Uitgangsvraag

Preventie en behandeling van Cerebrale ischemie na een SAB.

Aanbeveling

Oraal nimodipine in een dosering van 6 maal daags 60 mg gedurende 3 weken is de standaard medicamenteuze behandeling ter preventie van een slechte klinische uitkomst na een SAB.

 

In het geval dat een patiënt niet in staat is de tabletten nimodipine door te slikken wordt geadviseerd om, net als in de trials, de tabletten fijn te malen om ze zo door een maagsonde aan de patiënt te kunnen geven.

 

Hoewel er aanwijzingen zijn dat cisternale fibrinolyse en drainage een positief effect op de klinische uitkomst zouden kunnen hebben, is de werkgroep van mening dat deze invasieve therapie eerst verder onderzocht moet worden in grotere RCT’s met klinische uitkomst als primair eindpunt, voordat deze therapie als standaardbehandeling kan worden geadviseerd. Hierbij is in de overweging meegenomen dat cisternale drainage/fibrinolyse een hoogcomplexe behandeling is.

 

Gezien de risico’s die aan triple-H therapie verbonden zijn en het ontbreken van aangetoonde effectiviteit in gerandomiseerde studies, kan deze vooralsnog niet aanbevolen worden ter preventie van cerebrale ischemie.

 

In de meeste gevallen is het aan te bevelen te streven naar het handhaven van een normaal circulerend bloedvolume en het voorkomen van hypovolemie. Dit geldt niet alleen bij de preventie maar ook voor de behandeling van cerebrale ischemie. Bij de behandeling van cerebrale ischemie valt eventueel een combinatie van volumesuppletie, inductie van hypertensie, en hemodilutie (triple-H) te overwegen. Hierbij moet wel opgemerkt moet worden dat deze therapieën zich vooralsnog in een experimenteel stadium bevinden.

 

Angioplastiek en/of selectieve intra-arteriële vasodilatatie kunnen overwogen worden, al dan niet volgend op, of in combinatie met, de triple-H therapie, waarbij opgemerkt moet worden dat ook deze therapieën vooralsnog zich in een experimenteel stadium bevinden.

 

De werkgroep kan geen aanbeveling doen over monitoring van vaatspasme door middel van TCD.

Inleiding

Cerebrale ischemie, in de Angelsaksische literatuur vooral bekend onder de term ‘delayed cerebral ischemia’, ontstaat bij ongeveer 20% van de patiënten die een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAB) doormaken (Roos 2000). Cerebrale ischemie wordt gedefinieerd als het optreden van focale neurologische uitval en/of een geleidelijk dalend bewustzijn waarbij andere bekende oorzaken hiervoor, zoals een recidiefbloeding of een hydrocefalus, of ernstige metabole ontregeling zoals bij infecties of hyponatriëmie zijn uitgesloten (Vergouwen 2010a). Verschijnselen van cerebrale ischemie ontstaan meestal na 3 tot 5 dagen, met een maximum tussen dag 5 en 14. Het risico op het ontstaan van cerebrale ischemie neemt weer af na 2 tot 4 weken. De klinische verschijnselen van cerebrale ischemie zijn soms reversibel, soms ontstaan er echter herseninfarcten met bijbehorende blijvende invaliditeit en zelfs mortaliteit. Een kleine 20% van de patiënten met een slechte klinische toestand 3 maanden na de SAB heeft dit als gevolg van doorgemaakte cerebrale ischemie (Roos 2000). De term ‘delayed cerebral ischemia’ of de hierdoor optredende klinische uitval wordt in de literatuur regelmatig ook beschreven met de term ‘(cerebral) vasospasm’. Dit komt voort uit het feit dat bij patiënten met cerebrale ischemie regelmatig bij angiografie vaatspasmen worden gezien. Het is echter niet correct deze termen als gelijkwaardig of zelfs door elkaar heen te gebruiken. Bij angiografisch onderzoek worden bij 30-70% van de SAB-patiënten vaatspasmen van de grote toevoerende arteriën gevonden. Lang niet al deze patiënten ontwikkelen een klinisch beeld passend bij cerebrale ischemie. Anderzijds zijn er patiënten met neurologische uitval passend bij cerebrale ischemie die bij angiografie geen tekenen van vaatspasmen hebben. Hoewel er wel een associatie bestaat, kan dus niet gezegd worden dat de ‘vaatspasmen’ en ‘cerebrale ischemie’ hetzelfde zijn. Doordat in het verleden in veel studies vaatspasmen synoniem zijn gesteld aan cerebrale ischemie werd gesuggereerd dat vaatspasmen de oorzaak zouden zijn van cerebrale ischemie en dat succesvolle behandeling van vaatspasmen een afname van slecht herstel door cerebrale ischemie moest betekenen. Zoals uit het voorgaande duidelijk moge worden is dat geen waarheid gebleken. Uit onderzoek blijkt dat interventies met positieve effecten op angiografisch aangetoonde spasmen niet leiden tot beter herstel en omgekeerd blijkt de enige effectieve behandeling ter voorkoming van een slechte uitkomst toegeschreven aan cerebrale ischemie, geen effect te hebben op angiografisch vastgestelde vaatspasmen (Dorhout Mees 2007a, Macdonald 2011).

