NAC bij niet-paracetamol acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Draagt behandeling met N-acetylcysteïne (NAC) bij aan een gunstiger beloop bij patiënten met niet-paracetamol-gerelateerde acuut leverfalen?

Aanbeveling

Dien N-acetylcysteïne toe bij patiënten met niet-paracetamol-gerelateerd acuut leverfalen en hepatische encefalopathie graad 1 of 2. De aanbevolen dosering is gelijk aan paracetamol gerelateerd acuut leverfalen.

 

Startdosis: 150 mg/kg, langzaam intraveneus toegediend in 30 minuten (oplossing in 200 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9%).

 

Vervolgdoses: 450 mg/kg per 24 uur, gedurende ten minste 24 uur. Dit wordt als volgt toegediend: 75 mg/kg in 500 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9% per 4 uur.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De bewijskracht voor het effect naar NAC is laag voor overleving en zeer laag voor transplantatievrije overleving en bijwerkingen. De studie van Lee (2009) laat zien dat NAC mogelijk een positief effect heeft transplantatievrije overleving bij patiënten met hepatische encefalopathie I en II. Er zijn weinig bijwerkingen bekend bij het gebruik van NAC, alleen misselijkheid is een bekende bijwerking. De internationale EASL richtlijn (2017) adviseert NAC, ook bij niet-paracetamol geïnduceerd acuut leverfalen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De patiënten zijn meestal te ziek om een perspectief in te brengen.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van NAC zijn laag en zijn verwaarloosbaar in verhouding met de overige zorgkosten voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De behandeling is haalbaar aangezien ieder ziekenhuis dit in huis heeft voor patiënten met een paracetamol intoxicatie.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Het bewijs voor NAC is beperkt, daarentegen kent NAC weinig bijwerkingen en de kosten zijn beperkt. In navolging van de AASLD (Lee, 2012) en de EASL is de werkgroep daarom van mening dat het starten van NAC een positieve bijdrage kan leveren aan de overleving bij patiënten met hepatische encefalopathie graad 1 of 2. Om fouten op de werkvloer te voorkomen, adviseren we de dosering welke ook gehanteerd wordt bij paracetamol intoxicaties aan te houden. Indien wenselijk, kan NAC ook worden toegediend in 250 ml glucose.

Inleiding

N-acetylcysteïne (NAC) is het antidotum bij intoxicaties met paracetamol. NAC corrigeert een glutathiontekort in de levercel en voorziet in een reductie-equivalent ter neutralisatie van zuurstofradicalen die aanleiding geven tot levercelnecrose. NAC dient te worden toegediend in alle gevallen waarin de anamnese en/of verhoogde bloedspiegelwaarden van paracetamol verdenking geven op intoxicatie of op een bijdrage van paracetamol aan het beeld van acute levernecrose. Het is onduidelijk of NAC bijdraagt aan het beloop bij niet-paracetamol-gerelateerd acuut leverfalen.

Conclusies

Overleving

Laag

GRADE

Behandeling met N-acetylcysteïne lijkt de overleving nauwelijks te verhogen bij patiënten met niet-paracetamol geïnduceerde acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Lee, 2009; Nabi, 2017)

 

Transplantatie vrije overleving

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van N-acetylcysteïne op transplantatie vrije overleving bij patiënten met niet-paracetamol geïnduceerde acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Lee, 2009)

 

Bijwerkingen en complicaties

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van N-acetylcysteïne op bijwerkingen en complicaties bij patiënten met niet-paracetamol geïnduceerde acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Lee, 2009)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Lee (2009) voerde een multicenter studie uit naar intraveneuze NAC (n=81) in vergelijking met placebo (n=92) bij patiënten met niet-paracetamol gerelateerde acuut leverfalen. De diagnose acuut leverfalen werd gesteld bij een International Normalized Ratio (INR) ≥ 1.5 met hepatische encefalopathie en een ziekteduur korter dan 24 weken.

 

Acuut leverfalen werd voornamelijk veroorzaakt door geneesmiddelen (26%), auto-immuun hepatitis (15%), hepatitis B (21%) en onbekende oorzaken (24%). De etiologie was vergelijkbaar in de NAC en placebo groep. Het aantal patiënten met hepatische encefalopathie graad 1 en 2 was vergelijkbaar tussen NAC en placebo groep (respectievelijk 73% en 62%). De NAC groep bevatte meer mannen (53%) dan de placebo groep (32%).

