Behandeling van specifieke oorzaken van acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Hoe kunnen patiënten met specifieke oorzaken van acuut leverfalen het beste behandeld worden?

Aanbeveling

Dien N-acetylcysteïne toe bij patiënten met paracetamol-gerelateerd acuut leverfalen.

 

Startdosis: 150 mg/kg, langzaam intraveneus toegediend in 30 minuten (oplossing in 200 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9%).

 

Vervolgdoses: 450 mg/kg per 24 uur, gedurende ten minste 24 uur. Dit wordt als volgt toegediend: 75 mg/kg in 500 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9% per 4 uur.

 

Overweeg een proefbehandeling corticosteroïden bij auto-immuun hepatitis en maximaal hepatische encefalopathie 2.

 

Geef silibinine bij Amanita phalloides intoxicatie.

 

Geef antistolling en radiologische interventies bij Budd-Chiari.

 

Geef acyclovir bij Herpes simplex.

 

Geef tenofovir of entecavir bij Hepatitis B.

 

Beëindig de zwangerschap bij zwangerschaps-gerelateerd acuut leverfalen.

Overwegingen

Paracetamol intoxicaties

N-acetylcysteïne (NAC) is het antidotum bij intoxicaties met paracetamol (https://toxicologie.org/monografie/paracetamol; vergiftingen.info). NAC corrigeert een eventueel glutathiontekort in de levercel en voorziet in reductie-equivalenten ter neutralisatie van zuurstofradicalen die aanleiding geven tot levercelnecrose. NAC dient te worden toegediend in alle gevallen waarin de anamnese en/of verhoogde bloedspiegel waarden van paracetamol verdenking geven op intoxicatie of op een bijdrage van paracetamol aan het beeld van acute levernecrose (Harisson, 1991; Harisson, 1992; Davis, 1986). De oplaad dosering van 150 mg/kg langzaam intraveneus toegediend in 30 minuten (oplossing in 200 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9%). De vervolgdosering 450 mg/kg per 24 uur, gedurende ten minste 24 uur. Dit wordt toegediend als 75 mg/kg in 500 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9% per 4 uur. N-acetylcysteïne bij voorkeur starten binnen 6 tot 8 uur na inname van de overdosis; toediening van N-acetylcysteïne na 8 uur blijft zinvol, zelfs tot 36 uur na inname, maar het effect kan afnemen en langdurige behandeling kan nodig zijn (Farmacotherapeutisch kompas). Indien er geen effect is van de ingestelde behandeling met een progressief beeld van acuut leverfalen kan levertransplantatie een optie zijn. De indicatie wordt gesteld op basis van de King’s College criteria (O’Grady, 1993). Chronisch alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, ondervoeding en inductie van Cytochroom P450 2E1 (CYP2E1) kunnen mogelijk de hepatotoxiciteit van paracetamol verergeren.

 

De incidentie van het ontstaan van nierinsufficiëntie is gerelateerd aan de ernst van de paracetamol intoxicatie. Patiënten met een ernstige intoxicatie en patiënten die acuut leverfalen hebben ontwikkeld hebben een grotere kans op het ontwikkelen van ook een acute nierinsufficiëntie (Blakely, 1995). Dit kan tevens een hepato-renaal syndroom uitlokken. Patiënten die acute nierinsufficiëntie ontwikkelen kunnen behandeld worden met een vervolgdosering van 450 mg/kg in 1500 ml glucose 5%, glucose 10% of natriumchloride 0,9% per 24 uur in plaats van de gangbare 3000 ml. Een alternatief kan tevens zijn orale behandeling met aceylcysteïne. Indien overgevoeligheidsreactie dan kan van acetylcysteïne overgegaan worden op L- of DL-methionine oraal: 35 mg/kg/4 uur tot maximaal 10 gram.

