Uitgangsvraag

Welke behandeling is geïndiceerd bij het maligne antipsychoticasyndroom (MAS)?

Aanbeveling

Staak potentieel veroorzakende medicatie bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom.

 

Monitor de vitale functies bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom en start symptomatische behandeling zoals tromboseprofylaxe, wisselligging, vochtinfuus en behandeling hyperthermie.

 

Start behandeling met lorazepam, bij voorkeur intraveneus. Bij matig-ernstige vormen start daarnaast ook behandeling met bromocriptine of amantadine; dantroleen bij ernstige spierrigiditeit en overweeg ECT bij ernstige vormen of uitblijven respons op deze medicamenteuze behandeling.

Overweeg behandeling met clonidine bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom en een sterke autonome dysfunctie.

Inleiding

Het maligne antipsychoticasyndroom, voorheen maligne neurolepticasyndroom genaamd, is een zeldzame en potentieel lethale bijwerking van gebruik van medicijnen die de dopaminetransmissie beïnvloeden. Het syndroom treedt meestal binnen één maand op na starten of ophogen van antipsychotica, maar kan ook ontstaan tijdens langdurig gebruik of na afbouw van deze medicijnen, bij gebruik van ander type dopamine-antagonisten (domperidon en metoclopramide), gebruik van baclofen of het plotseling staken van dopamine-agonisten (zoals L-dopa, amantadine en bromocriptine). Het maligne antipsychoticasyndroom is een diagnose die wordt gesteld per exclusionem. De behandeling bestaat uit staken van het veroorzakende middel. De vraag is of additionele medicamenteuze behandeling of ECT wenselijk is.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Er zijn aanwijzingen dat het merendeel van de patiënten met MAS die worden behandeld met ECT geheel (63%) of gedeeltelijk (28%) herstelt.

 

Bronnen (Trollor, 1999; Van Waarde, 2010)

 

Zeer laag GRADE

Er zijn aanwijzingen dat patiënten met MAS die worden behandeld met ECT een risico hebben op cardiovasculaire complicaties.

 

Bronnen (Trollor, 1999)

 

Zeer laag GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met MAS en autonome dysfunctie die behandeld worden met clonidine naast ondersteunende maatregelen de duur van opname op de IC korter is in vergelijking met bij patiënten die alleen met ondersteunende maatregelen worden behandeld.

 

Bronnen (Gregorakos, 2000)

 

Zeer laag GRADE

Er zijn geen eenduidige aanwijzingen dat behandeling van dantroleen in toevoeging op ondersteunende maatregelen leidt tot een kortere tijd tot remissie of verlaging van de kans op sterfte.

 

Bronnen (Reulbach, 2007; Rosenbush, 1991; Rosenberg, 1989)

 

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met methylprednisolon in combinatie met ondersteunende maatregelen de ziekteduur kan verkorten bij patiënten met MAS door het staken van anti-Parkinson medicatie bij de ziekte van Parkinson in vergelijking met behandeling met een placebo en ondersteunende maatregelen.

 

Bronnen (Sato, 2003)

 

 

Er zijn geen onderzoeken gevonden waarin een directe vergelijking is gemaakt tussen ECT en medicamenteuze behandeling bij patiënten met MAS.

Samenvatting literatuur

Beschrijving onderzoeken

Sato (2003) beschrijft een gerandomiseerd onderzoek naar het effect van toevoeging van methylprednisolon aan de behandeling van MAS bij patiënten met de ziekte van Parkinson die MAS ontwikkelden na het staken van anti-Parkinson medicatie. Twintig patiënten werden behandeld met levodopa en bromocriptine en methylprednisolon en 20 patiënten met levodopa en bromocriptine en een placebo. Uitkomstmaten waren klinische parameters, de duur van MAS en het percentage patiënten dat na 10 dagen hersteld was.