 

In dit hoofdstuk zal de term cerebrale ischemie gebruikt worden voor de klinische verschijnselen zoals hierboven beschreven, de term vaatspasmen wordt zoveel mogelijk vermeden en wordt alleen gebruikt als aanduiding van op beeldvorming zichtbaar gemaakte spasmen van cerebrale vaten. Dit hoofdstuk gaat over preventieve en therapeutische interventies die wetenschappelijk zijn onderzocht of in de kliniek regelmatig worden gebruikt en waarvan verondersteld wordt dat het werkingsmechanisme via cerebrale ischemie verloopt. Studies werden alleen dan meegenomen indien een klinisch eindpunt na minstens drie maanden beschikbaar was.

 

Als basis zijn onder andere de evidence based richtlijn van de AHA/ASA gebruikt (Bederson 2009) en de recente review van Rinkel en Klijn (Rinkel 2009) aangevuld met recente literatuur waar dat beschikbaar was.

 

Aangezien in meerdere centra in Nederland en daarbuiten routinematig transcraniële doppler (TCD) monitoring wordt uitgevoerd bij patiënten met een SAB, is hierover ook een passage opgenomen in dit hoofdstuk. De vragen die de werkgroep wilde beantwoorden waren:

a)      Wat is de klinische relevantie van met TCD vastgestelde aanwijzingen voor vaatspasme? Meer specifiek is gezocht naar literatuur met betrekking tot de vraag of er een relatie is tussen met TCD vastgestelde aanwijzingen voor vaatspasme en het optreden van cerebrale ischemie en/of herseninfarct.

b)      Is er een gunstig effect van een TCD-gedreven monitoring- of behandelprotocol op klinisch relevante uitkomsten? 

Conclusies

Preventie van cerebrale ischemie

Niveau 1

Het is aangetoond dat nimodipine per os de kans op slechte uitkomst (dood of ernstig invalide) na een SAB vermindert. De waarde van andere calciumantagonisten – oraal of intraveneus - is niet aangetoond.

 

A1 Dorhout Mees (Cochrane 2007a)

 

Niveau 1

Magnesiumsulfaat heeft geen positief effect op de klinische uitkomst na een SAB.

 

A1 Dorhout Mees 2012

 

Niveau 1

Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor een gunstig effect van plaatjesremmers op de uitkomst van patiënten na een SAB.

 

A1 Dorhout Mees 2007b

 

Niveau 1

Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor een gunstig effect van statines op klinische uitkomsten na een SAB.

 

A1 Vergouwen 2010b

 

Niveau 1

Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor een gunstig effect van endotheline receptor antagonisten op klinische uitkomsten na een SAB.

 

A1 Kramer 2009

 

Niveau 1

Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor een gunstig effect van Tirilazad op klinische uitkomsten na een SAB.

 

A1 Zhang 2010

 

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat cisternale drainage / fibrinolyse een positief effect heeft op de klinische uitkomst na een SAB.

 

A2 Amin-Hanjani 2004, Hamada 2003

 

Niveau 2

Het is onvoldoende aangetoond dat preventieve ballon dilatatie een positief effect heeft op de klinische uitkomst na een SAB.

 

A2 Zwienenberg-Lee 2008

 

Niveau 2

Het is onvoldoende aangetoond dat hypertensieve hypervolemische therapie een tot een betere klinische uitkomst leidt na een SAB dan streven naar normovolemie.

 

A2 Lennihan 2000, Egge 2001

 

Behandeling van cerebrale ischemie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat ballondilatatie bij angiografisch waargenomen vaatspasmen deze spasmen kan verminderen.

 

B Bederson 2009

 

Niveau 3

Er zijn geen aanwijzingen dat hypertensieve, hypervolemische hemodilutie therapie (triple-H) een gunstig effect heeft op de verschijnselen van cerebrale ischemie en de klinische uitkomst.

 

B Rinkel 2009

 

TCD-monitoring

Niveau 2

In recente prospectieve studies (vanaf 2000) worden aanwijzingen gevonden dat de diagnostische waarde van met transcraniële doppler vastgestelde vaatspasme voor het voorspellen van cerebrale ischemie en/of herseninfarcten na aneurysmatische subarachnoïdale bloedingen zeer beperkt is.

 

B Carrera 2009, Pham 2007         

 

 

Het is niet onderzocht of een beleid dat gebruik maakt van monitoring op vaatspasme door middel van transcraniële doppler leidt tot een betere prognose of vermindering van de incidentie van cerebrale ischemie.

