk. Niet iedere kliniek heeft deze mogelijkheid. Het valt te overwegen patiënten door te verwijzen naar een centrum waar deze expertise wel aanwezig is.

Onderbouwing

Er zijn associaties aangetoond tussen uterusafwijkingen en herhaalde miskramen. Deze module beschrijft de adviezen met betrekking tot congenitale en verworven uterusafwijkingen.

ESHRE Guideline group on RPL (2022) 

 

Summary of literature

 

Congenital uterine malformations
An association between congenital uterine malformations and recurrent pregnancy loss (RPL) has been well documented, but the exact prevalence in this population has not been clearly defined (Saravelos et al., 2008). Potentially relevant congenital Müllerian tract malformations include septate uterus, bicorporeal uterus with normal cervix (AFS bicornuate uterus), bicorporeal uterus with double cervix (AFS didelphic uterus) and hemi-uterus (AFS unicornuate uterus). The prevalence of uterine malformations is higher in women having a history of RPL (13.3%; 95% CI 8.9-20) than in the general/fertile population (5.5%; 95% CI 3.5-8.5). The prevalence of uterine malformations diagnosed with optimal test was similar in women with three or more losses (15.4%; 95% CI 10.3- 23) compared to women with two or more losses (10.9%; 95% CI 3.6-33.3) (Chan et al., 2011b, Saravelos et al., 2008).

 

Two systematic reviews have also reported a higher prevalence of miscarriage in women with congenital uterine malformations compared to controls (Chan et al., 2011a, Venetis et al., 2014). In a meta-analysis of comparative studies, women with septate uterus (RR 2.65, 95% CI 1.39-5.09, based on 6 studies, I²=93%) and bicornuate uterus (RR 2.32, 95% CI 1.05-5.13, I²=87%) had an increased probability of first-trimester PL, compared to their controls. Women with arcuate uterus (RR 2.27, 95% CI 0.64-7.96, based in 4 studies, I²=0%), septate uterus (RR 2.95, 95% CI 1.51-5.77, based on 5 studies, I²=39%) and bicornuate uterus (RR 2.90, 95% CI 1.56-5.41, based on 4 studies, I²=0%) had an increased probability of second-trimested PL, compared to their controls (Venetis et al., 2014).

 

Diagnosis of congenital uterine malformations

Based on the higher prevalence of uterine malformations in women with RPL, diagnostic imaging of the uterus should be considered in women with RPL (primary or secondary) (Jaslow and Kutteh, 2013).

 

Imaging for detection of uterine malformations has been performed with a range of different techniques, all with different potential and limitations for diagnosing the various types of malformations. An ESHRE consensus for diagnosis of congenital uterine malformations was published in 2016 (Grimbizis et al., 2016).

 

In the review by Saravelos, combined hysteroscopy and laparoscopy have been considered the gold standard in diagnosing uterine malformations, because they allow for a direct visualization of the internal and external contour of the uterus (Saravelos et al., 2008). The main disadvantage of hysteroscopy is the invasiveness of the procedure, although nowadays it can be performed in an office setting under local anesthetics.

 

Sonohysterography (or hysterosonography) (SHG) appears a safe procedure which provides more information about uterine abnormalities than hysterosalpingography (HSG) or ultrasound (US) alone (Tur-Kaspa et al., 2006). SHG is accurate in diagnosing and classifying congenital uterine malformations (Ventolini et al., 2004, Valenzano et al., 2006). In addition, SHG has a higher sensitivity and specificity than HSG or diagnostic hysteroscopy to diagnose uterine malformations in general (Ludwin et al., 2011). SHG uses the introduction of fluid (saline or contrast) into the uterine cavity to enhance US imaging studies, which could be uncomfortable for women. The diagnosis of septate uterus by SHG eliminates the need to perform laparoscopy prior to hysteroscopic metroplasty (Ludwin et al., 2011).

 

Three-dimensional US allows visualization of the internal and external contour of the uterus, has high sensitivity and specificity, and it is non-invasive (Caliskan et al., 2010, Saravelos et al., 2008). It appears to be very accurate for the diagnosis and classification of congenital uterine malformations and may conveniently become the only mandatory step in the assessment of the uterine cavity in women with a history of RPL, although further studies are required for confirmation (Ghi et al., 2009).