 

Twee observationele onderzoeken zijn geïncludeerd. In een observationeel onderzoek van Gregorakos (2000) is het effect van clonidine tijdens IC-opname van 16 patiënten met MAS en autonome dysfunctie onderzocht. Alle patiënten werden behandeld volgens protocol: ondersteuning van de luchtwegen en ademhaling, sedatie, relaxantia en anti-Parkinsonmiddelen en dantroleen. Negen patiënten werden tevens behandeld met clonidine en zeven patiënten kregen geen additionele behandeling met clonidine. Uitkomstmaten waren duur van IC-opname en sterfte.

 

Een ander observationeel onderzoek (Rosebush 1991) vergeleek behandeling met dantroleen (2 cases), bromocriptine (2 cases) of een combinatie van beide middelen (4 cases) met behandeling met alleen ondersteunende maatregelen (12 cases) bij patiënten met MAS. Uitkomstmaten waren de duur van MAS en biochemische parameters.

 

Vijf onderzoeken beschrijven de resultaten van een systematische review van gepubliceerde case onderzoeken of een case series van patiënten met MAS (Davis 1991, Rosenberg 1989, Reulbach 2007, Trollor 1999, van Waarde 2010):

Rosenberg (1989) beschrijft de resultaten van een aantal medicamenteuze behandelingen op basis van een review naar case reports. Ze beschrijven 67 cases met NMS. Ze vergelijken de uitkomsten bij patiënten behandeld met alleen ondersteunende maatregelen (11 cases) of additionele medicamenteuze behandeling waaronder bromocriptine (22 cases) of dantroleen (14 cases). Uitkomstmaten zijn de tijd tot start van klinisch herstel en de tijd tot volledig herstel.

 

Het artikel van Reulbach (2007) beschrijft de resultaten van medicamenteuze behandelingen op basis van een review naar case reports. Zij vergelijken de uitkomsten bij patiënten behandeld met dantroleen monotherapie (37 cases), dantroleen gecombineerd met andere behandeling, zoals bromocriptine, amantadine en ECT (82 cases), andere medicatie (101 cases) of alleen ondersteunende maatregelen (51 cases). Uitkomstmaten zijn sterfte, effectiviteit binnen 24 uur en het aantal dagen tot complete remissie.

 

In drie onderzoeken zijn cases van patiënten behandeld met ECT beschreven (Davis 1991, Trollor 1999, van Waarde 2010). Het is zeer waarschijnlijk dat er overlap is tussen de onderzoeken van Davis en Trollor wat betreft de geïncludeerde case reports, maar de beschrijving in Trollor op dit punt is beperkt. Met betrekking tot de uitkomstmaat herstel zijn alleen de gegevens van het onderzoek van Trollor gebruikt, omdat het meer case onderzoeken omvat en de beschrijving van deze uitkomstmaat in Davis minimaal is. Het onderzoek van Trollor omvat 55 cases van wie bij 40 ECT primair is ingezet op de behandeling van MAS. Respons is gedefinieerd als een verbetering in koorts, rigiditeit, veranderd bewustzijn, katatonie of laboratoriumwaarden. Van Waarde (2010) beschrijft een serie van 27 patiënten met katatonie die werden behandeld met ECT. Respons op de behandeling werd gemeten met behulp van de Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) scale. Karakteristieken van de patiëntengroep die verbeterden met ECT werden vergeleken met patiënten die niet verbeterden of verslechterden. Bij 15 van de 27 patiënten was naast katatonie ook sprake van autonome dysfunctie en bij negen van hyperthermie (>38°C). Gebruik van antipsychotica of andere medicatie die het MAS zou kunnen uitlokken is niet beschreven. Aangezien de differentiaaldiagnose tussen MAS en maligne katatonie (katatonie + autonome dysfunctie) in praktijk vaak niet te maken is, werden de resultaten van het effect van ECT bij deze groep meegenomen in de analyse om een uitspraak te kunnen doen over het effect van ECT bij MAS.