Samenvatting literatuur

Preventie van cerebrale ischemie

Calciumantagonisten

De calciumkanaalblokkers nimodipine, nicardipine en AT877 (Fasudil hydrochloride) zijn in diverse trials in de jaren ’80 en ’90 onderzocht. De keuze voor calciumantagonisten als medicatie tegen cerebrale ischemie was gebaseerd op de hypothese dat vaatspasmen door deze medicatie verminderd konden worden. Vermindering van vaatspasmen moest dan leiden tot minder cerebrale ischemie en hierdoor resulteren in een betere uitkomst. Eén van de eerste rapportages was een placebogecontroleerde RCT door Allen (1983) waarin bleek dat het toedienen van nimodipine binnen 96 uur na een SAB bij patiënten die een normaal bewustzijn hadden de morbiditeit reduceerde en de klinische uitkomst verbeterde. Er werd echter angiografisch geen vermindering van vaatspasmen gezien. Latere studies met nimodipine, met name als deze oraal werd gegeven, lieten eveneens positieve effecten zien op de klinische uitkomst, maar bij angiografie werden geen duidelijke effecten op vaatspasmen gezien (Etminan 2011). Vandaar dat de laatste jaren alternatieve hypotheses voor de werking van calciumantagonisten zijn geformuleerd. De belangrijkste zijn een eventuele neuroprotectieve werking en een effect op de stolling-/fibrinolyse-cascades (Vergouwen 2007, Roos 2001).

De effecten van calciumantagonisten zijn samengevat in een regelmatig geüpdate Cochrane review. In deze review zijn 16 studies met 3361 patiënten opgenomen (Dorhout Mees 2007a). Deze review laat zien dat nimodipine oraal de kans op overlijden of ernstige invaliditeit na een SAB significant vermindert. De number needed to treat (NNT) voor het voorkomen van een slechte uitkomst bedraagt 19 (95% CI 1-51). Nimodipine intraveneus laat geen effect zien op klinische uitkomst en kan dus niet aangeraden worden. Hetzelfde geldt voor intraveneus nicardipine, waarbij men zich moet realiseren dat de resultaten in de review volledig afkomstig zijn van één – grote – trial met nimodipine. Haley (1993) vergeleek een hoge dosis nicardipine met placebo in een RCT met 906 patiënten en vond geen verschil in klinische uitkomst (Glasgow Outcome Scale en overlijden) maar wel een afname van wat zij noemden ‘symptomatische vasospasmen’ in de nicardipinegroep. Vanwege het ontbreken van een positief effect op uitkomst kan dus ook nicardipine intraveneus niet aanbevolen worden. Voor oraal nicardipine en AT877 laat de review ook geen gunstig effect zien op de klinische uitkomst.

Op basis van de resultaten van de geïncludeerde studies adviseert Dorhout Mees een dosering van 6 maal daags 60 mg. nimodipine oraal gedurende 3 weken.

 

Magnesiumsulfaat

Magnesiumsulfaat is reeds jaren een effectief gebleken behandeling voor de preventie van insulten bij patiënten met (pre-)eclampsie. Dit gunstige effect wordt toegeschreven aan diverse mogelijke werkingsmechanismen waaronder directe neuroprotectie, een fibrinolytische werking maar ook een vasodilaterende invloed door zijn calciumantagonistische werking. Deze werkingsmechanismen zijn vergelijkbaar met die van nimodipine bij SAB patiënten. Daar komt bij dat de cerebrale ischemie die soms optreedt bij patiënten met (pre-)eclampsie op een CT-scan vergelijkbaar is met de cerebrale ischemie zoals die gezien wordt bij SAB patiënten. Gezien deze opvallende overeenkomst met eclampsie is magnesiumsulfaat in diverse trials onderzocht als additionele therapie naast nimodipine.

Dorhout Mees et al (2012) voerden ook een gerandomiseerde placebogecontroleerde multicentertrial uit (MASH-2) bij 1203 patiënten die binnen vier dagen na een SAB waren opgenomen. 606 patiënten kregen intraveneus magnesiumsulfaat (64 mmol/dag), 597 kregen placebo. In de magnesiumgroep had 26,2% van de patiënten een slechte uitkomst na 3 maanden (modified Rankin Scale 4-5), in de placebogroep 25,3% (RR 1,03, 95%CI 0,85-1,25).

In hetzelfde artikel voert Dorhout Mees een update uit van de Cochrane Review uit 2007, waarin zeven studies worden geïncludeerd (2.047 patiënten) naar het effect van het toevoegen van magnesiumsulfaat of placebo aan nimodipine op de klinische uitkomst, waaronder de MASH-2 data. De conclusie is dat er geen significant verschil in uitkomst is tussen de groepen (RR 0,96; 95% CI 0,84–1,10).

 

Plaatjesaggregatieremmers (Aspirine) en antitrombotica

Gebaseerd op de in obductiestudies gevonden microtrombi bij SAB-patiënten met cerebrale ischemie en de observatie dat drie dagen na de bloeding activatie optreedt van bloedplaatjes, zijn plaatjesremmers - met name aspirine - in diverse studies onderzocht. Ook hierover is door de groep uit Utrecht een Cochrane Review verricht (Dorhout Mees 2007b) waarin 7 studies met 1385 patiënten werden geïncludeerd (drie met acetylsalicylzuur vs placebo, twee met Cataclot (OKY-046) vs placebo, één met dipyridamol (100 mg oraal vs 10 mg intraveneus) en één met ticlopidine vs placebo). De resultaten lieten een relatief risico op een slechte uitkomst zien van 0.79 (95% CI 0.62-1.01) voor de met plaatsjesremmers behandelde patiënten en een relatief risico van 0.79 (95% CI 0.56-1.22) voor cerebrale ischemie. Daartegenover stond echter een toename van intracraniële bloedingscomplicaties met een RR van 1.36 (95% CI 0.59-3.12). De geïncludeerde studies bevatten voornamelijk chirurgisch behandelde patiënten. De resultaten zijn mogelijk niet zo maar te extrapoleren naar gecoilde patiënten.