 

Two-dimensional US and hysterosalpingography (HSG) are non-invasive and widely available. Two-dimensional US has a low sensitivity, but a high specificity for diagnosis of malformations. HSG has a good sensitivity for diagnosing more pronounced uterine malformations, but it is limited in differentiating between the types of malformations (Saravelos et al., 2008). Overall, 2D transvaginal ultrasound (TV-US) and HSG are suboptimal to diagnose uterine malformations, based on a poor accuracy and limited potential in classifying malformations, especially when used as the only diagnostic technique (Saravelos et al., 2008). We found no data on differences between contrasts (gel and saline) used during ultrasound.

 

Magnetic resonance imaging (MRI) has been proposed as an optimal test that allows a simultaneous assessment of the cavity and fundus of the uterus, although controversy exist in whether MRI can replace combined hysteroscopy and laparoscopy (Chan et al., 2011b). The accuracy and practicality of MRI has not yet been determined for the diagnosis of uterine malformations (Oppelt et al., 2007, Saravelos et al., 2008). MRI can be used to extend the examination to the abdomen, which could be helpful in the detecting renal malformations that are frequently associated with uterine malformations (Hall-Craggs et al., 2013, Oppelt et al., 2007).

 

Sono-Embryoscopy and Uterine Doppler US have been suggested for the investigation of uterine malformations in women with RPL, but there is not enough evidence to support these techniques in the routine investigation of RPL (Ferreira et al., 2007, Frates et al., 1996, Robberecht et al., 2012).

 

Cervical weakness is a recognized cause of second-trimester pregnancy loss, but the true incidence is unknown, since the diagnosis is essentially a clinical one (Harger, 2002, Kassanos et al., 2001, Liddell and Lo, 2008). The diagnosis is usually based on a history of second-trimester miscarriage preceded by spontaneous rupture of membranes or painless cervical dilatation. There is currently no objective test able to identify women with cervical weakness in the non-pregnant state.

 

Acquired uterine malformations
Acquired uterine malformations (submucous myomas, endometrial polyps and uterine adhesions) have been found prevalent in women that suffered pregnancy loss, but the clinical relevance is unclear (Hooker et al., 2014).

 

In a study of Jaslow, acquired defects were found in 113 women with RPL (12.9%), congenital defects in 61 women (7.0%), and 5 women (0.6%) had both congenital and acquired defects (Jaslow and Kutteh, 2013). Saravelos and colleagues reported fibroids in 8.2% (79/966) of women with RPL (Saravelos et al., 2011).

 

Other uterine pathologies should also be assessed in anatomical investigations such as chronic endometritis and adenomyosis. Several papers showed that chronic endometritis (CE) is more prevalent in infertile patients and may be another reason for RPL (see chapter 1.4). Adenomyosis was shown to be associated with higher rates of pregnancy loss (Younes,Tulandi 2017; Stanekova et al. 2018).

 

Diagnosis of acquired uterine malformations
Although the relevance of acquired uterine malformations in RPL is unclear, these malformations can be diagnosed with imaging techniques used in the detection of congenital malformations.

2D US is not a sensitive method to detect uterine adhesions. When suspected, a hysteroscopy has to be performed (Bohlmann et al., 2010)

 

Submucosal fibroids and endometrial polyps can be detected with 3D US, SHG, 2D US, or HSG. There is no strong evidence on which technique is preferred. Hysteroscopy is considered the gold standard (Makris et al., 2007).

 

Both magnetic resonance imaging and ultra-sound are non-invasive tests with equivalent accuracy in diagnosing adenomyosis (area under curve 0.91 and 0.88, respectively) (Maheshwari et al. 2012)

 

HSC can show some suspicious signs for the diagnosis of chronic endometritis, but gold standard for diagnostic of CE seems to be IHC (CD 138) (Rimmer et al. 2021).

 

Recommendations

 

Strong

All women with RPL should have an assessment of the uterine anatomy.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Conditional

The preferred technique to evaluate the uterus is transvaginal 3D US, which has a high sensitivity and specificity, and can distinguish between septate uterus and bicorporeal uterus with normal cervix (former AFS bicornuate uterus.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Conditional

Sonohysterography (SHG) is more accurate than HSG in diagnosing uterine malformations. It can be used to evaluate uterine morphology when 3D US is not available, or when tubal patency has to be investigated.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Conditional

If a Müllerian uterine malformation is diagnosed, further investigation (including investigation of the kidneys and urinary tract) should be considered.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Conditional

MRI is not recommended as first line option for the assessment of uterine malformations in women with RPL, but can be used where 3D US is not available.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Conditional

All women with RPL should have 2D-ultrasound to rule out adenomyosis.