 

Resultaten

Medicatie

Rosenberg (1989) includeert 67 patiënten uit gepubliceerde case reports. Uitkomsten voor tijd tot klinisch respons en tijd tot volledig herstel worden gerapporteerd voor ondersteunende maatregelen (n=11), dantroleen (n=22) en bromocriptine (n=14). De auteurs van de review rapporteren een kortere tijd tot begin van de klinische respons bij patiënten behandeld met dantroleen (gemiddeld: 1,72 dagen, SD 1,15) en bromocriptine (1,03 dagen, SD 0,55) in vergelijking met alleen ondersteunende maatregelen (gemiddeld 6,8 dagen, SD 2,68; p<0.001). De tijd tot volledig herstel is echter niet statistisch significant verschillend tussen patiënten behandeld met dantroleen (gemiddeld 9,0 dagen, SD 8,92), bromocriptine (gemiddeld 9,86 dagen, SD 10,75) of alleen ondersteunende maatregelen (gemiddeld 15,75 dagen, SD 8,48).

 

Reulbach (2007) rapporteert een hogere sterfte bij patiënten behandeld met dantroleen monotherapie (16%) in vergelijking met patiënten behandeld met andere medicatie (9%), dantroleen gecombineerd met andere medicatie (7%) of alleen ondersteunende maatregelen (2%). Zij vinden een langere duur tot volledige remissie bij patiënten behandeld met dantroleen in combinatie met andere medicatie (19 dagen) in vergelijking met dantroleen alleen (9,4 dagen), andere medicatie (9,5 dagen) of alleen ondersteunende maatregelen (9,2 dagen). Na correctie voor leeftijd, geslacht en ernst van de symptomen, kon geen significant verschil in tijd tot remissie worden aangetoond (dantrolene monotherapie: OR=0,40 (95%CI 0,2 tot 1,19; dantrolene gecombineerd: OR=0,81 (95%CI 0.4 tot 1,66)).

Rosebush (1991) vindt geen verkorting van de duur van MAS bij patiënten die werden behandeld met dantroleen, bromocriptine of een combinatie van deze middelen naast ondersteunende maatregelen (gemiddelde duur 9,9 dagen, SD 0,7) in vergelijking met alleen ondersteunende maatregelen (gemiddelde duur 6,8 dagen, SD 0,7).

 

Gregorakos (2000) beschrijft dat de duur van opname op de IC korter was bij patiënten met MAS en autonome dysfunctie die werden behandeld met clonidine en ondersteunende maatregelen (range 6 tot 11 dagen) dan bij patiënten die met alleen ondersteunende maatregelen werden behandeld (range 10-19 dagen).

 

Behandeling met methylprednisolon in combinatie met ondersteunende maatregelen verkortte de ziekteduur van MAS en de ziekte van Parkinson (mediane duur 7 dagen, range 4 tot 20) in vergelijking met een placebo en ondersteunende maatregelen (mediane duur 18 dagen, range 5 tot 27) (Sato, 2003).

 

ECT

Trollor (1999) beschrijft de uitkomsten van 40 patiënten met MAS bij wie ECT als behandeling is toegepast (case reports). Gemiddeld trad respons op na 4 behandelingen. Volledig herstel werd bereikt in 25 van de 40 patiënten (63%, 95%BI 47 tot 76%). Gedeeltelijk herstel werd bereikt in 11 van de 40 patiënten (28%, 95%BI 16 tot 43%). De auteurs rapporteren tevens dat bij vier patiënten (10%) cardiovasculaire complicaties optraden die mogelijk gerelateerd waren aan de ECT.

 

Van Waarde (2010) beschrijft de behandeling van 27 patiënten met katatonie, waarvan bij 15 sprake is van autonome dysfunctie en bij negen van hyperthermie (>38°C). Van de patiënten liet 56% een goede respons zien met behandeling met ECT. Verbetering was geassocieerd met de aanwezigheid van autonome dysfunctie, hyperthermie en het geven van dagelijks ECT in de eerste week van behandeling.

