Behandeling serotoninesyndroom
Uitgangsvraag
Welke behandeling is geïndiceerd bij het serotoninesyndroom?
Aanbeveling
Staak alle serotonerg werkende middelen bij patiënten met (symptomen van) het serotoninesyndroom.
Monitor de vitale functies bij patiënten met het serotoninesyndroom en start symptomatische behandeling zoals tromboseprofylaxe, vochtinfuus en eventuele behandeling hyperthermie.
Start bij patiënten met het serotoninesyndroom met heftige en/of aanhoudende symptomen behandeling met cyproheptadine (8 mg 3 dd) tot de symptomen verdwenen zijn.
Overwegingen
Onderzoeken met een hoge bewijskracht naar aanvullende behandeling bij het serotoninesyndroom ontbreken, wat waarschijnlijk te verklaren is door het feit dat deze complicatie zeldzaam is, wat moeilijk in te passen is in een grote prospectieve gecontroleerde onderzoeken.
In onze eigen samenvatting van cases konden we maar enkele artikelen vinden die behandeling met olanzapine, chloorpromazine of benzodiazepines beschreven. Wel hebben wij 39 case reports kunnen vinden die cases beschreven die werden behandeld met cyproheptadine. Bij 34 van de 39 patiënten (87%) gingen de klachten in remissie in de loop van dagen tot weken na start van cyproheptadine. Zeventien van de cases lieten een respons zien binnen 12 uur waarvan bij een groot deel zelfs binnen enkele uren na het starten het eerste teken van verbetering zichtbaar was. Negen van de 39 cases lieten binnen 24 uur een respons zien. Twee van de 39 patiënten overleden, geduid als gevolg van complicaties van het serotoninesyndroom (cardiotoxiciteit en hyperthermie). Bij één van de 39 patiënten werd de cyproheptadine gestaakt vanwege trombocytopenie, wat werd geduid als bijwerking van de cyproheptadine.
Aangezien het serotoninesyndroom potentieel ernstig kan verlopen en er vanuit zowel theoretisch oogpunt, preklinische onderzoeken, observationele onderzoeken en klinische ervaring de overtuiging is dat aanvullende behandeling effectief kan zijn, raden wij wel aan om naast het stoppen van uitlokkende medicatie en ondersteunende maatregelen te starten met cyproheptadine bij ernstige symptomen, denk hierbij aan ernstige rigiditeit, ernstige neuropsychiatrische symptomen, opwekbare of spontane clonus en hyperthermie. Als mild tot matige symptomen niet verdwijnen na een aantal dagen en de patiënt hier last van heeft kan ook een proefbehandeling met cyproheptadine worden overwogen.
Cyproheptadine is een histamine-1 receptor antagonist met ook antagonerende werking op 5-HT1A and 5-HT2A. Het is verkrijgbaar in Nederland en veilig te gebruiken. Veelvoorkomende bijwerkingen zijn sedatie en hypotensie.
Onderbouwing
Achtergrond
Het serotoninesyndroom is een met enige regelmaat voorkomende, potentieel levensbedreigende complicatie bij toepassing van (combinaties van) serotonerg werkende (genees)middelen. Een belangrijke interventie is het staken van de verantwoordelijke (genees)middelen. De vraag is of additionele medicamenteuze behandeling wenselijk is.
Conclusies
|
|
Er zijn geen vergelijkende onderzoeken naar de effectiviteit van een behandeling met benzodiazepines of aspecifieke serotonineantagonisten bij patiënten met het serotoninesyndroom. |
|
Zeer laag GRADE |
Er zijn aanwijzingen dat bij een deel van de patiënten met het serotoninesyndroom het stoppen van de veroorzakende medicatie tot volledig herstel kan leiden binnen 2 tot 7 dagen.
Bronnen (Prakash, 2015) |
|
Zeer laag GRADE |
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met serotoninesyndroom bij wie geen volledig herstel optreedt na het stoppen van de veroorzakende medicatie, behandeling met cyphroheptadine kan leiden tot herstel binnen 5 tot 14 dagen.