 

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

 

Justifications

 

From the evidence, it can be concluded that congenital uterine malformations are more prevalent in women with RPL, as compared to controls. However, the exact contribution that congenital uterine malformations make to RPL remains unclear; the reported variability in the prevalence reflects the differences in the diagnostic criteria and techniques, and the lack of homogeneity in the definition of RPL. Growing evidence showed that chronic endometritis and adenomyosis are associated with pregnancy loss and need to be rule out in all women with RPL.

 

 

Association

Contributing factor

Prognosis

Treatment

Congenital uterine malformations

Yes

Suggested some malformations

/

Surgical trials in case of a septate uterus

Acquired uterine malformations

Yes

Unclear

/

Unclear

 

The recommendation of uterine assessment in all women with RPL is consistent with the Thessaloniki ESHRE/ESGE consensus on diagnosis of female genital malformations , which classifies women with RPL as ‘high risk’ for the presence of a female genital anomaly (Grimbizis et al., 2016). Transvaginal 3D Ultrasound was reported to have the highest sensitivity and specificity for diagnosing congenital malformations. Based on the higher costs and the absence of a diagnostic benefit compared to 3D US, MRI is not recommended as a first line option, but it can be used in the absence of 3D US, and for surgical planning. Apart from availability, local expertise could be relevant in selecting the diagnostic approach, as most techniques are highly dependent on operator skills.

 

Data from well-controlled prospective trials are needed to clarify the role of congenital uterine malformations in RPL and predict live birth rates per type of congenital uterine abnormality. Executing such studies is further complicated by difficulties to recruit a high number of eligible patients in a short period of time.

 

In a study of 202 women with uterine malformations (not RPL), 36% of the women had associated abnormalities, mostly renal, but also cardiac, skeleton and neurological abnormalities were detected (Oppelt et al., 2007). Another study suggested ultrasound for screening and MRI or CT (computed tomography) scan for confirmation of congenital malformations of the kidneys and upper urinary tract (Ramanathan et al., 2016). Based on the high prevalence, further investigations should be considered in women with uterine malformations.

The results of the summary of literature were adapted from the international ESHRE guideline Recurrent Pregnancy Loss (2022). More details about the methodology of the ESHRE guideline on RPL (2022) can be found in “Annex 5: Methodology” of the ESHRE guideline and in the Manual for ESHRE guideline development, version 2013, which can be consulted at the ESHRE website. The evidence tables and literature studies can be found at the ESHRE website in Supplementary data files.