 

Statines

Statines hebben naast een cholesterolverlagend effect diverse pleiotrope effecten zoals anti-inflammatoire en antitrombotische effecten. In de systematische review van Vergouwen (Vergouwen 2010b) werden 4 trials geïncludeerd waarin 190 patiënten waren gerandomiseerd voor behandeling met een statine of placebo. De resultaten lieten een relatief risico (RR) op een slechte uitkomst zien van 0.92 (95% CI, 0.68-1.24). Ook voor gerapporteerde cerebrale ischemie was er geen statisch significant effect zichtbaar met een RR van 0.57 (95% CI 0.29-1.13).

 

Endothelinereceptor-antagonisten

Endotheline-1 is verhoogd in de liquor van patiënten die cerebrale ischemie krijgen na een SAB (Mascia 2001). Endothelinereceptor-antagonisten zijn onderzocht in een aantal studies ter preventie van een slechte uitkomst door cerebrale ischemie na een SAB. In 2009 werden in een systematische review drie studies geïncludeerd met in totaal 867 patiënten (Kramer 2009). De resultaten lieten geen effect zien op een slechte klinische uitkomst met een odds ratio van 0.87 (95%CI 0.63-1.20). Deze review en één van de geïncludeerde trials rapporteerden een statisch significant effect op vaatspasmen en suggereerden daarmee een effect op cerebrale ischemie.

In de in deze review geïncludeerde trials was DCI gedefinieerd als neurologische achteruitgang in combinatie met spasme. DCI in afwezigheid van spasme werd niet meegenomen. Afname van spasme leidt daardoor tot afname van DCI, maar dit is waarschijnlijk puur het gevolg van de gehanteerde definitie (Vergouwen 2009 (letter)).

 

Tirilazad (Freedox)

Tirilazad is een zuurstof-radicalen scavenger waaraan sterke neuroprotectieve eigenschappen werden toebedeeld. Tirilazad is in vijf studies bij SAB patiënten onderzocht. In een Cochrane Review (Zhang 2010) zijn vijf placebo gecontroleerde studies naar effecten van Tirilazad op de klinische uitkomst en het optreden van cerebrale ischemie geïncludeerd (3821 patiënten). De trials rapporteerden minder optreden van cerebrale ischemie (OR 0.80, 95% CI 0.69-0.93) maar Tirilazad gaf geen reductie van een slechte uitkomst, mogelijk als gevolg van optredende bijwerkingen (OR 1.04, 95% CI 0.90-1.21) (Zhang 2010).

 

Cisternale fibrinolyse en drainage

Dit soort behandelingen is gebaseerd op het idee dat het bloed dat zich in de subarachnoïdale ruimte bevindt de oorzaak is van vaatspasmen en dat behandeling hiervan zou resulteren in minder cerebrale ischemie en een betere klinische uitkomst.

In 2004 is er een meta-analyse gepubliceerd (Amin-Hanjani 2004) waarin op basis van de negen geïncludeerde studies geconcludeerd werd dat cisternale trombolyse/drainage een klinisch relevant effect heeft op het optreden van ischemie. In de praktijk moeten de resultaten van deze meta-analyse echter terughoudend worden beoordeeld daar slechts één van de geïncludeerde studies een gerandomiseerde studie betrof. Naast de in deze meta-analyse opgenomen studie is er nog één andere RCT (Hamada 2003) waarin bij 110 SAB-patiënten die gecoiled werden een positief effect op klinische uitkomst (als secundair eindpunt in deze studie) werd gevonden van intrathecale infusie van urokinase in de cisterna magna.

 

Preventieve ballondilatatie

Na een aantal kleinere ongecontroleerde studies en één veelbelovende pilotstudie werden in 2008 de resultaten gepubliceerd van een RCT naar ballondilataties ter preventie van vaatspasmen (Zwienenberg-Lee 2008). Het primaire eindpunt van de studie was de klinische uitkomst van patiënten na drie maanden. Er werden 170 SAB-patiënten gerandomiseerd tussen preventieve ballondilatatie binnen vier dagen na de SAB (n=85) en standaardbehandeling. Er leek een geringe risicoreductie te bestaan op een slechte uitkomst in de behandelde groep, maar dit effect was niet statistisch significant. Dit kwam deels doordat er in de behandelde groep maar liefst vier patiënten een ruptuur van het bloedvat kregen waaraan drie van hen overleden.

 

Hypertensieve hypervolemische therapie

Hoewel er nauwelijks RCT’s zijn geweest waarin de effectiviteit is onderzocht, behoort de hypertensieve hypervolemische therapie al geruime tijd in veel centra tot de standaardbehandeling ter preventie van cerebrale ischemie.