Bronnen (Prakash, 2015) |
|
Zeer laag GRADE |
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met het serotoninesyndroom met matige klachten, behandeling met cyproheptadine kan resulteren in een goede respons (bij één van de vier behandelde patiënten).
Bronnen (Gillman, 1999) |
|
Zeer laag GRADE |
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met het serotoninesyndroom met matige of ernstige klachten, behandeling met chloorpromazine bij 75% (drie van de vier behandelde patiënten) respectievelijk 43% (drie van de zeven behandelde patiënten) resulteert in een goede respons.
Bronnen (Gillman, 1999) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving onderzoeken
Gillman (1999) rapporteert over een systematische review van gepubliceerde case reports over patiënten met het serotoninesyndroom die zijn behandeld met chloorpromazine of cyproheptadine.
Prakash (2015) beschrijft de uitkomsten bij een groep van 12 opeenvolgende patiënten die zich meldden met hyperreflexie met tremor bij een polikliniek neurologie en die serotonerge medicatie gebruikten in de vijf weken voorafgaand aan het optreden van de klachten (case series). Alle patiënten voldeden aan Hunters criteria voor serotoninesyndroom. In het artikel worden de toegepaste interventies en uitkomsten beschreven.
Resultaten
In het onderzoek van Gillman (1999) zijn 20 case reports geïncludeerd. Dertien patiënten waren behandeld met chloorpromazine (dosering 10 tot 200mg) en zeven mensen waren behandeld met cyproheptadine (dosering 4 tot 16mg). Van de zeven patiënten met ernstige symptomen trad bij drie patiënten een goede respons op (niet nader gedefinieerd) na behandeling met chloorpromazine. Bij vier patiënten met matig ernstige symptomen toonden drie patiënten een goede respons na behandeling met chloorpromazine. Van de vier patiënten met matig ernstige symptomen trad bij één een goede respons op na behandeling met cyproheptadine.
Van de twaalf geïncludeerde patiënten in het onderzoek van Prakash (2015) waren drie patiënten reeds gestopt met hun medicatie op het moment dat zij zich meldden op de polikliniek. Bij vijf patiënten (42%) trad een volledig herstel op binnen 2 tot 7 dagen na het stoppen van de medicatie. Indien geen volledig herstel optrad, werd gestart met cyproheptadine. Na start van cyproheptadine trad herstel op binnen 1 tot 3 dagen en was volledig herstel bereikt binnen 5 tot 14 dagen. Tijdens het onderzoek met een follow up van twee maanden traden geen bijwerkingen op bij de patiënten die werden behandeld met cyproheptadine.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat herstel is zeer laag. Allereerst zijn er ernstige beperkingen in de onderzoeksopzet. Er is geen sprake van vergelijkend onderzoek waardoor niet goed mogelijk is vast te stellen of de beschreven effecten kunnen worden toegeschreven aan de interventie. Daarnaast is de onzekerheid groot door kleine aantallen en is publicatiebias niet uitgesloten bij de publicaties van case reports.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematisch literatuuronderzoek verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling(en):
Wat is de kans op herstel na behandeling met benzodiazepines of aspecifieke serotonineantagonisten bij patiënten met het serotoninesyndroom in vergelijking met het staken van de verantwoordelijke (genees)middelen en/of symptomatische maatregelen.
P patiënten met het serotoninesyndroom;
I behandelingen met benzodiazepines of aspecifieke serotonineantagonisten (chloorpromazine, cyproheptadine, methysergide en propranolol);
C staken van de verantwoordelijke (genees)middelen en/of symptomatische maatregelen, zoals koeling, beademing, sedatie en spierverslapping;
O herstel.