  1. ESHRE Guideline Group on RPL. Goddijn M, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Nielsen HS, Peramo B, Quenby S, van der Hoorn ML, Middeldorp S, Mcheik S, Vermeulen N. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2022 Febr 1;2023(2):hoy004.
  2. Bohlmann MK, von Wolff M, Luedders DW, Beuter-Winkler P, Diedrich K, Hornemann A, Strowitzki T. Hysteroscopic findings in women with two and with more than two first-trimester miscarriages are not significantly different. Reprod Biomed Online 2010;21: 230-236.
  3. Caliskan E, Ozkan S, Cakiroglu Y, Sarisoy HT, Corakci A, Ozeren S. Diagnostic accuracy of real-time 3D sonography in the diagnosis of congenital Mullerian anomalies in high-risk patients with respect to the phase of the menstrual cycle. J Clin Ultrasound 2010;38: 123-127.
  4. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, Thornton JG, Coomarasamy A, Raine-Fenning NJ. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011a;38: 371-382.
  5. Chan YY, Jayaprakasan K, Zamora J, Thornton JG, Raine-Fenning N, Coomarasamy A. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review. Hum Reprod Update 2011b;17: 761-771.
  6. Elsokkary M, Elshourbagy M, Labib K, Mamdouh A, El-Shahawy Y, Nossair WS, Abd El Fattah O, Hemeda H, Sallam S, Khalaf WM, et al. Assessment of hysteroscopic role in management of women with recurrent pregnancy loss. J Matern Fetal Neonatal Med 2018: 31; 1494-1504.
  7. Ferreira AM, Pires CR, Moron AF, Araujo Junior E, Traina E, Mattar R. Doppler assessment of uterine blood flow in recurrent pregnancy loss. Int J Gynaecol Obstet 2007;98: 115-119.
  8. Frates MC, Doubilet PM, Brown DL, Benson CB, DiSalvo DN, Laing FC, Berck DJ, Hill JA. Role of Doppler ultrasonography in the prediction of pregnancy outcome in women with recurrent spontaneous abortion. J Ultrasound Med 1996;15: 557-562.
  9. Ghi T, Casadio P, Kuleva M, Perrone AM, Savelli L, Giunchi S, Meriggiola MC, Gubbini G, Pilu G, Pelusi C et al. Accuracy of three-dimensional ultrasound in diagnosis and classification of congenital uterine anomalies. Fertil Steril 2009;92: 808-813.
  10. Grimbizis GF, Di Spiezio Sardo A, Saravelos SH, Gordts S, Exacoustos C, Van Schoubroeck D, Bermejo C, Amso NN, Nargund G, Timmerman D et al. The Thessaloniki ESHRE/ESGE consensus on diagnosis of female genital anomalies. Hum Reprod 2016;31: 2-7. and Gynecol Surg 2016;2013: 2011-2016.
  11. Hall-Craggs MA, Kirkham A, Creighton SM. Renal and urological abnormalities occurring with Mullerian anomalies. J Pediatr Urol 2013;9: 27-32.
  12. Harger JH. Cerclage and cervical insufficiency: an evidence-based analysis. Obstet Gynecol 2002;100: 1313-1327.
  13. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, Brolmann HA, Mol BW, Huirne JA. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome. Hum Reprod Update 2014;20: 262-278.
  14. Jaslow CR, Kutteh WH. Effect of prior birth and miscarriage frequency on the prevalence of acquired and congenital uterine anomalies in women with recurrent miscarriage: a cross-sectional study. Fertil Steril 2013;99: 1916-1922.e1911.
  15. Kassanos D, Salamalekis E, Vitoratos N, Panayotopoulos N, Loghis C, Creatsas C. The value of transvaginal ultrasonography in diagnosis and management of cervical incompetence. Clin Exp Obstet Gynecol 2001;28: 266-268.
  16. Liddell HS, Lo C. Laparoscopic cervical cerclage: a series in women with a history of second trimester miscarriage. J Minim Invasive Gynecol 2008;15: 342-345.
  17. Ludwin A, Ludwin I, Banas T, Knafel A, Miedzyblocki M, Basta A. Diagnostic accuracy of sonohysterography, hysterosalpingography and diagnostic hysteroscopy in diagnosis of arcuate, septate and bicornuate uterus. J Obstet Gynaecol Res 2011;37: 178-186.
  18. Maheshwari A, Gurunath S, Fatima F, and Bhattacharya S. Adenomyosis and subfertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Hum Reprod Update 2012: 18; 374-392.
  19. Makris N, Kalmantis K, Skartados N, Papadimitriou A, Mantzaris G, Antsaklis A. Three-dimensional hysterosonography versus hysteroscopy for the detection of intracavitary uterine abnormalities. Int J Gynaecol Obstet 2007;97: 6-9.
  20. Oppelt P, von Have M, Paulsen M, Strissel PL, Strick R, Brucker S, Wallwiener D, Beckmann MW. Female genital malformations and their associated abnormalities. Fertil Steril 2007;87: 335-342.
  21. Ramanathan S, Kumar D, Khanna M, Al Heidous M, Sheikh A, Virmani V, Palaniappan Y. Multi-modality imaging review of congenital abnormalities of kidney and upper urinary tract. World J Radiol 2016;8: 132-141.
  22. Rimmer MP, Fishwick K, Henderson I, Chinn D, Al Wattar BH, and Quenby S. Quantifying CD138+ cells in the endometrium to assess chronic endometritis in women at risk of recurrent pregnancy loss: A prospective cohort study and rapid review. J Obstet Gynaecol Res 2021: 47; 689-697
  23. Robberecht C, Pexsters A, Deprest J, Fryns JP, D'Hooghe T, Vermeesch JR. Cytogenetic and morphological analysis of early products of conception following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss. Prenat Diagn 2012;32: 933-942.
  24. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. Hum Reprod Update 2008;14: 415-429.
  25. Saravelos SH, Yan J, Rehmani H, Li TC. The prevalence and impact of fibroids and their treatment on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2011;26: 3274-3279.
  26. Tur-Kaspa I, Gal M, Hartman M, Hartman J, Hartman A. A prospective evaluation of uterine abnormalities by saline infusion sonohysterography in 1,009 women with infertility or abnormal uterine bleeding. Fertil Steril 2006;86: 1731-1735.
  27. Valenzano MM, Mistrangelo E, Lijoi D, Fortunato T, Lantieri PB, Risso D, Costantini S, Ragni N. Transvaginal sonohysterographic evaluation of uterine malformations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;124: 246-249.
  28. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of comparative studies. Reprod Biomed Online 2014;29: 665-683.
  29. Ventolini G, Zhang M, Gruber J. Hysteroscopy in the evaluation of patients with recurrent pregnancy loss: a cohort study in a primary care population. Surg Endosc 2004;18: 1782-1784.
  30. Younes G and Tulandi T. Effects of adenomyosis on in vitro fertilization treatment outcomes: a meta-analysis. Fertil Steril 2017: 108; 483-490.e483.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 05-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Allergologie en Klinische Immunologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Endocrinologie
  • Nederlandse Internisten Vereniging - Vasculaire Geneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep aangesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met herhaalde miskramen.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoekfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en eventuele ondernomen acties vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Hoorn, van der