Er zijn twee relevante RCT’s beschreven: Lennihan (2000) en Egge (2001). In de RCT van Lennihan (2000) werden 82 patiënten op de dag na het clippen van hun aneurysma gerandomiseerd tussen normovolemisch (NV, n=41) en hypervolemisch (HV, n=41) vochtbeleid tot 14 dagen na de SAB. De HV-groep had een hogere vochtintake, hogere diastolische drukken in de a. pulmonalis en hogere centraalveneuze drukken dan de NV-groep, maar er was geen verschil tussen de twee groepen in het optreden van cerebrale ischemie gedurende de behandelperiode. Ook de functionele uitkomst na 14 en 90 dagen was vergelijkbaar. Egge (2001) randomiseerde 32 SAB-patiënten tussen hypervolemische hypertensieve hemodilutie (triple-H therapie) therapie (n=16) en een normovolemisch vochtbeleid. Beide groepen kregen intraveneus nimodipine. Gedurende 12 dagen werden de patiënten gevolgd door middel van SPECT, CT, TCD en klinisch beeld. Er werden geen verschillen gevonden voor wat betreft het optreden van cerebrale ischemie of de klinische uitkomst na één jaar (Glasgow Outcome Scale). Wel traden er in de triple-H groep meer complicaties op.

 

Hemodilutie

Met betrekking tot hemodilutie zijn er geen RCT’s beschreven. Bij veel patiënten ontstaat er hemodilutie indien er behandeld wordt met volume-expansie (zie hierboven). Hoewel door een aantal auteurs wordt aangegeven dat een hematocriet tussen 0,28 en 0,32 gunstig zou zijn, ontbreekt het hiervoor volledig aan ondersteunend bewijs vanuit gerandomiseerde studies.

 

Behandeling van cerebrale ischemie

Ballondilatatie

Ballon-angioplastiek of ballondilatatie, al dan niet in combinatie met vaatverwijdende medicatie (verapamil, papaverine), kan naast preventief ook therapeutisch worden ingezet bij angiografisch zichtbare vaatspasmen (Bederson 2009). Opnieuw is hierbij de gedachtegang dat behandeling van vaatspasmen leidt tot minder cerebrale ischemie. Vele kleinere en grote series van patiënten zijn verschenen waarin gerapporteerd wordt dat deze behandelingen resulteren in een beter herstel, echter, het gaat hier vooral om ongecontroleerde studies met een groot risico op publicatiebias. Het ontbreekt aan bewijs uit een grote, goed uitgevoerde, gerandomiseerde studie met klinisch eindpunt. Volgens het trialregister wordt een dergelijke studie momenteel uitgevoerd en worden de resultaten in 2012 verwacht (http://www.controlled-trials.com/ISRCTN18815770). Totdat de eventuele resultaten een duidelijk positief effect van deze behandeling laten zien behoort deze invasieve behandeling dan ook niet tot de standaard behandeling van een patiënt met een aneurysmatische SAB.

 

Hypertensie, hypervolemie en hemodilutie (triple H therapie)

Hoewel deze therapieën, elk afzonderlijk dan wel in combinatie met elkaar, in veel klinieken toegepast worden ter behandeling (en soms ook ter preventie) van cerebrale ischemie na een aneurysmatische SAB ontbreekt het aan bewijs van effectiviteit van deze therapieën via gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (Rinkel 2009). Publicaties gaan slechts over (vaak ongecontroleerde) case series.

 

TCD-monitoring

Er zijn twee artikelen gevonden waarin de diagnostische waarde van TCD voor het ontstaan van cerebrale ischemie of herseninfarcten de primaire vraagstelling was (Carrera et al., 2009; Pham et al., 2007). In deze twee studies gericht op de voorspellende waarde van TCD-VS (met TCD vastgestelde vaatspasme) voor DCI (delayed cerebral ischemia) werd een sensitiviteit rond 60% gevonden, een specificiteit rond 50% (zie evidence tabel). De positief voorspellende waarde (PVW) was slechts rond de 30% in beide studies met een negatief voorspellende waarde van meer dan 70%. De odds ratio van de verschillende afkappunten voor piekstroomsnelheid gemeten middels TCD, als indicatie voor vaatspasme, voor het krijgen van cerebrale ischemie varieerde in een studie van 1.74-2.08 met een p waarde van respectievelijk .028 tot .009 (Carrera et al., 2009).

 

Er zijn geen gecontroleerde studies gevonden waarin een behandelprotocol met TCD monitoring werd vergeleken met een behandelprotocol zonder TCD monitoring met betrekking tot verschillen in klinisch relevante uitkomsten.

