Uitgangsvraag

Genezing van MS is tot op heden niet mogelijk, zodat de medicamenteuze behandeling nog met name beperkt is tot vermindering van de relapsfrequentie, versnelling van het herstel van relapsen en symptoombehandeling.

 

De uitgangsvragen die in dit hoofdstuk beantwoord worden zijn:

1.         Wanneer komt men in aanmerking voor immunomodulerende of immuno-suppressieve therapie?
2.         Wat zijn de kenmerken van deze patiënten en op grond waarvan wordt de indicatie gesteld?

 

In dit hoofdstuk wordt de medicatie behandeld, die gericht is op afname van de relaps frequentie en progressie. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen middelen die de immuunrespons moduleren en middelen die een suppressief effect hebben op het immuunsysteem. Bovendien wordt de behandeling van relapsen met corticosteroïden besproken.

Aanbeveling

Aanbevolen wordt RRMS te behandelen met IFNB-1a of 1b of glatirameer-acetaat, tenzij er bij klinische en radiologische follow-up geen ziekteactiviteit waarneembaar is. Aanbevolen wordt om in een gesprek met de patiënt met bewezen RRMS de voor- en nadelen goed te bespreken.

 

Overwogen kan worden CIS te behandelen met IFNB-1a of 1b of glatirameeracetaat indien sprake is van een klinisch relevante eerste exacerbatie en aanzienlijke radiologische activiteit (>1 aankleurende laesie en/of >9 T2 laesies op de eerste scan, of aankleuring/toename van T2 op een scan die tussen 3 en 6 maanden na CIS wordt herhaald).

 

Wanneer behandeling met IFNB-1a of 1b of glatirameeracetaat onvoldoende effect hebben (>1 klinische relaps in het afgelopen jaar èn tenminste 1 aankleurende laesie of een toename in T2-laesies (bij in totaal >9 T2-laesies) op een recente scan van de hersenen), kan overwogen worden om over te gaan op andere medicatie voor RRMS, zoals natalizumab of fingolimod

 

Ook ernstige bijwerkingen, contra-indicaties voor IFN of GA of ernstige prikangst kunnen een reden zijn om over te gaan op andere medicatie.

 

Indien op grond van de ernst van een relaps wordt besloten tot behandeling wordt aanbevolen bij de behandeling van relapsen de voorkeur te geven aan intraveneuze behandeling met methylprednisolon in een dosering van 500mg per dag gedurende 5 dagen of 1000 mg per dag gedurende 3-5 dagen.

 

Bij de behandeling van MS is er geen indicatie voor het gebruik van methotrexaat.

 

Gezien het bijwerkingenprofiel is wordt het gebruik van azathioprine voor de behandeling van MS niet aanbevolen.

 

Bij de behandeling van MS is er geen indicatie voor het gebruik van cyclofosfamide.

 

Bij patiënten, die worden behandeld met IFNB, wordt aanbevolen om na 1 en 2 jaar IFNB-gebruik een NAb of MxA bioactiviteittest te verrichten. Echter, bij de patiënten met significante klinische en/of radiologische ziekteactiviteit dient, ongeacht de resultaten van Nab-bioactiviteit testen, het staken van de IFNB en het beginnen met een ander medicament overwogen te worden.

 

Het staken van immunomodulerende of immunosuppressieve behandeling bij MS wordt aanbevolen als er sprake is van ernstige bijwerkingen en bij het uitblijven van relapsen gedurende drie jaar bij patiënten in de secundair progressieve fase.

Hierbij moet rekening worden gehouden met de individuele omstandigheden, de wens van de patiënt en de ernst van de handicaps.

 

Aanbevolen wordt om de plaatsbepaling van nieuwe orale middelen en monoklonale antilichamen voor de behandeling van MS te volgen. De uiteindelijke toepasbaarheid zal vooral ook afhangen van de veiligheid op de lange termijn. 

Conclusies

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat Interferon-Beta (IFNB) een positief effect heeft op de frequentie en de ernst van relapsen en ziekteprogressie 1 en 2 jaar na aanvang van de therapie bij mensen met relapsing-remitting MS. Het effect op langere termijn is onbekend.

 

A1      Rice 2001

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat de behandeling met Interferon-Beta (IFNB) bij mensen met relapsing-remitting MS tot milde tot matige bijwerkingen kan leiden, waaronder griepachtige verschijnselen, lokale roodheid op de injectieplaats, leukopenie en verhoging van de leverenzymen.

 

A1      Rice 2001

 

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat IFNB geen effect heeft op voorkomen van progressie van de ziekte bij mensen met primair progressieve MS.