 

Auto-immuun hepatitis

Acuut leverfalen door auto-immuun hepatitis presenteert zich vaak geleidelijk over enkele weken tot maanden en kenmerkt zich onder andere door een verhoogd IgG gehalte, de aanwezigheid van autoantistoffen en een specifiek histologisch beeld van de lever. Auto-immuun hepatitis komt vaker bij vrouwen dan bij mannen voor en het is vaak lastig om het te onderscheiden van een toxische hepatitis door medicijnen of kruiden (DILI of HILI) (Stravitz, 2019). Het is niet aangetoond dat behandeling met corticosteroïden de prognose gunstig beïnvloedt. In de vroege fase van acuut leverfalen (maximaal hepatische encefalopathie graad 1 en 2) is het geven van corticosteroïden mogelijk nog zinvol (Rahim, 2019). Bij ontbreken van een effect of verslechtering van het klinisch beeld dienen corticosteroïden weer gestopt te worden vanwege de toegekomen kans op infecties in het geval een levertransplantatie noodzakelijk is. De start dosering prednisolon is 0,5 tot 1 mg/kg/dag en het effect moet regelmatig worden gemonitord.

 

Amanita Phalloides

Enkele dagen na de inname van de paddenstoel Amanita phalloides kan acuut leverfalen ontstaan met een grote kans op overlijden tenzij tijdig een levertransplantatie kan worden uitgevoerd. Naast de lever is Amanita ook toxisch voor de nieren en het centraal zenuwstelsel (Garcia, 2015). De ernst van de vergiftiging hangt af van de hoeveelheid ingenomen amatoxinen (letale dosis van alfa-amanitine bij mensen is 0,1 mg/kg) en het instellen van de juiste behandeling. Één groene knolamaniet kan al letaal zijn. De behandeling van vergiftiging met amatoxinen bestaat uit 3 stappen afhankelijk van de tijdspanne tussen inname en presentatie in het ziekenhuis. De opname van amatoxinen is snel na inname van de giftige paddenstoel en daarom is maagspoelen alleen zinvol in de eerste drie uur na inname. Het geven van actieve kool met laxans is effectief indien toegepast in de eerste 36 à 48 uur na inname vanwege onderbreking van de enterohepatische kringloop. Herhaald toedienen van actieve kool en laxans hoeft in principe niet gecontinueerd te worden na 48 uur na inname. De hoeveelheid te geven actieve kool is 50 gram om de 4 uur (http://www.toxicologie.org). Vanwege eerdere gastro-intestinale symptomen als misselijk, braken en diarree zijn de meeste patiënten veelal uitgedroogd (Ye, 2018). Vroegtijdig geven van intraveneus vocht is zinvol, waarbij het streven is om een diurese van 100 tot 200 ml/uur gedurende 4 tot 5 dagen in stand te houden. Tevens is adequate diurese belangrijk aangezien een belangrijke eliminatieroute van de toxinen via de nieren is. Gelet op de kans op acute nierinsufficiëntie zal tijdig de hoeveelheid toe te dienen vocht moeten worden verlaagd om overvulling te voorkomen. Hemodialyse, hemoperfusie of MARS dragen niet bij aan een versnelde klaring van de amatoxinen. Er is onvoldoende bewijs dat het geven van N-acetylcysteïne in een vergelijkbare dosering als bij paracetamol vergiftiging een zinvol is (Karlson, 2003)

 

Voorgestelde doseringen zijn (Nationaal vergiftiging informatiecentrum):

  • 20 mg silibinine per kg lichaamsgewicht verdeeld over 4 toedieningen (dus per infusie 5 mg/kg), elk met een infusieduur van 2 uur. Na een wachttijd van 4 uur wordt hierbij het infuus herhaald, zodat er in totaal 4 toedieningen zijn over 24 uur.
  • Of een oplaaddosis van 5 mg silibinine per kg lichaamsgewicht intraveneus in 1 uur, gevolgd door 20 mg/kg/dag als continue infusie.

De toediening kan het beste zo vroeg mogelijk worden gestart, zelfs als de definitieve diagnose nog niet is bevestigd. De aanbevolen behandelduur van silibinine is 72 tot 96 uur. Eerder stoppen (doch minimaal 48 uur behandeling) kan overwogen worden, indien er een significante verbetering is van spontane INR-verlengingen en leverbiochemie toegediend. Silibinine is niet in Nederland geregistreerd maar via import wel beschikbaar. Voor beschikbaarheid van silibinine zie vergiftigingen.info.