Referenties

  1. Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC, Boone SC, et al. Cerebral arterial spasm--a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med 1983;308:619-24.
  2. Amin-Hanjani S, Ogilvy CS, Barker FG 2nd. Does intracisternal thrombolysis prevent vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage? A meta-analysis. Neurosurgery 2004;54:326-34; discussion 334-5.
  3. Bederson JB, Connolly ES Jr, Batjer H, Dacey RG, Dion JE, Diringer MN, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 2009;40:994-1025.
  4. Carrera E, Schmidt JM, Oddo M, Fernandez L, Claassen J, Seder D, et al. Transcranial Doppler for predicting delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2009;65:316-23; discussion 23-4.
  5. Dorhout Mees SM, Rinkel GJ, Feigin VL, Algra A, van den Bergh WM, Vermeulen M, et al. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2007a Jul 18;(3):CD000277.
  6. Dorhout Mees SM, van den Bergh WM, Algra A, Rinkel GJ. Antiplatelet therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2007b Oct 17;(4):CD006184.
  7. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HAJM, Boiten J, et al., on behalf of the MASH-2 study group. Magnesium for aneurysmal subarachnoid haemorrhage (MASH-2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2012;380:44–49.
  8. Egge A, Waterloo K, Sjøholm H, Solberg T, Ingebrigtsen T, Romner B. Prophylactic hyperdynamic postoperative fluid therapy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a clinical, prospective, randomized, controlled study. Neurosurgery 2001;49:593-605.
  9. Etminan N, Vergouwen MD, Ilodigwe D, Macdonald RL. Effect of pharmaceutical treatment on vasospasm, delayed cerebral ischemia, and clinical outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31:1443-51. Epub 2011 Feb 2.
  10. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC. A randomized trial of nicardipine in subarachnoid hemorrhage: angiographic and transcranial Doppler ultrasound results. A report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg 1993;78:548-53.
  11. Kramer A, Fletcher J. Do endothelin-receptor antagonists prevent delayed neurological deficits and poor outcomes after aneurysmal subarachnoid hemorrhage?: a meta-analysis. Stroke 2009;40:3403-6.
  12. Hamada J, Kai Y, Morioka M, Yano S, Mizuno T, Hirano T, et al. Effect on cerebral vasospasm of coil embolization followed by microcatheter intrathecal urokinase infusion into the cisterna magna: a prospective randomized study. Stroke 2003;34:2549-54. Epub 2003 Oct 16.
  13. Lennihan L, Mayer SA, Fink ME, Beckford A, Paik MC, Zhang H, et al. Effect of hypervolemic therapy on cerebral blood flow after subarachnoid hemorrhage : a randomized controlled trial. Stroke 2000;31:383-91.
  14. Mascia L, Fedorko L, Stewart DJ, Mohamed F, terBrugge K, Ranieri VM, et al. Temporal relationship between endothelin-1 concentrations and cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2001;32:1185-90.
  15. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, et al. Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2). Lancet Neurol 2011;10:618-25.
  16. Pham M, Johnson A, Bartsch AJ, Lindner C, Mullges W, Roosen K, et al. CT perfusion predicts secondary cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurology 2007;69:762-5.
  17. Rinkel GJ, Klijn CJ. Prevention and treatment of medical and neurological complications in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Pract Neurol 2009;9:195-209.
  18. Roos YB, de Haan RJ, Beenen LF, Groen RJ, Albrecht KW, Vermeulen M. Complications and outcome in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a prospective hospital based cohort study in the Netherlands. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:337-41.
  19. Roos YB, Levi M, Carroll TA, Beenen LF, Vermeulen M. Nimodipine increases fibrinolytic activity in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2001;32:1860-2.
  20. Vergouwen MD, Vermeulen M, de Haan RJ, Levi M, Roos YB. Dihydropyridine calcium antagonists increase fibrinolytic activity: a systematic review. J Cereb Blood Flow Metab 2007;27:1293-308.
  21. Vergouwen MD. Effect of endothelin-receptor antagonists on delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage remains unclear. Stroke 2009;40:e714.
  22. Vergouwen MD, de Haan RJ, Vermeulen M, Roos YB. Effect of statin treatment on vasospasm, delayed cerebral ischemia, and functional outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis update. Stroke 2010b;41:e47-52.
  23. Vergouwen MDI, Vermeulen M, Van Gijn J, Rinkel GJE, Wijdicks EF, Muizelaar JP, et al. Definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies. Proposal of a multidisciplinary research group. Stroke 2010;41:2391-2395.
  24. Wong GK, Boet R, Poon WS, Chan MT, Gin T, Ng SC, et al. Intravenous magnesium sulphate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage: an updated systemic review and meta-analysis. Crit Care 2011;15:R52.
  25. Zhang S, Wang L, Liu M, Wu B. Tirilazad for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17;(2):CD006778.
  26. Zwienenberg-Lee M, Hartman J, Rudisill N, Madden LK, Smith K, Eskridge J, et al.Balloon Prophylaxis for Aneurysmal Vasospasm (BPAV) Study Group. Effect of prophylactic transluminal balloon angioplasty on cerebral vasospasm and outcome in patients with Fisher grade III subarachnoid hemorrhage: results of a phase II multicenter, randomized, clinical trial. Stroke 2008;39:1759-65

Evidence tabellen

TCD-monitoring

 