 

A2      Rojas 2009

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat behandeling met IFNB bij patiënten met een eerste manifestatie van RRMS resulteert in een significante reductie van het aantal patiënten met een tweede relaps zowel na 1 jaar als na 2 jaar.

 

A1      Clerico 2009

 

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat behandeling met glatirameeracetaat bij patiënten met een eerste manifestatie van RRMS resulteert in een significante reductie van het aantal patiënten met een tweede relaps zowel na 1 jaar als na 2 jaar.

 

A2      Comi 2009

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat behandeling met glatirameeracetaat bij patiënten met RRMS resulteert in een significante reductie van het aantal patiënten dat na 1 jaar minimaal 1 relaps heeft gehad en van het gemiddeld aantal relapses en gemiddelde EDSS-score na 2 jaar.

 

A1      Munari 2004, La mantia 2010

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat glatirameeracetaat even effectief is als IFNB in het reduceren van het aantal relapses en actieve MRI-laesies gedurende twee jaar behandeling.

 

A2      Mikol 2008, O’Connor 2009, Cadavid 2009

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat intraveneus immunoglobuline een bescheiden reductie geeft van het aantal relapsen. Er is onvoldoende bewijs voor het remmen van klinische progressie en het aantal actieve MRI laesies. Er was geen bewijs voor vertraging van de progressie bij SPMS.

 

A1      Gray 2003

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat natalizumab een significante reductie in het aantal relapsen, progressie van de ziekte en aantal laesies op de MRI geeft bij mensen met RRMS.

 

A2      Polman 2006, Rudick 2006

 

Niveau 1

Het is waarschijnlijk dat de meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van natalizumab bij mensen met RRMS bestaan uit vermoeidheid en allergische reacties.

 

A2      Polman 2006, Rudick 2006

 

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat bij het gebruik van natalizumab bij mensen met RRMS de kans op progressieve multifocale leuko-encephalopathie 1,6:1000 is en toeneemt na het tweede jaar.

 

A2      Kappos 2011

 

Niveau 3

Momenteel is er geen bewijs dat langdurig gebruik van corticosteroïden de progressie van de ziekte remt. Bovendien is er geen effect van de toediening van corticosteroïden op de preventie van nieuwe relapsen.

 

B      Ciccone 2009

 

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat mitoxantrone gedurende de eerste 2 jaar van behandeling een gunstig effect kan hebben op ziekteprogressie gemeten met de EDSS en op relapsfrequentie bij patiënten met zeer duidelijke progressie bij de RR- en de SP-vorm en dat hierbij kans bestaat op ernstige bijwerkingen op termijn (cardiotoxiciteit, leukemie).

 

A2      Martinelli 2005

 

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat azathioprine een reductie geeft van de relapsfrequentie en minder progressie in de eerste drie jaar van de behandeling voor patiënten met frequente relapsen. Het is waarschijnlijk dat het gebruik van azathioprine op lange termijn een toename van de kans op maligniteiten geeft.

 

A2      Casetta 2009

 

Niveau 2

Het is waarschijnlijk dat behandeling van een exacerbatie met methylprednisolon leidt tot een tijdelijke klinische verbetering. Er zijn aanwijzingen dat orale behandeling met methylprednisolon frequent gepaard gaat met gastrointestinale en psychische bijwerkingen.

 

A2      Burton 2009

 

Niveau 2

Er bestaat onvoldoende bewijs voor het gebruik van oraal methotrexaat bij RR of progressieve MS.

 

A2      Gray 2006

 

Niveau 1

Er is geen indicatie voor het toepassen van cyclofosfamide therapie bij de behandeling van progressieve MS.

 

A1      La Mantia 2007

 

Niveau 2

Er is onvoldoende bewijs voor het toepassen van combinaties van ziektemodulerende therapieën.

 

A2      Conway 2010

Samenvatting literatuur

Immunomodulerende therapie

 

Interferon-beta (IFNB)

 