Gynaecoloog-perinatoloog LUMC

Geen

Geen

Geen

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen, 1,0 fte

Communicatiemedewerker - van der Pol consulting b.v. 0,2 fte

Lid begeleidingscommissie evaluatie Embryowet - vacatie

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Geen

Kuc

Fertiliteitsarts St. Antoniusziekenhuis

Bestuurslid Vereniging van Fertiliteitsartsen

Geen

Geen

Geen

Lashley

Gynaecoloog, subspecialisatie voortplantingsgeneeskunde LUMC

Geen

Geen

Geen

Limper

Internist - klinisch immunoloog, UMC Utrecht

Lid wetenschappelijke adviesraad Farmacotherapeutisch kompas; onkostenvergoeding

Geen

Geen

Maarle, van

Klinisch Geneticus

Afdeling Klinische Genetica

Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

Geen

Geen

Mulders

Gynaecoloog-perinatoloog EMC

Onbetaald:

NVOG SIG jonge zwangerschap - algemeen bestuurslid

 

Geen

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Bruinsma

Huisarts, praktijkhouder, Vondelpraktijk, Beverwijk, 1,0 fte

Medisch coördinator Stichting Huisartsenpost Midden Kennemerland, 0,2 fte

Crisiscoördinator HAGRO Beverwijk, Velsen-Noord, Wijk aan Zee (vacatiegelden voor vergaderingen).

Incidenteel lid werkgroep NHG, net standaard Anticonceptie afgerond (vacatiegelden voor vergaderingen).

Geen

Crombag

Klinisch Verloskundige en onderzoeker, Divisie Vrouw en Baby, Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht

Postdoc onderzoeker KU Leuven

Programmacommissie lid Down Edwards en Patau RIVM/ CvB

CDH UK

Gift surg project, Wellcome trust

IMITAS-studie, Zonmw

Affirm, Zonmw

Hammers

Kaderhuisarts Urogynaecologie

Gastdocent Urogynaecologie voor AIOS RUG - Betaald

Werkgroeplid richtlijn Chronische bekkenpijn - vergoeding

MAR Bekkenbodem4all - onkostenvergoeding

Geen

Krol

Internist-endocrinoloog Amphia ziekenhuis

Voorzitter commissie Patiënteninformatie NVE - onbetaald

Lid redactie magazine de Internist NIV - onbetaald

Geen

Middeldorp

Afdelingshoofd Interne Geneeskunde, Radboudumc Nijmegen

Geen

Hoofdonderzoeker Alife2 studie. Dit onderzoek evalueert de effectiviteit van laag-moleculair-gewicht heparine bij herhaalde miskramen. Resultaten worden in 2022 verwacht.