 

Vergelijking tussen interventies

Er zijn geen observationele of gerandomiseerde onderzoeken gevonden waarin een directe vergelijking is gemaakt tussen ECT en medicamenteuze behandeling bij patiënten met MAS.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor het effect van medicamenteuze behandeling, zoals dantroleen en bromocriptine uitgedrukt in kans op of tijd tot herstel is zeer laag. Er zijn beperkingen in de onderzoeksopzet van de onderzoeken. In de case reports is geen vergelijking gemaakt met alternatieve interventies of het natuurlijk beloop. Daarnaast is er een reële kans op publicatie bias, waarbij vooral de patiënten bij wie een goed resultaat wordt bereikt worden gepubliceerd. In het observationele onderzoek kan de toewijzing van de interventie medicatie selectief zijn toegepast. Tot slot zijn de uitkomsten van de review en het observationele onderzoek niet eenduidig.

 

De bewijskracht voor het effect van additionele behandeling met methylprednisolon uitgedrukt in kans op of tijd tot herstel is laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet en de kleine populatie. In het artikel is niet beschreven of de behandelend arts en de beoordelaar geblindeerd waren. Daarnaast is alleen het verschil in het percentage patiënten dat hersteld was binnen 10 dagen statistisch getoetst en niet de gemiddelde of mediane duur van de ziekte. Het afkappunt van 10 dagen lijkt hierbij arbitrair gekozen. Tot slot is het aantal patiënten in beide behandelgroepen klein (n=20) wat de schatting van het effect onzeker maakt.

 

De bewijskracht voor het effect van ECT uitgedrukt in kans op herstel na interventie is zeer laag. Het betreft gegevens uit een review van case reports. Hierbij kan geen vergelijking worden gemaakt met alternatieve interventies of het natuurlijk beloop. Daarnaast is er een reële kans op publicatie bias, waarbij vooral de patiënten bij wie een goed resultaat wordt bereikt worden gepubliceerd.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Hoe groot is de kans op herstel na medicamenteuze behandeling bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom in vergelijking met het een niet-medicamenteuze behandeling (staken van de verantwoordelijke medicijnen en/of symptomatische maatregelen).

 

P patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom;

I medicamenteuze behandeling (benzodiazepines; anti-Parkinsonmiddel/Dopamine2-agonisten; parasympathicolytica; spierrelaxatie) of electroconvulsietherapie (ECT);

C staken van de verantwoordelijke medicijnen en/of symptomatische maatregelen;

O herstel.

 

Relevante uitkomstmaten

Wij hebben ervoor gekozen om de uitkomsten niet nader te specificeren. De verwachting was dat het aantal onderzoeken naar de effectiviteit van interventies bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom beperkt zou zijn.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s of observationele onderzoeken naar de werkzaamheid of effectiviteit van interventies. De zoekverantwoording is weergegeven in de tabel Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 147 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: klinische onderzoek (RCT, observationeel), case series of een review van case reports en relevant voor beantwoording van uitgangsvraag, de behandeling bij patiënten met MAS. Individuele case reports werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 27 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden alsnog 20 onderzoeken geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zeven onderzoeken definitief geselecteerd. Eén onderzoek dat niet werd gevonden met de literatuurzoekactie werd later toegevoegd op advies van één van de auteurs tijdens revisie van dit document.

 

Acht onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekkarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabel. Een aantal onderzoeken betreft een review van case reports. Hiervoor zijn geen tabellen waarin de onderzoekkwaliteit is samengevat. De onderzoekkwaliteit is per definitie laag: case reports zijn niet geschikt om een uitspraak te doen over de effectiviteit van een interventie in verband van het ontbreken van een vergelijking.

Referenties

  1. Davis JM, Janicak PG, Sakkas P, et al. Electroconvulsive therapy in the treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Convulsive Therapy. 1991;7(2):111-20.
  2. Gregorakos L, Thomaides T, Stratouli S, et al. The use of clonidine in the management of autonomic overactivity in neuroleptic malignant syndrome. Clinical Autonomic Research. 2000;10(4):193-6.
  3. Reulbach U, Dutsch C, Biermann T, et al. Managing an effective treatment for neuroleptic malignant syndrome. Crit Care. 2007;11(1):R4.
  4. Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF. The treatment of neuroleptic malignant syndrome. Are dantroleen and bromocriptine useful adjuncts to supportive care? Br J Psychiatry. 1991;159:709-12.
  5. Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome. Review of response to therapy. Archives of Internal Medicine. 1989;149(9):1927-31.
  6. Sato Y, Asoh T, Metoki N, et al. Efficacy of methylprednisolon pulse therapy on neuroleptic malignant syndrome in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(5):574-6.
  7. Trollor JN, Sachdev PS. Electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome: a review and report of cases. Aust N Z J Psychiatry. 1999;33(5):650-9.
  8. van Waarde JA, Tuerlings JH, Verwey B, et al. Electroconvulsive therapy for catatonia: treatment characteristics and outcomes in 27 patients. J ECT. 2010;26(4):248-52