Effectiviteit bij RR-MS

Een Cochrane-review uit 2001 (met een literatuur update tot april 2007) (Rice 2001) includeerde 6 trials met IFNB bij mensen met relapsing-remitting MS (RRMS) (n=1301), die in de 2 tot 3 jaar voorafgaande aan de studie tenminste 2 relapsen (in 1 studie 1 relaps) hadden gehad. In 6 trials werd IFNB-1a hetzij intramusculair, hetzij subcutaan en IFNB-1b subcutaan toegediend. Alle trials waren placebo-gecontroleerd. Als primaire uitkomstmaat werd genomen: het aantal patiënten bij wie een relaps optrad tijdens de geplande behandelperiode (die variëerde van 6 maanden tot 3 jaar). Het relatieve risico (RR) op het optreden van een relaps in het eerste jaar voor de IFN-groep (2 trials met IFNA, 3 met IFNB) ten opzichte van de placebogroep bedroeg 0,73 (95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) 0,55 – 0,97; p=0,03). De RR voor het optreden van relapsen in de eerste twee jaar bedroeg 0,80 (95% BI 0,73-0,88; p<0,001) in het voordeel van de IFNB-groep. Ook was er een reductie in het optreden van de ziekteprogressie, gemeten met behulp van de EDSS, gedurende de eerste twee jaar van het gebruik (RR 0,69; 95%BI: 0,55 – 0,87; p=0,002). De auteurs merken hierbij op dat dit een te positief effect kan zijn in verband met het hoge aantal drop-outs. Ten aanzien van secundaire uitkomstmaten, zoals MRI parameters, rapporteerden de verschillende studies een positief effect. Het gemiddelde aantal nieuwe of in volume toenemende laesies op T2 gewogen MRI nam significant af in de INFB-groep in vergelijking met placebo. Gadolinium aankleurende laesies (teken van actieve ziekte) op de T1 gewogen opnames nam eveneens significant af  in de INFN-groep in vergelijking met placebo.  Vanwege de sterke ontwikkeling van de MRI technieken en verschil in presentatie van de MRI resultaten bij de diverse studies kon er door de auteurs van de Cochrane review geen kwantitieve analyse van de MRI data gedaan worden.

 

Bijwerkingen

Milde tot matig ernstige bijwerkingen in de vorm van griepachtige verschijnselen, lokale roodheid op de plaats van de injecties (subcutaan) zijn beschreven, evenals effecten op het aantal witte bloedcellen en de leverenzymen. Daarom moeten het bloedbeeld en de leverfuncties periodiek worden gecontroleerd. De impact van de bijwerkingen op kwaliteit van leven werd in geen van de genoemde publicaties beschreven.

 

Effectiviteit bij PP-MS

Het effect van IFNB bij mensen met primair progressieve MS (PPMS) werd samengevat in een Cochrane-review uit 2009 (Rojas 2009). Er werden 2 RCT’s gevonden. In de ene trial (n=50) met een studieperiode van 24 maanden werden 3 interventiegroepen opgenomen: IFNB-1a 30 µg, 60µg en placebo (1x/week intramusculair). In de andere trial (n=73) werden de deelnemers gerandomiseerd naar 8 MIU IFNB-1b of placebo, om de dag subcutaan gedurende 2 jaar (Montalban 2004). Deze studie had een gemengde studiepopulatie: 49 mensen met PPMS en 24 met “transitionele” MS. De laatste groep was gelijk verdeeld over de studiegroepen. Niet alle analyses werden apart voor de patiëntengroepen uitgevoerd.

Voor de primaire uitkomstmaat, de proportie patiënten met progressie van de ziekte, werd geen significant verschil gevonden: RR 0,89 (95% BI 0,55-1,43; p=0,32). Er werd geen significant effect gevonden van IFNB op het aantal actieve laesies en het aantal mensen met actieve laesies op de MRI-scan na 1 jaar, maar wel na 2 jaar. Deze gegevens waren echter alleen gebaseerd op de uitkomsten in de trial van Montalban. Er was geen verschil in ernstige bijwerkingen tussen de IFNB-groep en de placebogroep. Wel kwamen in de IFNB- groep significant vaker griepachtige verschijnselen, lokale roodheid op de plaats van de injecties en leukopenie voor.

 

Effectiviteit bij CIS

De immunomodulerende behandeling van RRMS met IFNB is matig effectief. Daarom is onderzoek verricht naar de vraag of vroege behandeling bij het optreden van de eerste symptomen, die suggestief zijn voor een demyeliniserende aandoening (Clinically Isolated syndrome, CIS), effectief is. Er werd onderzocht of de conversie van CIS naar MS kan worden voorkomen of uitgesteld. De meta-analyse van 3 trials met 639 met INFB behandelde en 521 placebopatiënten toonde aan dat de groep CIS-patiënten die een tweede manifestatie/schub van MS had na een jaar significant lager was bij IFNB-behandeling (OR: 0,53; 95% CI 0,40-0,71; p< 0,0001). Dit was ook het geval na twee jaar (OR: 0,52; 95% CI 0,38-0,70; p<0.0001) (Clerico 2009).