 

Het ontbreken van gerandomiseerd klinisch onderzoek zorgen dat de klinische bewijsvoering over de effectiviteit van silibinine laag is. Dit geldt ook voor het geven van benzylpenicilline (dosering 0.5 tot 1 miljoen eenheden/kg gedurende 2 tot 3 dagen). De bewijsvoering komt uit kleine retrospectieve studies en er is geen gerandomiseerd onderzoek verricht. Op basis van dierexperimenteel onderzoek zijn er aanwijzingen dat polymyxine B van nut kan zijn (Garcia, 2015). Vooralsnog ontbreken hierover klinische gegevens en kan daarom nog niet worden aanbevolen. Als er sprake is van acuut leverfalen is een levertransplantatie aangewezen. Om de indicatie te stellen moet de patiënt voldoen aan de King’s College criteria (Ferreira, 2011).

 

Budd-Chiari

Het syndroom van Budd-Chiari (BCS) ontstaat door afsluiting van de veneuze uitstroom van de lever en er is vaak sprake van een onderliggende hematologische ziekte of het gevolg van chemotherapie, die aanleiding geeft tot verhoogde kans op trombosevorming (Murad, 2009). De eerste keuze van behandeling is antistolling al dan niet in combinatie van het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische shunt. Bij een progressief beeld ondanks ingestelde behandeling kan een levertransplantatie worden overwogen. Voor het inschatten van de noodzaak voor levertransplantatie kan gebruik gemaakt worden van de MELD score of de Rotterdam BCS-index (Murad, 2004; Murad, 2009).

 

Herpes

Herpes simplex virus (HSV) kan een acute hepatitis en soms acuut leverfalen veroorzaken (Beersma, 2011). Vroegtijdige en snelle diagnostiek (bepalen van HSV DNA in plasma) en het starten van aciclovir kan een gunstig effect hebben op het beloop en soms een levertransplantatie voorkomen. De dosering aciclovir is 3 x daags intraveneus 10 mg/kg gedurende 10 dagen. De dosering dient aangepast te worden bij verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/minuut) (Farmacotherapeutisch kompas).

 

Hepatitis B

Acute infectie met Hepatitis B virus kan leiden in 1 tot 4 % van de gevallen tot acuut leverfalen en wordt veroorzaakt door een immuunrespons tegen het virus. Bijdragende factoren zijn een leeftijd < 50 jaar, lage expressie van HBe-antigeen, virale mutaties, genotype D en cofactoren zoals alcohol en XTC. De prognose is vaak slecht tenzij tijdig een levertransplantatie kan worden uitgevoerd.

 

Er is geen bewijs dat het geven van een nucleotide analoog het beloop positief kan beïnvloeden, maar om besmetting van het transplantaat te voorkomen wordt het wel gegeven. De meeste ervaringen zijn met lamivudine (Jochum, 2009; EASL, 2012). Gelet op het risico van het ontstaan van resistentie wordt lamivudine in Nederland niet meer voorgeschreven en wordt gekozen uit de nucleosideanalogen entecavir, tenofovir dioproxil of tenofovir alafenamide. De dosering van deze middelen moet worden aangepast aan de nierfunctie (zie Farmacotherapeutisch Kompas).

 

Zwangerschap

Acuut leverfalen in het 3e trimester van de zwangerschap is erg zeldzaam en wordt meestal veroorzaakt door aan zwangerschap gerelateerde acute leververvetting of eclampsie/HELLP. Andere niet aan de zwangerschap gerelateerde oorzaken moeten uitgesloten worden (Bacak, 2016). Het onmiddellijk beëindigen van de zwangerschap is aangewezen, het vergroot daardoor de kans op overleving van moeder en kind en kan meestal een levertransplantatie voorkomen (Van der Woude, 2014).

Inleiding

Acuut leverfalen heeft een zeer hoge mortaliteit, waarbij snelle diagnose en behandeling essentieel is. De belangrijkste oorzaken in Nederland zijn overdosering met paracetamol, idiosyncratische reactie op medicijnen en virale hepatitis. Voor bepaalde oorzaken zijn er specifieke behandelingen bekend welke besproken worden in deze module.

Zoeken en selecteren

Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek gedaan, omdat de werkgroep het antwoord op de vraag kan halen uit al bekende literatuur. De aanbevelingen en overwegingen zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk, en onderbouwd door niet-systematisch literatuuronderzoek en internationale richtlijnen.