Referentie

Bewijsniveau

Type studie

Kenmerken studie/

patiënten

Uitkomst-

maten

Resultaten

Carrera 2009

B

Retrospectieve studie (cohort) van prospectieve database

 

Predictieve waarde van TCD-VS voor DCI

 

N = 441

*DCI: idem, en/of infarct op CT

sensitiviteit 63%, specificiteit 52%,

PPW 26%, NPW 84%

(definitie TCD-VS: peak flow velocity >120c/s)

Pham 2007

B

Prospectief cohort

Predictieve waarde van CT perfusie en TCD voor het ontstaan van herseninfarct

 

N = 38

Infarct op CT

sensitiviteit 58%, specificiteit 50%,

PPW 37%, NPW 71%

(definitie TCD-VS: peak flow velocity >120c/s)

Overwegingen

Kort geleden is in Nederland een studie van start gegaan waarin 2 maal 120 patiënten met een aneurysmatische bloeding met klinische tekenen van cerebrale ischemie worden gerandomiseerd tussen normotensie en geïnduceerde hypertensie behandeling (bij normovolemie, zonder hemodilutie). Primair eindpunt is de klinische toestand van de patiënten na drie maanden. Totdat de resultaten van deze studie bekend zijn is de aanbeveling geïnduceerde hypertensie slechts toe te passen in het kader van deze studie. Dit daar er aan deze therapieën zeker ook risico’s zitten zoals hersenoedeem en hemorrhagische transformatie van infarct gebieden, maar ook systemisch zoals hartfalen al dan niet bij een hartinfarct.

 

Tot slot is recent een gerandomiseerde trial gestart naar ballondilatatie als therapeuticum bij angiografisch aangetoonde vaatspasmen. 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2013

Laatst geautoriseerd : 01-01-2013

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie en de Nederlandse Vereniging voor Radiologie nemen als houders van deze richtlijn gezamenlijk de verantwoordelijkheid voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de verantwoordelijke verenigingen over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Uiterlijk in 2017 beoordelen de verantwoordelijke verenigingen in overleg of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteun door het Kennis instituut van Medisch Specialisten.

 

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Bij de opvang, behandeling en revalidatie van patiënten met een subarachnoïdale bloeding uit een aneurysma zijn vele specialismen betrokken, zoals neurologen, neurochirurgen, neuro-interventionalisten, intensivisten en revalidatieartsen.

Bij dit multidisciplinaire klinische traject ontbreekt het echter aan een wetenschappelijk

onderbouwde en breed gedragen richtlijn die enerzijds zorgverleners kan ondersteunen bij diagnostiek en behandeling, en anderzijds aanbevelingen doet met betrekking tot de organisatie van zorg en de eisen die gesteld kunnen worden aan behandelcentra.

De Nederlandse verenigingen voor Neurologie, Neurochirurgie, Anesthesiologie, Radiologie, Revalidatie en Intensive Care geneeskunde hebben daarom een werkgroep samengesteld om vanuit de verschillende disciplines een richtlijn te ontwikkelen.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden en waar relevant in overleg met de patiënt en/of de familie.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de diagnostiek en behandeling van subarachnoïdale bloeding. Bij patiënten met een spontane (niet-traumatische) subarachnoïdale bloeding is een gebarsten intracraniëel aneurysma veruit de meest voorkomende en oorzaak, en het niet onderkennen van een gebarsten aneurysma kan verstrekkende gevolgen hebben. Vandaar dat in het taalgebruik ‘patiënt met subarachnoïdale bloeding’ vaak synoniem is voor ‘patiënt met verdenking op gebarsten aneurysma’. De gestelde uitgangsvragen zullen dan ook behandeld worden vanuit het perspectief van ‘verdenking op gebarsten aneurysma’ en niet vanuit het bredere perspectief van ‘bloed in de subarachnoïdale ruimte’.

 

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn heeft betrekking op de diagnostiek en behandeling van alle patiënten met een SAB.

 

Een subarachnoïdale bloeding (SAB) is een ernstige vorm van beroerte, die bij ca 9 per 100.000 patiënten per jaar voorkomt. Voor Nederland betekent dit dat ongeveer 1500 patiënten per jaar een dergelijke bloeding krijgen. De oorzaak van een SAB is in ruim 75% van de gevallen het gevolg van een geruptureerd cerebraal aneurysma. De SAB treedt op relatief jonge leeftijd op (de gemiddelde leeftijd is 55 jaar) en heeft een slechte prognose. Ongeveer de helft van de patiënten overlijdt ondanks medische behandeling, en van de overlevende patiënten blijft ongeveer een derde afhankelijk van hulp voor basale activiteiten in het dagelijkse leven, zoals wassen en aankleden. Ook bij een goed lichamelijk herstel hebben de patiënten vaak een verminderde kwaliteit van leven en cognitieve stoornissen in verschillende domeinen. Van de subgroep patiënten die na een SAB weer in staat is zelfstandig te functioneren (500 patiënten per jaar), kan slechts de helft hetzelfde werk uitoefenen als voor de bloeding. De andere helft gaat minder werken, heeft een minder verantwoordelijke baan, of stopt met werken. Omdat de SAB op relatief jonge leeftijd optreedt en de kans op herstel zo laag is, is op bevolkingsniveau het verlies aan productieve levensjaren ten gevolge van SAB gelijk aan het verlies aan productieve levensjaren ten gevolge van herseninfarcten, de meest voorkomende vorm van een beroerte. Een gestructureerde revalidatie met aandacht voor cognitieve revalidatie is daarom van groot belang voor deze patiënten. Samenvattend betreft het een relatief jonge patiëntengroep met een hoge ziektelast, met grote maatschappelijke kosten en relevantie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met SAB.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2009 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van patiënten met een subarachnoïdale bloeding te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