 

Glatirameeracetaat

Een systematische review uit 2004 (Munari 2004) bevat 3 RCT’s waarin glatirameeracetaat (GA) werd vergeleken met placebo bij RRMS-patiënten en 1 RCT bij chronisch progressieve MS (CPMS). Twee studies (Bornstein 1987, Johnson 1995) includeerden respectievelijk 50 en 251 patiënten die in de afgelopen 2 jaar ten minste 2 relapsen hadden gehad en de andere studie (Comi 2001) includeerde 239 patiënten met 1 relaps in de voorafgaande 2 jaar én aankleuring op een MRI-scan van de hersenen bij aanvang van de studie. De duur van de follow-up variëerde van 9 tot 35 maanden. Het totaal aantal patiënten in de vier studies bedroeg 646.

In de grootste studie met de langste follow-up (Johnson 1995) werd het effect op exa-cerbaties uitgedrukt als verandering in het gemiddeld aantal relapsen, hetgeen potentiëel een overschatting van het effect is. In de review (Munari 2004) werd als primaire uitkomstmaat ten aanzien van relapsen gekozen voor de proportie patiënten die minimaal 1 relaps hadden tijdens de duur van de follow-up. Daarnaast is de relapsvrije overleving bepaald en het gemiddeld aantal relapses. Voor de primaire uitkomstmaat werd na 1 jaar een significant effect gevonden (RR 0,77; 95% BI: 0,61 – 0,99). Het effect na 2 jaar was niet significant (RR 0,87; 95% BI: 0,74 – 1,02; gebaseerd op 2 studies). Het effect op het gemiddeld aantal relapsen na 1 én 2 jaar was wel significant in het voordeel van GA. Van de systematic review van Munari werd in 2010 een update gepubliceerd (La Mantia 2010). Hierin werden 6 RCT’s geïncludeerd die betrekking hadden op progressieve MS of RRMS. In RRMS werd een daling van de gemiddelde EDSS score gezien na 1 en na 2 jaar zonder significant effect op blijvende ziekteprogressie. Het aantal hospitalisaties was lager. Bij PMS werden geen significante verschillen gevonden.

Een separaat gepubliceerde meta-analyse van de 3 RCT’s (Martinelli Boneschi 2003), waarin gebruik gemaakt wordt van de individuele patiëntengegevens, laat ook een significant effect zien op de relaps-frequentie, maar geeft geen analyse van de proportie patiënten zonder relapsen na 1 of 2 jaar. Er was geen reductie in het optreden van progressie, gemeten met behulp van de EDSS, gedurende de eerste twee jaar van het gebruik (RR 0,69; 95% BI: 0,33 – 1,46). Een effect op langere termijn kon niet bepaald worden omdat de duur van de studies daarvoor niet toereikend was.

Een RCT is verricht naar de behandeling van CIS met GA. 243 patiënten werden behandeld met 20 mg GA per dag; 238 patiënten kregen placebobehandeling. Het primaire eindpunt was het optreden van een tweede klinische demyeliniserende gebeurtenis. GA vertraagde het risico op een tweede relaps van MS met 45% in vergelijking met placebo (OR 0,55; 95% CI 0,40-0,77; p= 0,0005). Van de placebopatiënten vertraagde het risico op een tweede relaps van MS met 25% naar 336 dagen; bij de GA-patiënten duurde dit 722 dagen (Comi 2009).

 

Bijwerkingen

Milde bijwerkingen op de plaats van de injecties werden beschreven. Er waren geen ernstige bijwerkingen die met zekerheid aan glatirameeracetaat toe te schrijven zijn. Een opvallende bijwerking is het onvoorspelbaar optreden van een kortdurende periode van pijn op de borst, angst, zweten, hartkloppingen en “flushes”. Deze aanval treedt kort na de injectie op en kan 30 minuten duren.

 

Vergelijkende studies tussen interferonen en glatirameeracetaat en tussen interferonen onderling

In een twee jaar durende enkelblinde trial werden 75 mensen met MS (79% RRMS en 21% klinisch geïsoleerde syndromen) gerandomiseerd naar 250 µg IFNB-1b om de dag of glatira-meeracetaat (GA) 20 mg per dag (Cadavid 2009). Er werd geen verschil gevonden tussen beide groepen voor het primaire eindpunt, het aantal gecombineerde actieve laesies in het 1e jaar. Ook de secundaire uitkomstmaten (aantal nieuwe laesies en aantal relapsen gedurende 2 jaar) bleken niet significant te verschillen tussen beide groepen.

Een andere trial (O’Connor 2009) vergeleek in een gerandomiseerde prospectieve multicenter trial 2444 mensen met RRMS de effectiviteit op relapsrisico, EDSS-progressie en MRI-evaluatie van 1 en 2 doses IFNB-1b (250 µg versus 500 µg) om de dag versus elke dag 20 mg GA, subcutaan gegeven. Geen significante verschillen (metingen elk kwartaal gedurende 2 en 3,5 jaar) werden gevonden en de bijwerkingen waren verschillend, maar niet ernstiger voor de ene of de andere interventie. De effectiviteit van IFNB-1b is hetzelfde als van GA (O’Connor 2009).