Mintjes

Klinisch psycholoog 0,22 fte/week

Medisch manager 0,22 fte/week

Afdelingshoofd 0,22 fte/week

Lid Ethische commissie Gelre Ziekenhuis 0,06 fte/week

Docent management en innovatie 0,06 fte/week RCSW Nijmegen

NVRG Systeemtherapeut, betaald

Gespreksleider Moreel Beraad, betaald

Geen

van Nieuwenhuijzen

GZ-psycholoog, vanaf januari in opleiding tot klinisch psycholoog

Afdeling medische psychologie

Albert Schweitzer Ziekenhuis

N.B. aangemeld als ervaringsdeskundige

Geen

Geen

Van der Kevie-Kersemaekers

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Divisie Laboratoria, Apotheek en Biomedische Genetica, Genoomdiagnostiek, UMC Utrecht, VKGL

Raad van Accreditatie, vakdeskundige

Betaald

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya in de werkgroep te laten deelnemen. De afgevaardigde heeft actief meegeschreven met de verschillende modules en heeft het losse hoofdstuk Patiëntenwaarden (bijlage 1) ontwikkeld door middel van een achterbanraadpleging.
Daarnaast hebben naast Freya ook Het buikencollectief (voorheen Zelfbewust Zwanger), Schildklierorganisatie Nederland en Miskraambegeleiding Nederland input gegeven tijdens de schriftelijke stakeholderraadpleging en commentaarfase. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de uitvoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss Annex 5: Methodology (p.150-151). Hier volgt een verkorte samenvatting.

 

Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is in ieder geval gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek, maar soms ook in extra databases zoals NEED, PsycInfo en Embase.

 

Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 7 Literature study’ van de ESHRE-guideline Recurrent Pregnancy Loss (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.

 

Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Evidence tables’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen: 

Bron van de ‘body of evidence’

Initiële kwaliteit van bewijs

Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen

Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen

Kwaliteit van de ‘body of evidence’

RCT’s

Hoog

1. Risk of bias
2. Inconsistentie
3. Indirectheid
4. Imprecisie
5. Publicatie bias

 

1. Groot effect
2. Dosis-respons
3. Alle overige aannemelijke bronnen van confounding zouden niet kunnen leiden tot een groter effect dan dat wat gemeten is, of een effect terwijl dat niet gevonden is.

Hoog + + + +

Gemiddeld + + + -

Laag + + - -

Zeer laag + - - -

 

Observationele studies

Laag

 

Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’, ‘conditionele’ en ‘overige’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:

Implicaties van sterke en conditionele aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Conditionele aanbeveling

Overige aanbevelingen

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

“Good practice point”: een aanbeveling gebaseerd op advies van de internationale werkgroep.

 

“Research-only recommendation”: de test of interventie zou alleen in een onderzoeksetting moeten worden overwogen, wanneer de juiste goedkeuring van het protocol en veiligheidsmaatregelen zijn getroffen.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de “ESHRE SIG Implantation and Early Pregnancy” en de “ESHRE SIG Quality and Safety in ART”, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 6 ‘Stakeholder consultation’ (p. 152) van de ESHRE-richtlijn Recurrent Pregnancy Loss. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’. Een versie voor patiënten is ook te vinden op de ESHRE-website.

 

Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 2.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 2.0 is gevolgd om de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.

 

Toetsing van het internationale raamwerk
In plaats van een schriftelijke knelpuntenanalyse is het internationale raamwerk vertaald naar het Nederlands en is gevraagd om aandachtspunten bij het adapteren. Dit raamwerk is voorgelegd aan alle betrokken partijen, organisaties en patiëntverenigingen. De schriftelijke stakeholderraadpleging is op te vragen via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kosten (middelen) en (4) aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Waarden en voorkeuren van patiënten en organisatie van zorg komen ook aan bod in twee aparte hoofdstukken.

 

Update ESHRE-richtlijn in 2022
Van 2021 tot 2022 heeft ESHRE-richtlijngroep een update uitgevoerd. De Nederlandse werkgroep heeft contact gehouden met de internationale ESHRE-richtlijngroep over updates. De Nederlandse werkgroep heeft gewacht met publicatie tot de internationale richtlijnwerkgroep updates had gepubliceerd.

Commentaar- en autorisatiefase


De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar (Bijlagen richtlijn Herhaalde Miskraam (los bestand), bijlage 5). Het commentaar werd verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie.

 

Literatuur

ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004

 

ESHRE Guideline Group. Vermeulen N, Le Clef N, Mcheik S, D’Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen W. Manual for ESHRE guideline development. Version 2020. URL [https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process] Consulted at 2nd December, 2021.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

 

Volgende:
Prognose en behandeling bij koppels met herhaalde miskramen