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Bartolommei 2012

Narrative review; overview catatonia

Caroff 1993

Narrative review

Croarkin 2008

Review of published cases; another research question: Prognosis and outcome in patient with MAS resulting from atypical antipsychotics;

Ebadi 1995

Narrative review

Huang 1999

Descriptive; cohort of patients with catatonic features; 4 cases with MAS; treatment response (% remission) only for total group

Iqbal 2004

Narrative review; overview clozapine-induced side effects

Krause 2004

Narrative review

Lee 1992

Case series; descriptive clinical features

Luchini 2015

Systematic review of catatonia; with regard to subgroup MAS only data from Trollor 1999 shortly described (Trollor is included)

Musselman 2013

Narrative review; overview of basic concepts of thermoregulation and syndromes incl NMS

Nisijima 1997

Case report (3 cases)

Prager 1994

niet fulltext; waarschijnlijk narrative review

Rodnitzky 2004

Narrative review

Sitland 1990

narrative review; including a table of identified case reports treated with dantroleen, but no information regarding search & selection methods

Tuerlings 2010

Patients with catatonia; results in small subgroup with MAS not reported separately

Tural 2010

Results uninterpretable. Results are presented per individual treatment but most patients received a combination of treatments

Perry 2012

Narrative review

Van den Eede

Review on catatonia, only two case reports regarding malignant catatonia (NB they stated malignant catatonia differs from NMS)

Van Harten 2005

Narrative review mbt katatonie

Ward 1986

narrative review; including a table of identified case reports treated with dantroleen, but no information regarding search & selection methods

 

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Davis 1991

 

USA

Review of published cases

665 cases with MAS; no further definition

Ect (48 received ECT, 29 underwent ECT during MAS)

 

No specific treatment; supportive intervention or nonspecific drugs

 

Improvement: 24/29=83% (95%CI 65-92%)

 

Mortality:

No specific treatment: 92/438=21% (95%CI 17-25%)

ECT: 3/29=10% (95%CI 4-26%)

Specific drug treatments: 9.7%

Univariate statistical analysis

all 3 died patients received concomitant high potency neuroleptics

Gregorakos 2000

 

Greece

Observational study

16 patients with neuroleptic malignant syndrome and autonomic dysfunction

 

All patients: Levenson’s major and minor manifestations

treated with clonidine in the intensive care unit (n=9)

 

all patients (n=16) according protocol: maintenance airway, ventilatory support, sedatives, relaxants, antiparkinsonian drugs, dantrolene

not treated with clonidine (n=7)

 

duration of ventilation; stay in the intensive care unit; mortality

 

Mortality:3/16=18,8% (95%CI 7-43%)

Clonidine: n=0

No clonidine: n=3/7=43%

 

Duration ICU

Clonidine: range 6-11 days

No clonidine: 10-19 days

Selection for clonidine was random (no information whether randomisation method was used)

 

No baseline data per groups

Reulbach 2007

 

Germany

Systematic review of cases

Patients with NMS

 

271 cases between 1980 and 2006

- dantrolene mono (N=37)

- dantrolene combined with other medication (N=82)

- other medication (n=101)

- only supportive (N=51)

 

 

 

No information

Mortality

- dantrolene mono: 16,2%;

- dantrolene combined: 7.3%

- other medication: 8.9%

- only supportive: 2%

 

Effective within 24 hours

- dantrolene mono: 23/30=77% (95%CI 59-88%)

- dantrolene combined: 30/68=44% (95%CI 33-56%)