De Regard-studie (Mikol 2008) testte in een gerandomiseerde, multicenter open-label studie de effectiviteit (de tijd tot de eerste relaps) van 96 weken 3 maal per week 44 µg IFNB-1a versus elke dag 20 mg GA bij 764 mensen met RRMS. Ook hier werden geen significante verschillen gevonden. De studieresultaten zijn bekritiseerd vanwege de relatief geringe ziekteactiviteit bij de geincludeerde patiënten en daarmee een gebrek aan power. De conclusie van het ontbreken van een verschil kan onterecht zijn op basis van een mogelijke type 2 fout. Er zijn vergelijkende studies tussen IFNB subcutaan en IFNB-1a intramusculair die een trend laten zien dat hooggedoseerde en frequent toegediende IFNB effectiever is, echter gezien methodologische beperkingen is er al met al geen overtuigend weten-schappelijk bewijs dat frequent en hooggedoseerd toedienen van IFNB betere effecten geeft dan laaggedoseerd of laagfrequente toediening van IFNB (Freedman 2009) en/of de toediening van GA.

 

Natalizumab

 

Effectiviteit

Het effect van natalizumab is bestudeerd bij twee grote, gerandomiseerde gecontroleerde studies, de AFFIRM- en SENTINEL-studie (Polman 2006, Rudick 2006). Een internationale multicenter trial met 99 participerende centra includeerde 942 RRMS-patiënten met een gemiddelde EDSS van 2,3 (Polman 2006). In de 116 weken durende trial werd natalizumab in een dosering van 300 mg 1x/4 weken intraveneus toegediend vergeleken met placebo (ratio 2:1). De primaire uitkomsten waren relaps rate na 1 jaar en de cumulatieve kans op progressie van de ziekte op basis van de EDSS-score 2 jaar na aanvang van de therapie. Progressie werd geduid als een toename van 1 of meer bij een EDSS-score van 1 of meer of een toename van 1,5 of meer bij EDSS van 0 bij aanvang van de studie. Secundaire uit-komstmaten waren MRI-data, die indicatief zijn voor actieve ziekte of progressie van de ziekte bij 1 en 2 jaar.

De gemiddelde leeftijd bedroeg 36 jaar met een gemiddelde ziekteduur van 5 jaar. Gemiddeld waren er 1,52 relapsen per jaar voor aanvang van de studie. Na 2 jaar was er progressie van de ziekte opgetreden bij 17% van de met natalizumab behandelde groep in vergelijking met 29% bij de placebobehandelde groep (p<0,001). De relatieve risicoreductie bedroeg dus 42%. Ook het effect op de relaps rate was significant. De gemiddelde jaarlijkse relaps rate was gedaald van 1,52 naar 0,26 relapsen na 1 jaar in de natalizumab-groep in vergelijking met 1,5 naar 0,81 na 1 jaar in de placebobehandelde groep, een relatieve risico reductie van 68%. Dit effect bleef ook het tweede jaar bestaan. Ten aanzien van de secundaire uitkomstmaten bleek het volgende. Het gemiddelde aantal nieuwe of in volume toenemende laesies op T2 gewogen MRI nam met 83% af in de natalizumabgroep in vergelijking met placebo (p<0,001). Gadolinium aankleurende laesies (teken van actieve ziekte) op de T1 gewogen opnames nam met 92% af in de natalizumabgroep in vergelijking met placebo (p<0,001).

De SENTINEL-studie was de tweede studie waarbij het effect van natalizumab werd beoordeeld. In deze studie werd naar een combinatiebehandeling gekeken. In een multicenter studie werden 1171 patiënten met RR-MS geïncludeerd met als behandeling placebo IFNB-1a of natalizumab-IFNB-1a eenmaal per week intramusculair. De primaire en secundaire uitkomstmaten waren dezelfde als bij de AFFIRM-studie. De combinatie- behandeling met IFNB-1a natalizumab was duidelijk beter dan alleen IFNB-1a. Het risico op ziekteprogressie was 24% lager bij de combinatietherapie in vergelijking met de IFNB- behandeling alleen (p=0,02) en de jaarlijkse relaps rate was gereduceerd met 54% na 1 jaar, hetgeen het tweede jaar aanhield (p<0,001). Vergelijkbare bevindingen ten aanzien van MRI zoals beschreven bij de AFFIRM-studie werden bij de SENTINEL-studie gevonden.