 

De NAC-groep ontving gedurende 72 uur intraveneuze NAC in de volgende dosering: het eerste uur 150 mg/kg/uur, gevolgd door 4 uur 12,5 mg/kg/uur en tenslotte 6,25 mg/kg/uur voor de resterende 67 uur. De placebo groep ontving 5% dextrose gedurende 72 uur. Een kleine meerderheid heeft de behandeling daadwerkelijk afgerond (NAC: 59%, placebo: 63%). De uitval kwam voornamelijk door levertransplantatie (n=36), sterfte of terugtrekken uit de studie (n=17) en mogelijke bijwerkingen van het medicijn (n=5, waarvan 4 door NAC). Deelnemers werden gevolgd voor 3 weken. Na 1 jaar werd er bij het behandelende ziekenhuis de medische status van de deelnemers opgevraagd voor transplantatie- en sterftecijfers. Alle analyses zijn gestratificeerd voor hepatische encefalopathie (1 en 2 in vergelijking met 3 en 4).

 

Nabi (2017) voerde een tweede RCT uit naar NAC in patiënten met niet-paracetamol gerelateerde acuut leverfalen in een Indiaas ziekenhuis (n=80). Acuut leverfalen was gediagnosticeerd met een INR ≥ 1,5, hepatische encefalopathie (alle categorieën) en een ziekteduur korter dan 8 weken. Acuut leverfalen werd voornamelijk veroorzaakt door acute virale hepatitis (37%), medicatie (19%) en onbekend oorzaken (38%). De oorzaken waren vergelijkbaar in de NAC en placebo groep. In de NAC-groep hadden minder mensen (57,5%) hepatische encefalopathie 1 en 2 in vergelijking met de controle groep (72,5%).

 

De NAC en de placebobehandeling was identiek aan de studie van Lee (2009). Het is onbekend hoeveel deelnemers de behandeling hebben afgerond. Deelnemers zijn gevolgd in deze studie tot ontslag uit het ziekenhuis of sterfte.

 

Resultaten

Overleving

De overleving op 21 dagen was gelijk voor patiënten die NAC ontvingen (70%) als bij de placebogroep (66%) (Lee, 2009). Dit verschil was niet verschillend tussen patiënten met hepatische encefalopathie graad 1 en 2 (OR: 1,28 (95%-BI: 0,53 tot 3,07) en patiënten met hepatische encefalopathie graad 3 en 4 (OR: 0,82 (95%-BI: 0,29 tot 3,34).

 

De overleving (tot ontslag uit het ziekenhuis) in de studie van Nabi (2017) was hoger in de NAC-groep (72,5%) in vergelijking met placebo (47,5%).

 

Lee (2009) heeft na de 1 jaar-overleving gekeken middels Kaplan Meier curves. Er werd geen verschil gevonden tussen de NAC en placebo groep.

 

Transplantatievrije overleving

Behandeling met NAC resulteerde in een hogere transplantatievrije overleving ten opzichte van placebo (52% versus 30%) in patiënten met hepatische encefalopathie graad 1 en 2 (OR: 3,46 (95%-BI: 1,14 tot 5,30). Dit effect was niet zichtbaar bij patiënten met hepatische encefalopathie 3 en 4 (22% versus 9%, OR: 0,33 (95%BI: 0,06 tot 1,74)).

 

Deelnemers met hepatische encefalopathie 1 en 2, die behandeld werden met NAC, hadden een significante langere tijd tot transplantatie in vergelijking met de andere drie groepen (p<0,05).

 

Bijwerkingen en complicaties

Misselijkheid en overgeven zijn mogelijke bijwerkingen van intraveneuze NAC (NAC: 14% (95%-BI: 6% tot 22%); placebo: 4% (95%-BI: 0% tot 9%), p=0,03) (Lee, 2009). Nabi (2017) vond geen bijwerkingen welke veroorzaakt kunnen worden door NAC gebruik.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor RCT’s begint op hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is met 2 niveaus verlaagd tot laag gezien de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Voor transplantatievrije overleving wordt alleen de studie van Lee (2009) meegenomen en daarom wordt naast inconsistentie met 2 niveaus verlaagd voor imprecisie, wat resulteert in een zeer lage GRADE-score.

 

Nabi (2017) geeft geen informatie over de blindering van de deelnemer of onderzoeker, maar dit zal waarschijnlijk geen effect hebben op (transplantatievrije) overleving. Daarom is er voor gekozen om de bewijskracht niet te verlagen door bias in de onderzoeksopzet.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de (on)gunstige effecten van behandeling met n-acetylcysteïne bij patiënten met niet-paracetamol-gerelateerde acuut leverfalen?