  • Prof. dr. G.J.E. Rinkel, neuroloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, voorzitter
  • Dr. J.M.C. van Dijk, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen, co-voorzitter
  • Dr. A.J.C. Slooter, neuroloog-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht (tot juli 2010)
  • Dr. M. van der Jagt, neuroloog-intensivist, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam (vanaf juli 2010)
  • Dr. A. van der Zwan, neurochirurg, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Dr. J. Boiten, neuroloog, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag
  • Dr. Y.B.W.E.M. Roos, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. R. van den Berg, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. Dr. W.J.J. van Rooij, radioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht (tot november 2010)
  • Dr. G.J. Lycklama à Nijeholt, radioloog, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag (vanaf december 2010)
  • Drs. G.N. Beute, neurochirurg, St Elisabeth Ziekenhuis Tilburg (tot februari 2011)
  • Drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum (vanaf februari 2011)
  • Dr. M. Klimek, anesthesioloog, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
  • Dr. J.W.A. Visser-Meily, revalidatiearts, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Drs. P.A. Brouwer, radioloog, Leids Universitair Medisch Centrum
  • Dr. M.A. Pols, Kennisinstituut van Medisch Specialisten, beleidsmedewerker Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Door de werkgroep zijn geen belangen gemeld.

Inbreng patiëntenperspectief

De richtlijn is vooral bedoeld voor professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek en behandeling van het acute geruptureerde cerebrale aneurysma. Het gaat hier met name om een snelle diagnostiek en behandeling en een goede afstemming tussen de verschillende betrokken zorgverleners. In deze fase spelen patiëntenvoorkeuren nauwelijks een rol.

Voor de patiënten die de SAB overleven is het vooral belangrijk om een optimale kwaliteit van leven te bereiken met een zo groot mogelijke zelfstandigheid. De mogelijke gevolgen van een SAB zijn vergelijkbaar met die na een beroerte of ander niet-aangeboren hersenletsel. Met betrekking tot deze aspecten wordt daarom in het hoofdstuk Revalidatie verwezen naar de betreffende bestaande richtlijnen, waarin patiëntenvoorkeuren expliciet zijn meegenomen. Om deze reden is bij de ontwikkeling van deze richtlijn dit aspect niet apart benoemd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de betrokken wetenschappelijke verenigingen.

 

Tijdens de richtlijnontwikkeling werden tevens indicatoren ontwikkeld.

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er indicatoren ontwikkeld (zie aanverwant product). Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (http://www.agreetrust.org). Dit is een internationaal 
breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep besproken en op basis hiervan zijn er uitgangsvragen geformuleerd.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Aan de hand van de knelpunten werden door de werkgroep uitgangsvragen geformuleerd. Per uitgangsvraag werden indien van toepassing de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten vastgesteld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen in de databases van het National Guideline Clearinghouse, NICE,  SIGN en van het CBO. Tevens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library. Vervolgens werd er voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische database Medline (OVID). Bij interventievragen is nog aanvullend gezocht in Embase (Elsevier) en in de Cochrane Library (Wiley). Tevens werd er handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs). In afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken.

Voor het identificeren van mogelijke systematische reviews en randomized controlled trials werd gebruik gemaakt van de methodologische filters van het Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Voor de uitgangsvragen met betrekking tot de domeinen etiologie, prognose en diagnostiek werden searchresultaten beperkt tot Epidemiologic Studies (fig. 1) en/of gelimiteerd tot de onderzoeksdesigns: clinical trial, all or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or clinical trial or comparative study or 20 consensus development conference or consensus development conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or government publications or guideline or meta analysis or multicenter study or practice guideline or randomized controlled trial or research support, nih, extramural or research support, nih, intramural or research support, non us gov't or research support, us gov't, non phs or research support, us gov't, phs or review or technical report or validation studies.

De searches werden verder ook gelimiteerd op literatuur in het Engels. Waar dat niet zo was is dat vermeld.

De individuele zoekstrategieën staan vermeld onder het onderdeel Zoekstrategieën.

Wanneer er tijdens het ontwikkelproces nog belangrijke originele studies werden gepubliceerd zijn die aan de samenvatting van de literatuur toegevoegd.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Beoordeling van onderzoeken werd gedaan aan de hand van de EBRO methodiek. Individuele studies werden beschreven in evidence-tabellen (zie bijlage 2). De studies werden individueel beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

 

Tabel 2. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs 
niveau

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de bijlage Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.