In een post-hoc analyse (Havrdova 2009) werd gevonden dat ook voor de combinatie van klinische en radiologische maten voor ziekteactiviteit een significante reductie werd gevonden bij gebruik van natalizumab ten opzichte van placebo. Dit effect persisteerde in een subgroepanalyse waarbij werd onderverdeeld naar veel of weinig ziekteactiviteit bij het begin van de studie.

 

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties tijdens of kort na intraveneus toedienen van natalizumab. De meest voorkomende reacties zijn hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, urticaria, jeuken, koortsrillingen. Vier procent van de patiënten hadden een hypersensitivity reactie (urticaria, allergische dermatitis, anafylactische reactie) zonder restverschijnselen. Bij een dergelijke reactie is het advies om na te gaan of patiënt neutraliserende antilichamen heeft.Deze diagnostiek kan via Biogen worden aangevraagd en wordt in Duitsland verricht. Zeldzaam zijn het optreden van leverfunctiestoornissen. Er wordt geadviseerd om de levertransaminasen en totale bilirubine een keer per maand te controleren gedurende de eerste 3 maanden en 1 keer per 3 maanden daarna.

 

Progressieve multifocale leuko-encephalopathie (PML)

De voornaamste ernstige bijwerking van natalizumab is progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML) (Clifford 2010, Vermersch 2011). PML is een ernstige demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel en wordt veroorzaakt door reactivatie van het JC-virus, een polyomavirus. Presenterende verschijnselen zijn heel divers; meest voorkomend zijn, toenemende cognitieve stoornissen, toegenomen zwakte van de lede-maten, spraak- en visuele stoornissen, toenemende coördinatiestoornissen en epileptische aanvallen.

 

 

In maart 2012 is wereldwijd van 212 MS patiënten die natalizumab gebruiken de diagnose PML bevestigd. Het risico op PML onder alle gebruikers wordt nu geschat op 1,6 per 1000 patiënten. Het geschatte risico neemt toe tot 7,80 per 1000 (95% CI 5,20-11,30) bij anti-JC virus positieve patiënten (zie verderop bij punt 3 bij overwegingen), na 2 jaar gebruik van natalizumab voorafgegaan door immunosuppressiva (Kappos 2011).

 

Intraveneus immunoglobuline

In een Cochrane-studie (Gray 2003) werden 6 onderzoeken besproken, Vier met RRMS- patiënten (n=367) en twee met secundair progressieve gevallen (n=515), waarvan er een ook primair progressieve patiënten bevatte (n=34). De Cochrane-studie uitkomstmaten waren gericht op ziekteprogressie, relapsfrequentie, het aantal patiënten dat vrij was gebleven van relapsen aan het einde van de behandelingsperiode, aanhoudende progressie, tijd tot de eerste relaps, aantal nieuwe of groter wordende T2-laesies bij MRI- onderzoek, aantal met gadolinium aankleurende laesies, totaal aantal laesies, aantal behandelde relapsen en bijwerkingen. Uit de analyse van de gegevens bleek dat er bewijs was om het toepassen van IVIg als preventieve behandeling voor relapsen bij RRMS te overwegen omdat er reductie in het aantal relapsen, een toename van de tijd tot de eerste relaps en een hoger percentage relapsvrije patiënten ten opzichte van de controlegroepen geconstateerd werd. Er was geen bewijs voor vertraging van de progressie bij secundair progressieve MS. De MRI-data toonden bij deze groep geen verandering aan in het aantal nieuwe of in volume toenemende laesies bij T2 gewogen opnames of in het aantal aankleurende laesies na gadolinium bij T1 gewogen opnames.

In de geïncludeerde studies werd de behandeling door beide groepen goed verdragen, lichte bijwerkingen (hoofdpijn, misselijkheid, koorts, koude rillingen, duizeligheid, exantheem en vermoeidheid) kwamen voor in 71% (placebo 57%). Bij 4% van de behandelde patiënten waren er infuusgerelateerde bijwerkingen. In een studie ontwikkelden 6 deelnemers in de behandelde groep een diep veneuze trombose. Vier van hen, waarvan er twee bekend waren met een stollingsstoornis, ontwikkelden daarbij een longembolie.