 

P: patiënten patiënten met niet-paracetamol-gerelateerde acuut leverfalen;

I: interventie N-acetylcysteïne (NAC);

C: controle placebo, geen interventie, gebruikelijke zorg;

O: outcome overleving, transplantatievrije overleving, bijwerkingen en complicaties.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving en transplantatievrije overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en bijwerkingen en complicaties voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 03 april 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies over N-acetylcysteïne bij acuut leverfalen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 35 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Twee RCT’s zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Lee, W. M., Hynan, L. S., Rossaro, L., Fontana, R. J., Stravitz, R. T., Larson, A. M., ... & Robuck, P. R. (2009). Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology, 137(3), 856-864.
  2. Lee, W. M., Stravitz, R. T., & Larson, A. M. (2012). Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure 2011. Hepatology (Baltimore, Md.), 55(3), 965.
  3. Nabi, T., Nabi, S., Rafiq, N., & Shah, A. (2017). Role of N-acetylcysteine treatment in non-acetaminophen-induced acute liver failure: A prospective study. Saudi journal of gastroenterology: official journal of the Saudi Gastroenterology Association, 23(3), 169.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Lee, 2009

Type of study: RCT

 

Setting: Hospital (transplant center)

 

Country: united states

 

Source of funding: government funding

Inclusion criteria:

1) > 18 years;

2) ALF with any degree of encephalopathy

and INR > 1.5;

3) illness < 24 weeks.

 

Exclusion criteria:

1) known or suspected acetaminophen overdose; 2) previously received NAC; 3) hepatic ischemia (shock liver);

4) liver failure caused by pregnancy, or cancer;

5) refractory hypotension; 6) septic shock;

7) expected to undergo transplantation

imminently (<8 h);

8) >70 years.

 

N total at baseline:

Intervention: 81

Control: 92

 

Important prognostic factors2:

Age (median IQR)):

I: 42 (17-69)

C: 40.5 (18-71)

 

Sex:

I: 53% M

C: 32% M

 

Coma grade I-II:

I: 73%

C: 62%

 

Groups comparable at baseline? Sex was different and jaundice to coma (median IQR, I:7(0-153); C: 12 (0-65))

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Infusion 5% dextrose with N-acetylcysteine was begun, with an initial loading dose of 150 mg/kg/h of NAC over 1 hour, followed by 12.5 mg/kg/h for 4 hours, then continuous infusions of 6.25 mg/kg NAC for the remaining 67 hours.

 

Only 63% patients in the placebo arm and 59% patients in the NAC arm completed 72 hours of therapy

Reasons:

- death or withdrawal of support (n=17)

- transplantation (n=36)

- side effects possibly caused by the drug (5 total, 4 thought to be caused by NAC).

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Infusion of 5% dextrose (placebo)

Length of follow-up:

3 weeks and 1 year information was obtained via information gathered by the sites.

 

 

Loss-to-follow-up:

Not described

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival (3wk)

Coma category I-II:

I: 79% (68-91%)

C: 75% (63-87%)

OR NAC versus placebo:

1.28 (95%CI: 0.53-3.07)

 

Coma category III-IV:

I: 48% (25-70%)

C: 53% (35-70%)

OR NAC versus placebo:

0.82 (95%CI: 0.29-2.34)

 

Transplant free survival (3wk)

Coma category I-II:

I: 52% (38-65%)

C: 30% (17-43%)

OR NAC versus placebo:

2.46 (95%CI: 1.14-5.30)

 

Coma category III-IV:

I: 9% (0-22%)

C: 22% (7-37%)

OR NAC versus placebo:

0.33 (95%CI: 0.06-1.74)

 

Transplantation rate (3wk)

Coma category I-II:

I: 28% (15-40%)

C: 46% (32-60%)

OR NAC versus placebo:

0.44 (95%CI: 0.20-0.96)

 

Coma category III-IV:

I: 43% (21-66%)

C: 42% (24-59%)

OR NAC versus placebo:

1.08 (95%CI: 0.37-3.10)

 

Survival (1 yr)

KM curve: NAC I–II patients had longer survival than the placebo III–IV (p= .012) or NAC III–IV (P=.002) , but not the placebo I–II group (p=0.35).

 

Days to transplant (1yr):

Patients in the NAC I–II group showed significantly longer time to transplantation than the other 3 groups (largest P= 0.03).

 

Days to transplant or death (1yr):

KM curve: patients in the

NAC I–II group had higher transplant-free survival rates than the other 3 groups (largest P= .017).

 

Length of hospital stay:

a trend was observed for NAC-treated patients to have shorter hospital stays (median, 9 versus 13 days; P =0.056).

 

Adverse events:

Adverse events were equal between the groups, only nausea and vomiting: NAC: 14% (95%-CI:6%–22%) Placebo: 4% (95%-CI: 0%–9%), (P=0.03).

Nabi, 2017

Type of study: RCT

 

Setting: Hospital

 

Country: India

 

Source of funding: nothing to declare.