Relevante uitkomstmaten
De uitkomsten werden niet nader gespecificeerd. De verwachting was dat het aantal onderzoeken naar de effectiviteit van interventies bij patiënten met het serotoninesyndroom zeer beperkt zou zijn.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID) en Embase is in eerste instantie met relevante zoektermen gezocht naar randomized clinical trials (RCT’s) of observationele onderzoeken naar de werkzaamheid of effectiviteit van interventies. De zoekverantwoording is weergegeven in de tabel Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 338 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: klinisch onderzoek (RCT, observationeel) en relevant voor beantwoording van uitgangsvraag, dat wil zeggen over behandeling bij patiënten met serotoninesyndroom. Een groot deel van de studies was niet relevant omdat de studies zich beperkten tot het beschrijven van het serotoninesyndroom en mogelijke risicofactoren. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 15 onderzoeken geëxcludeerd (zie exclusietabel), en twee onderzoeken definitief geselecteerd. De belangrijkste onderzoekkarakteristieken en resultaten van deze twee onderzoeken zijn opgenomen in de evidence-tabel. Eén onderzoek betreft een review van case reports. Hiervoor is geen tabel opgenomen waarin de onderzoekskwaliteit is samengevat. De onderzoekskwaliteit van case reports is per definitie laag, omdat deze zijn niet geschikt om een uitspraak te doen over de effectiviteit van een interventie in verband van het ontbreken van een vergelijkingsalternatief en werden daarom in eerste instantie geëxcludeerd. Echter, gezien het beperkt aantal onderzoeken dat in eerste instantie kon worden gebruikt voor het advies, werd ervoor gekozen om zelf een samenvatting te maken van case reports en kleinere case series die zijn gepubliceerd na het artikel van Gillman (1999). Wij hebben ervoor gekozen om alleen de behandeling van patiënten met het serotoninesyndroom met cyproheptadine of chloorpromazine te beschrijven, omdat behandeling met andere medicijnen slechts incidenteel is gerapporteerd.
Referenties
Evidence tabellen
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Birbeck 1999 |
Not full text available; systematic review of published cases; no specific treatment |
|
Birmes 2003 |
Case report (2 cases) & narrative review |
|
Brown 1996 |
Case report |
|
Dagteken 2011 |
Case report |
|
Dursun 1997 |
Case report (3 cases) |
|
Fink 1996 |
Case report |
|
Gillman 1997 |
Case report (included in review by Gillman 1999) |
|
Iqbal 2012 |
Narrative review |
|
Kant 2012 |
CME article – clinical medical education |
|
McAllen 2010 |
Narrative review |
|
Mills 1997 |
Narrative review |
|
Musselman 2013 |
Narrative Review |
|
Nelson 2007 |
Guideline; one recommendation regarding serotonin syndrome but no references or data |
|
Ng 2010 |
Systematic review; Other research question |
|
Perry 2012 |
Narrative review |
Research question:
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Prakash 2015
India |
Case series
Neurology outpatient clinic |
Mild serotonin syndrome
12 consecutive patients who had hyperreflexia with tremor and had taken serotonergic agents in the past 5 weeks; all fulfilled Hunters criteria for SS |
1. discontinue the drug 2. cyphroheptadine in patients who did not respond to discontinuation (started with 8 mg 3x/day) |
- |
At least 2 months (all patients) |
Discontinued drug: Complete response (=definition) between 2 to 7 days in 5/12 patients (42%, 95%CI 19-68%)
Response to cyphroheptadine started in 1-3 days; complete response between 5-14 days
No side effects from cyphroheptadine
None of the patients had symptoms in follow up |
3 patients had already discontinued drug at arrival
No comparison |
|
Gillman 1999
|
Review of case reports |
20 Cases: patients with serotonin syndrome (no further definition) |
Chlorpromazine (10-200 mg); or cyphroheptadine ( 4-16 mg) |
- |
- |
Respons (no definitions)
Chlorpromazine: n=7 with severe symptoms: 3x good respons (43% 95%CI 16-75%); 4x poor respons n=4 with moderate symptoms: 3x good respons (75%, 95%CI 30-95%); 1x moderate respons n=2 mild symptoms
cyphroheptadine: N=4 with moderate symptoms; 1x good respons (25%CI 95%CI 5-70%), 1x moderate respons, 1x poor respons N=3 with mild symptoms: 2x moderate respons, 1x poor respons |
No comparison
Limited information on search and selection methods
No definition of good / moderate / poor response
High risk for publication bias (case reports) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-02-2018
Laatst geautoriseerd : 01-05-2018
Geplande herbeoordeling :
Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie of de modules nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie is regiehouder van deze richtlijnmodules en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules.