- other medication: 44/65=68% (95%CI 56-78%)

- only supportive: 9/24=38% (95%CI 21-57%)

 

Complete remission in days

- dantrolene mono: 9,4 days

- dantrolene combined: 19 days

- other medication: 9,5 days

- only supportive: 9.2 days

 

elongated time of remission, adjusted for age, gender, severity of symptoms

- dantrolene mono: OR=0,40 (95%CI 0,2 – 1,19)

- dantrolene combined: OR=0,81 (95%CI 0.4 – 1,66)

- other medication: OR=1.56 (95%CI 0,84 – 2.91)

- only supportive: OR=1.06 (95%CI 0.59 – 1,90)

Case series excluded ; possible double counting

 

No information on patient characteristics for each of the 4 defined groups

 

Possible confounding by indication

 

Logistic regression

 

possible overlap with cases reported in review by Rosenberg et al. 1989 (period 1980 – 1987)

Rosebush 1991

 

USA

Prospective study

20 patients with their first episode of NMS

according to criteria previously described (Rosebush &

Stewart, 1989). consecutive

referrals (1981-87) for evaluation of possible NMS

dantrolene (240-600mg/day) (2 patients) or bromocriptine (7.5-30mg/day) (2 patients) or both (4 patients) in addition to supportive measures within 72h of the diagnosis

 

Neuroleptics were discontinued in all cases (n=20), and all received vigorous supportive fluids, antipyretic agents, and cooling blankets.

supportive care alone (n=12)

 

 

 

The pattern of improvement was similar in the two groups, showing initial and often sudden improvement in clinical and biochemical profiles within the first four days.

 

The mean duration of illness was 6.8 (sd 0.7) days for supportive care only, and 9.9 (sd 0.7) dantrolene/ bromocriptine group.

 

course of NMS characterized by more sequelae in those patients in whom supportive care was supplemented bromocriptine.

Duration of illness: one outliner of 28 days was excluded from the analysis

 

Choice for treatment with dantrolene or bromocriptine or not was made by the physicians

Rosenberg 1989

Review of case reports

 

Published between 1977 and 1987

67 cases with NMS (64 published and 3 from own institution)

 

Age on average 42 yrs

68% male

Only supportive: n=11

 

Additional treatments:

Bromocriptine: n=22

Dantrolene: n=14

Benzodiazepines: n=5

ECT: n=1

Amantadine: n=1

Various combinations: n=9

 

 

  1. Mean time to clinical response (time until beginning of clinical improvement)

Supportive measures alone: 6.8 days, sd 2.68

Addition of dantrolene: 1.72 days, sd 1.15 (vs supportive measures p<0.00005)

Addition of bromocriptine: 1.03 days, sd 0.55 (vs supportive measures p<0.00005)

 

  1. Time to complete resolution (return to baseline situation)

Supportive measures alone: 15.75 days, sd 8.48

Addition of dantrolene: 9.0, sd 8.92 (vs supportive measures p= .07)

Addition of bromocriptine: 9.86, sd 10.75 (vs supportive measures p=.09)

 

  1. Side effects

Dantrolene: 1 case of hepatotoxicity

Bromocriptine: no serious toxicity

possible overlap with cases reported in review by Reulbach 2007 (period 1980 – 1987)

Sato 2003

 

japan

RCT

 

1995 – 1997

 

 

40 patients identified with their first episode of MAS in the course of Parkinson’s

disease (PD).

 

diagnosis of MAS according to criteria Susman based on the 4 major signs—hyperthermia, muscular

rigidity, changes in mental status, and autonomic

dysfunction.

methylprednisolone pulse therapy (n=20);

 

treatment was started at day onset MAS and continued for 2 days

 

all patients received oral levodopa and bromocriptine for the day of onset MAS until healing of MAS. In addition dantrolene sodium iv on day onset until healing MAS

 

all patients at ICU

 

Placebo (n=20)

 

 

10 days

Duration illness MAS

Methylprednisolone: Median duration 7 days (range 4-20)

Placebo: Median duration 18 days (range 5-27)

 

Complications:

Methylprednisolone:

No complications resulting in death

 

Placebo:

 N=3 disseminated intravascular coagulation; 1 died

NB only statistical test results reported for the outcome “% patients who healed after 10 days”; 10 days arbitrary choice?