Inclusion criteria:

1) >18 year;

2) ALF: INR of ≥1.5 and any degree of encephalopathy caused by illness of duration <8 weeks

 

Exclusion criteria:

1) acetamionophen-induced ALF (on the basis of detailed history);

2) ALF during pregnancy;

3) chronic liver failure;

4) prior exposure to NAC; 5) hepatic ischemia (shock liver).

 

N total at baseline:

Intervention: 40

Control:40

 

Important prognostic factors2:

Age (mean ± SD):

I: 30.6 ± 11.6

C: 38.5 ± 20.1

 

Sex:

I: 42.5% M

C: 60% M

 

Groups comparable at baseline? Age higher in C, Fever higher in I, grade of encephalopathy differed.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Intravenous NAC for duration of 72 hours

(NAC with initial loading dose of 150 mg/kg over 1 hour, followed by 12.5 mg/kg/h for 4 hours and continuous infusion of 6.25 mg/kg/h for remaining 67 hours)

 

And standard supportive care treatment (treatment complication of ALF).

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

5% dextrose (placebo) infusion for 72 hours.

 

And standard supportive care treatment (treatment complication of ALF).

 

Length of follow-up: hospital stay till discharge or death in the hospital

 

Loss-to-follow-up:

not described

 

 

 

Hospital stay (days)

I: 8.24 ± 2.1

C: 10.7 ± 3.1

P=0.002

 

Mortality (till discharge):

I: 27.5%

C: 52.5%

P=0.022;

(OR 4.65; 95%CI onbekend)

Adjusted for age and fever

 

Adverse events:

No adverse effect was noted

in patients in the NAC group, which could have been attributed to NAC administration.

 

Risk of bias tabellen (RCT’s)

Study reference

 

 

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Lee, 2009

Randomization was stratified by the hepatic

encephalopathy (coma) categories (I–II versus III–IV), and by site with a blocking factor of 4.

Unlikely

 

The site pharmacist

received the randomization list prepared by the biostatistician.

Unlikely

 

Blinding not described, but patients could not intervene with treatment or outcome

Unlikely

 

All study personnel remained blinded throughout the study

Unlikely

 

All study personnel remained blinded throughout the study

Unlikely

 

Similar outcomes are described at clinicaltrials.gov:

NCT00004467

Unclear

 

Not described.

Loss to follow-up is probably not an issue in the 3 weeks survival, but could influence the 1 year survival.

Likely

 

Overall, 63% patients in the placebo arm and 59% patients in the NAC arm completed 72 hours of therapy, and the majority (80%) of patients received at least 24 hours of treatment. Reasons for early discontinuation included death or withdrawal of support (n=17), transplantation (n=36), or side effects possibly caused by the drug (5 total, 4 thought to be caused by NAC).

Nabi, 2017

Participants

were then randomized by simple random method into two groups.

Unlikely

Unlikely

 

Blinding not described, but patients could not intervene with treatment or outcome

Unclear

 

Not described

Unclear

 

Not described

Unclear

 

Study not described in clinical trial registry

Unlikely

 

Patients were followed till hospital discharge or death

Unclear

 

It is not noted how many patients completed the intervention (some patients probably had a liver transplantation or died during the treatment)

 

 

Exclusietabellen

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Alvi, 2012

Onjuist design – observationele studie (cross sectioneel)

Bhat, 2015

Onjuist design – observationele studie

Chughlay, 2015

Onjuist design - studie protocol

Chughlay, 2016

Systematische review met 1 studie (Lee 2009), welke is geïncludeerd.

Darweesh, 2017

Onjuist design – observationele studie

Hu, 2015

Systematische review over volwassenen en kinderen, individuele studie in volwassenen geïncludeerd (Lee, 2009)

Kortsalioudaki, 2008

Verkeerde patiëntenpopulatie - studie in kinderen

Kulkarni, 2015

Verkeerde patiëntenpopulatie - studie in kinderen

Mumtaz, 2009

Onjuist design – observationele studie

Riordan, 2010

Onjuist design – narratieve review

Sales, 2013

Onjuist design – narratieve review

Senanayake, 2013

Verkeerde patiëntenpopulatie - studie in kinderen

Singh, 2013

Onjuiste uitkomstmaten – biomarkers als uitkomst

Siu, 2016

Onjuist design - studie protocol

Sklar, 2004

Onjuist design – narratieve review

Squires, 2013

Verkeerde patiëntenpopulatie - studie in kinderen

Stravitz, 2008

Onjuist design – narratieve review

Stravitz, 2013

Onjuiste uitkomstmaten – biomarkers als uitkomst

Teriaky, 2017

Onjuist design – narratieve review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.