|
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
|
Behandeling serotoninesyndroom |
NVvP |
2018 |
2022 |
Eens in 5 jaar |
NVvP |
- |
|
Behandeling Maligne antipsychoticasyndroom |
NVvP |
2018 |
2022 |
Eens in 5 jaar |
NVvP |
- |
|
Behandeling bij acute opwindingstoestand |
NVvP |
2018 |
2022 |
- |
- |
- |
|
Behandeling acute katatonie |
NVvP |
2018 |
2022 |
Eens in 5 jaar |
NVvP |
- |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Aanbevelingen formuleren voor de behandeling bij een viertal situaties in de acute psychiatrie waarvoor op dit moment geen richtlijnen beschikbaar zijn.
Doelgroep
Psychiaters en psychiaters in opleiding.
Samenstelling werkgroep
Deze richtlijnmodules zijn ontwikkeld als onderdeel van een project Acute boekje psychiatrie 2017. Voor het Acute Boekje is een redactiegroep opgericht die bestond uit vijf psychiaters en een adviseur van het Kennisinstituut van Medische Specialisten. Vervolgens zijn per module experts geraadpleegd die ook hebben meegeschreven aan de module over het betreffende onderwerp voor het Acute Boekje Psychiatrie uit 2017.
Redactiegroep
- Dr. J.J. Luykx, psychiater
- Dr. J. Tijdink, psychiater
- Dr. mr. C.H. Vinkers, psychiater
- Dr. L.D. de Witte, psychiater
Experts acute agitatie
- Dr. M.L.F.J. Bak, psychiater
- Dr. G.E. Jacobs, psychiater
- Dr. R.L. van Ojen, psychiater
Experts serotoninesyndroom en maligne antipsychoticasyndroom
- Dr. J.A. van Waarde, psychiater
- Dr. E. Beers, klinisch farmacoloog
- Prof. dr. P. Moleman, klinisch farmacoloog
Experts acute katatonie
- Prof. dr. P.N. van Harten, psychiater
- Dr. P.R. Doornebal-Bakker, psychiater
Met ondersteuning van:
- Dr. M. Moret-Hartman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Tempelaar |
Kinder- en jeugdpsychiater Altrecht Jeugd |
Onderzoeker (promovendus) UMC Utrecht |
Geen |
n.v.t. |
|
De Witte |
Arts-assistent psychiatrie UMC Utrecht |
- |
Geen |
n.v.t. |
|
Tijdink |
Postdoc afdeling translational neuroscience |
- |
Geen |
n.v.t. |
|
Luykx |
Psychiater |
- |
Geen |
n.v.t. |
|
Vinkers |
Psychiater en onderzoeker UMC Utrecht |
voorzitter werkgroep bijwerkingen benzodiazepines |
Geen |
n.v.t |
Inbreng patiëntenperspectief
De conceptteksten van de modules zijn voorgelegd aan het LPGGZ. De inbreng vanuit de LPGGZ is besproken en verwerkt in de teksten.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Deze vier richtlijnmodules zijn ontwikkeld als onderdeel van een project Acute boekje psychiatrie (2017). Het acute boekje psychiatrie is in 2017 ontwikkeld om concrete handreiking te bieden aan psychiater over hoe te handelen in acute situaties. De adviezen in het acute boekje psychiatrie zijn waar mogelijk gebaseerd op Nederlandse richtlijnen. Voor vier onderwerpen bleek geen Nederlandse richtlijn beschikbaar. Voor deze onderwerpen is een richtlijnmodule over de behandeling uitgewerkt. Deze onderwerpen met de redactiegroep besproken waarna de redactiegroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld:
- Welke behandeling is geïndiceerd bij het serotoninesyndroom?
- Welke behandeling is geïndiceerd bij het maligne neuroleptica syndroom?
- Welke behandeling is geïndiceerd bij de acute opwindingstoestand/ agitatie?
- Welke behandeling is geïndiceerd bij acute katatonie?
Zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De redactieleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De uiteindelijke bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de zorgverleners, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Per module is aangegeven of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de NVvP voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de redactiegroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de redactiegroep. De definitieve richtlijn werd aan de NVvP voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.