Referenties

  1. Bacak, S. J., & Thornburg, L. L. (2016). Liver failure in pregnancy. Critical care clinics, 32(1), 61-72.
  2. Beersma, M. F., Verjans, G. M., Metselaar, H. J., Osterhaus, A. D., Berrington, W. R., & van Doornum, G. J. (2011). Quantification of viral DNA and liver enzymes in plasma improves early diagnosis and management of herpes simplex virus hepatitis. Journal of viral hepatitis, 18(4), e160-e166.
  3. Blakely, P., & McDonald, B. R. (1995). Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. Journal of the American Society of Nephrology, 6(1), 48-53.
  4. Davis, M. (1986, May). Protective agents for acetaminophen overdose. In Seminars in liver disease (Vol. 6, No. 02, pp. 138-147). © 1986 by Thieme Medical Publishers, Inc.
  5. European Association For The Study Of The Liver. (2012). EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of hepatology, 57(1), 167-185.
  6. European Association for the Study of the Liver. (2017). EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology, 66(5), 1047-1081.
  7. Farmacotherapeutisch Kompas, https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.
  8. Ferreira, R., Romaozinho, J. M., Amaro, P., Ferreira, M., & Sofia, C. (2011). Assessment of emergency liver transplantation criteria in acute liver failure due to Amanita phalloides. European journal of gastroenterology & hepatology, 23(12), 1226-1232.
  9. Garcia, J., Costa, V. M., Carvalho, A., Baptista, P., de Pinho, P. G., de Lourdes Bastos, M., & Carvalho, F. (2015). Amanita phalloides poisoning: Mechanisms of toxicity and treatment. Food and chemical toxicology, 86, 41-55.
  10. Garcia, J., Costa, V. M., Carvalho, A. T., Silvestre, R., Duarte, J. A., Dourado, D. F., ... & de Lourdes Bastos, M. (2015). A breakthrough on Amanita phalloides poisoning: an effective antidotal effect by polymyxin B. Archives of toxicology, 89(12), 2305-2323.
  11. Grady, J. G., Schalm, S. W., & Williams, R. (1993). Acute liver failure: redefining the syndromes. The Lancet, 342(8866), 273-275.
  12. Harrison, P. M., Wendon, J. A., Gimson, A. E., Alexander, G. J., & Williams, R. (1991). Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. New England Journal of Medicine, 324(26), 1852-1857.
  13. Harrison, P. M., Keays, R., Bray, G. P., Alexander, G. J. M., & Williams, R. (1990). Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. The Lancet, 335(8705), 1572-1573.
  14. Jochum, C., Gieseler, R. K., Gawlista, I., Fiedler, A., Manka, P., Saner, F. H., ... & Canbay, A. (2009). Hepatitis B-associated acute liver failure: immediate treatment with entecavir inhibits hepatitis B virus replication and potentially its sequelae. Digestion, 80(4), 235-240.
  15. Karlson-Stiber, C., & Persson, H. (2003). Cytotoxic fungi—an overview. Toxicon, 42(4), 339-349.
  16. Murad, S. D., Valla, D. C., De Groen, P. C., Zeitoun, G., Hopmans, J. A., Haagsma, E. B., ... & Janssen, H. L. (2004). Determinants of survival and the effect of portosystemic shunting in patients with Budd‐Chiari syndrome. Hepatology, 39(2), 500-508.
  17. Murad, S. D., Kim, W. R., de Groen, P. C., Kamath, P. S., Malinchoc, M., Valla, D. C., & Janssen, H. L. (2007). Can the model for end‐stage liver disease be used to predict the prognosis in patients with Budd‐Chiari syndrome?. Liver transplantation, 13(6), 867-874.
  18. Murad, S. D., Plessier, A., Hernandez-Guerra, M., Fabris, F., Eapen, C. E., Bahr, M. J., ... & Hadengue, A. (2009). Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Annals of internal medicine, 151(3), 167-175.
  19. Nationaal vergiftiging informatie centrum (NVIC). https://www.vergiftigingen.info
  20. Stravitz, R. T., & Lee, W. M. (2019). Acute liver failure. The Lancet, 394(10201), 869-881.
  21. Van Der Woude, C. J., Metselaar, H. J., & Danese, S. (2014). Management of gastrointestinal and liver diseases during pregnancy. Gut, 63(6), 1014-1023.
  22. Ye, Y., & Liu, Z. (2018). Management of Amanita phalloides poisoning: A literature review and update. Journal of critical care, 46, 17-22.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.