 

Corticosteroïden

 

Effect op relapsen en progressie

In de Cochrane-review naar het effect van langdurig corticosteroïdengebruik werden 3 trials geïncludeerd (Ciccone 2009). De duur van de trials variëerde van 1,5 tot 5 jaar en de patiëntengroep bestond uit 183 deelnemers, waarbij 91 behandeld werden met corticosteroïden. Het betrof 2 trials met mensen met RRMS en 1 trial met een gevariëerde groep (mensen met langzaam en snel progressieve MS en mensen met fluctuerende MS). Ten aanzien van de primaire uitkomstmaat, het verminderen van progressie van de ziekte, werd geen significante reductie in het risico op verslechtering gevonden. Een studie met intermitterend hoge doseringen intraveneuze corticosteroïden liet een significante reductie in progressie na 5 jaar follow-up zien (Zivadinov 2001). Ciccone et al concludeerden echter dat deze studie mogelijk een studie met een bias is. Dit leidde tot de conclusie dat er momenteel niet voldoende evidence is dat langdurig gebruik van corticosteroïden de progressie van de ziekte remt. Er werd tevens geen duidelijk effect van de toediening van corticosteroïden op de secundaire uitkomstmaat, de preventie van nieuwe relapsen, gezien. Geadviseerd werd een dubbelblinde gerandomiseerde studie uit te voeren met een adequaat aantal patiënten.

 

Effect op herstel van relaps

Nadat in het verleden behandeling van relapsen met ACTH werd toegepast is methylprednison (MP) voor deze indicatie al vele jaren gebruikelijk. Uit de Cochrane-studie (Filippini 2009) blijkt dat er 6 geschikte onderzoeken zijn met weinig (in totaal 377) geïncludeerde patiënten. De geciteerde trials toonden een verbetering van de EDSS bij behandeling met MP of ACTH in de eerste 5 weken van de behandeling (OR 0,37, 95% BI 0,24-0,57). Er was onvoldoende bewijs om vast te stellen of MP of ACTH een effect hebben op het voorkómen van relapsen of op progressie van de ziekteverschijnselen.

 

Orale versus intraveneuze behandeling

De indirecte vergelijkingen in deze studie (Filippini 2009)gaven aan dat methylprednison (MP) effectiever is dan ACTH en dat intraveneuze toediening van MP effectiever is en met minder bijwerkingen gepaard gaat dan orale toediening van MP. Een kuur met intraveneus MP (5 dagen 500 mg - 1000 mg per dag intraveneus) had even veel effect als een kuur intraveneus van 1 g gedurende 3 dagen met een uitsluipschema van 12 dagen of een lange kuur oraal toegediende MP (1 g gedurende 3 dagen gevolgd door uitsluipschema van 10 dagen). Orale behandeling ging frequent gepaard met gastrointestinale en psychische bijwerkingen en wordt niet aanbevolen.

Door het geringe aantal trials en het feit dat er alleen indirecte vergelijkingen konden worden gemaakt tussen de verschillende studies, was de bewijskracht zeer gering bij het beantwoorden van de vraag wat de invloed is van dosis, type geneesmiddel, toedieningsweg, interval tussen begin van de relaps en het starten van de behandeling en type MS.

 

In een andere Cochrane-review uit 2009, waarbij orale corticosteroïdbehandeling werd vergeleken met een intraveneuze behandeling, werden 4 trials opgenomen met in totaal 167 patiënten (Burton 2009). Er werden weinig verschillen gevonden tussen beide toedieningsvormen. Er was slechts een trend in het voordeel van de intraveneuze toediening naar een iets groter aantal patiënten met herstel op de EDSS na 4 weken en naar minder klachten over smaakstoornissen. Anderzijds was het gemiddelde percentage verandering in gadoliniumaankleurende laesies op de MRI groter bij gebruik van orale corticosteroïden. Dus, de Cochrane-reviews van Filippini en Burton geven enigszins verschillende conclusies over oraal versus intraveneus gebruik van steroïden.

 

Immunosuppressieve therapie

 

Mitoxantrone

Een systematische review (Martinelli 2005) bevat 4 RCT’s waarin mitoxantrone vergeleken werd met placebo bij mensen met diverse vormen van MS. In totaal werden in deze studies 270 patiënten geïncludeerd; 139 werden behandeld met mitoxantrone en 131 met placebo; 194 van de patiënten kwamen uit de studie van Hartung (Hartung 2002). De heterogeniteit tussen de studies is echter groot en heeft betrekking op de karakteristieken van de patiënten, type MS, de duur en dosering van de mitoxantrone en de primaire en secundaire uitkomstmaten. Gegevens over de uitkomstmaten van de review komen in veel gevallen uit slechts 1 of 2 studies.