Trollor 1999

 

Australia

Systematic review of reported cases + 9 own cases from teaching hospitals Sydney

MAS patients; -cases need to meet at least one of five published sets of diagnostic criteria; - syndrome was not clearly attributable to neuroleptic medication

 

46 published cases + 9 own cases

ECT; In 10 (18%) concomitant treatment lithium carbonate; Average number of ECTs:10

 

In 31 (56%) ECT after drug treatments failed; in 24 (44%) after supportive treatments failed

 

N= 40 ECT primary used for treatment MAS; n= 10 combined management of MAS and psychosis; n=5 to treat psychiatric symptoms during MAS

-

 

Response: improvement in fever, rigidity, altered consciousness, catatonia, or laboratory indices

 

Onset of response on average after 4.1 months

 

Complete recovery: in 25 of 40 patients ( primary aim to treat MAS) = 63% (95%CI 47-76%)

 

Partial recovery in 11 of 40=28% (95%CI 16-43%)

 

In 4 cases cardiovascular complications associated with ECT

Case reports: publication bias possible

 

No comparison

 

Diverse group of patients (after failed drug treatment or not; combination with lithium, aimed for MAS alone)

*) MAS= malign antipsychotic syndrome

Overwegingen

Onderzoeken met een hoge bewijskracht naar aanvullende behandeling bij MAS ontbreken, wat waarschijnlijk te verklaren is door het feit dat deze complicatie zeldzaam is en acuut handelen vraagt, wat moeilijk in te passen is in grote prospectieve gecontroleerde onderzoeken. Als er onvoldoende evidentie is vanuit RCT’s en daardoor een duidelijke richtlijn ontbreekt, zal de clinicus een besluit moeten nemen op basis van het klinisch beeld, de kans op complicaties bij dit beeld, de voorgeschiedenis, beschikbare kennis, klinische ervaring en de kans op complicaties van behandeling. Bij een ernstig beeld met daarbij kans op ernstige complicaties, zal ondanks de ontbrekende bewijskracht daarom toch vaak gekozen worden voor aanvullende behandeling. De reden hiervoor zijn de overtuiging dat behandeling effectief kan zijn vanuit theoretisch oogpunt, bovenbeschreven observationele studies en klinische ervaring. Daarnaast wordt vaak ingeschat dat de kans op ernstige complicaties bij de meest van bovenbeschreven behandelingen klein is en dus opweegt tegen het mogelijk positieve effect op MAS.

 

Op basis van de bovenbeschreven observationele onderzoeken, klinische ervaring van de auteurs en expert opinions (zie referenties) raden wij daarom naast het stoppen van uitlokkende medicatie en ondersteunende maatregelen het volgende aan:

  • bij milde vormen (milde rigiditeit, temperatuur <380C, pols <100/minuut) start lorazepam 1 tot 2mg i.m. of i.v. elke 4 tot 6 uur (Indien lorazepam niet beschikbaar is kan diazepam gekozen worden voor diazepam);
  • bij ernstigere vormen vraag internist in medebehandeling en overweeg overplaatsing naar een medisch-pschiatrisch unit of MC/IC van de afdeling interne geneeskunde. Overweeg het starten van bromocriptine (2,5mg 3 dd, optitreren tot maximaal 40mg per dag), of amantadine (100mg 3 dd);
  • bij hyperthermie (>40°C) en ernstige spierrigiditeit: koel en geef dantroleen 1mg/kg i.v., indien nodig herhalen tot 10mg/kg;
  • bij (zeer) ernstige gevallen of als respons uitblijft twee dagen na start van lorazepam en andere medicatie: ga over tot bilaterale spoed-ECT (dagelijks tot verbetering van het beeld). N.B. Gebruik een niet-depolarisend spierrelaxans in verband met het verhoogde risico op hyperkaliëmie ten gevolge van de immobiliteit.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-02-2018

Laatst geautoriseerd : 01-05-2018

Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie of de modules nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie is regiehouder van deze richtlijnmodules en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Behandeling serotoninesyndroom

NVvP

2018

2022

Eens in 5 jaar

NVvP

-

Behandeling Maligne antipsychoticasyndroom

NVvP

2018

2022

Eens in 5 jaar

NVvP

-

Behandeling bij acute opwindingstoestand

NVvP

2018

2022

-

-

-

Behandeling acute katatonie

NVvP

2018

2022

Eens in 5 jaar

NVvP

-

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Aanbevelingen formuleren voor de behandeling bij een viertal situaties in de acute psychiatrie waarvoor op dit moment geen richtlijnen beschikbaar zijn.

 

Doelgroep

Psychiaters en psychiaters in opleiding.

Samenstelling werkgroep

Deze richtlijnmodules zijn ontwikkeld als onderdeel van een project Acute boekje psychiatrie. Voor het Acute Boekje is een redactiegroep opgericht die bestond uit vijf psychiaters en een adviseur van het Kennisinstituut van Medische Specialisten. Vervolgens zijn per module experts geraadpleegd die ook hebben meegeschreven aan de module over het betreffende onderwerp voor het Acute Boekje Psychiatrie.

 

Redactiegroep

  • Dr. J.J. Luykx, psychiater
  • Dr. J. Tijdink, psychiater
  • Dr. mr. C.H. Vinkers, psychiater
  • Dr. L.D. de Witte, psychiater

 

Experts acute agitatie

  • Dr. M.L.F.J. Bak, psychiater
  • Dr. G.E. Jacobs, psychiater
  • Dr. R.L. van Ojen, psychiater

 

Experts serotoninesyndroom en maligne antipsychoticasyndroom

  • Dr. J.A. van Waarde, psychiater
  • Dr. E. Beers, klinisch farmacoloog
  • Prof. dr. P. Moleman, klinisch farmacoloog

 

Experts acute katatonie

  • Prof. dr. P.N. van Harten, psychiater
  • Dr. P.R. Doornebal-Bakker, psychiater

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M. Moret-Hartman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Tempelaar

Kinder- en jeugdpsychiater Altrecht Jeugd

Onderzoeker (promovendus) UMC Utrecht

Geen

n.v.t.

De Witte

Arts-assistent psychiatrie UMC Utrecht

-

Geen

n.v.t.

Tijdink

Postdoc afdeling translational neuroscience

-

Geen

n.v.t.

Luykx

Psychiater

-

Geen

n.v.t.

Vinkers

Psychiater en onderzoeker UMC Utrecht

voorzitter werkgroep bijwerkingen benzodiazepines

Geen

n.v.t

Inbreng patiëntenperspectief

De conceptteksten van de modules zijn voorgelegd aan het LPGGZ. De inbreng vanuit de LPGGZ is besproken en verwerkt in de teksten.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Deze vier richtlijnmodules zijn ontwikkeld als onderdeel van een project Acute boekje psychiatrie. Het acute boekje psychiatrie is ontwikkeld om concrete handreiking te bieden aan psychiater over hoe te handelen in acute situaties. De adviezen in het acute boekje psychiatrie zijn waar mogelijk gebaseerd op Nederlandse richtlijnen. Voor vier onderwerpen bleek geen Nederlandse richtlijn beschikbaar. Voor deze onderwerpen is een richtlijnmodule over de behandeling uitgewerkt. Deze onderwerpen met de redactiegroep besproken waarna de redactiegroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld:

  1. Welke behandeling is geïndiceerd bij het serotoninesyndroom?
  2. Welke behandeling is geïndiceerd bij het maligne neuroleptica syndroom?
  3. Welke behandeling is geïndiceerd bij de acute opwindingstoestand/ agitatie?
  4. Welke behandeling is geïndiceerd bij acute katatonie?

 

Zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De redactieleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De uiteindelijke bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de zorgverleners, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Per module is aangegeven of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de NVvP voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de redactiegroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de redactiegroep. De definitieve richtlijn werd aan de NVvP voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.