Er werden statistisch significante effecten gevonden op ziekteprogressie, gemeten met de EDSS en de reductie in de frequentie van relapsen. Deze effecten zijn gemeten na maximaal 2 jaar. Binnen de studies worden weinig ernstige bijwerkingen beschreven: amenorroe, misselijkheid en braken, haaruitval, leukopenie en stijging van de leverenzymen. Het is bekend dat er op de langere termijn ernstige cardiale en hematologische bijwerkingen (kans op leukemie op langere termijn nu 1:100) kunnen optreden, zoals aangegeven door de FDA [http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/­PostmarketDrugSafetyInformationfor­Patients­and­Providers/­ucm126445.htm]. Martinelli et al (2005) adviseren, gezien het partiële effect van mitoxantrone, de toenemende rapportages in de literatuur over cardiotoxiciteit en leukemie, om deze behandeling alleen toe te passen bij patiënten met zeer duidelijke progressie bij de RR- en de SP-vorm. Verder dienen deze patiënten na behandeling tenminste 5 jaar nauwkeurig vervolgd te worden met aandacht voor de genoemde potentiële bijwerkingen.

Azathioprine

In de Cochrane-studie van Casseta (2009) zijn vijf publicaties met in totaal 698 patiënten geselecteerd. De relapsfrequentie na een jaar was bekend bij 71,5% van de patiënten, na twee jaar bij 70% en na drie jaar bij 59,5%. Het aantal patiënten met relapsen was in het eerste jaar (relatieve risicoreductie) 20% (95% CI 5-33%), na twee jaar 23% (CI 12 -33%) en 18% (CI 7-27%) na drie jaar ten opzichte van placebo. Een drietal kleine studies (87 patiënten) berekende het aantal patiënten dat progressie vertoonde gedurende de eerste twee tot drie jaar. Er was een statistisch significante relatieve risicoreductie van 42% na drie jaar follow up.

In vergelijking met placebo werden meer gastrointestinale bijwerkingen, beenmergdepressie en levertoxiciteit geconstateerd. Deze bijwerkingen waren onder controle te houden door aanpassing van de dosis. Gegevens uit de trials, case-control studies en cohortstudies toonden geen toename van het risico op maligniteiten. Een mogelijk lange termijnrisico op maligniteiten zou gerelateerd kunnen zijn aan gebruik gedurende meer dan tien jaar en een cumulatieve dosis hoger dan 600 g. In deze Cochrane-studie werd geconcludeerd dat azathioprine een geschikte onderhoudsbehandeling is voor MS-patiënten die frequent een relaps hebben. Wel wordt opgemerkt dat het relatief oude studies betreft die in vergelijking tot middelen met een officiële registratie een minder uitgebreide kwaliteitstoets hebben ondergaan.

 

Methotrexaat

Er is één systematisch overzichtsartikel over het orale gebruik van methotrexaat bij MS (Gray 2006). Van de mogelijk relevante studies leken er 2 adequaat te zijn. Echter, bij nadere beschouwing resteerde slechts één geschikte RCT. In dit onderzoek werden 31 patiënten (7 PPMS, 24 SPMS) behandeld met 7,5 mg methotrexaat 1x per week gedurende 24 maanden; 29 patiënten (11 PPMS, 18 SPMS) kregen placebomedicatie. Er werden geen RRMS-patiënten geïncludeerd. De totale studieduur was 36 maanden. De primaire uitkomstmaten waren ziekteprogressie en aantal relapsvrije patiënten. Beide parameters toonden geen significant verschil tussen de behandelde en de placebogroep. De auteurs concludeerden dat er onvoldoende bewijs is voor het gebruik van oraal methotrexaat bij RRMS of progressieve MS.

 

Cyclofosfamide

In de Cochrane-studie van La Mantia (2007) wordt ingegaan op het gebruik van cyclofosfamide (CFX) bij MS. Het was de intentie van de reviewers om vier vragen te beantwoorden: 1. Vertraagt CFX de progressie van de invaliditeit bij MS?, 2. Wordt het effect van CFX gemodificeerd door combinatie met prednison of ACTH?, 3. Voorkomt CFX het optreden van relapsen?, en 4. Hoe is de effectiviteit met betrekking tot SPMS, PPMS, ziekteduur en duur van de progressieve fase?

 

Uit de literatuur kon vraag 1 worden beantwoord. Er waren 4 adequate RCT’s beschikbaar waarin intensieve CFX-behandeling gedurende enige dagen, alleen of CFX in combinatie met prednison of ACTH, werd vergeleken met placebo of geen behandeling. De behandeling had geen significant effect op het aantal mensen dat verbeterde of stabiel bleef na 12, 18 of 24 maanden. Ziekteprogressie werd gedefiniëerd als verslechtering van 0,5 of 1 punt op de EDSS. Het gemiddelde van de invaliditeit bij 12 of 18 maanden en de baseline bleek bij de CFX-groepen significant beter te zijn dan voor de behandeling. Echter, bij 24 maanden was er geen verschil aantoonbaar. De auteurs concludeerden dat er geen indicatie is voor het toepassen van intensieve CFX-therapie bij de behandeling van progressieve MS.

Zoeken en selecteren

Voor de beantwoording van de uitgangsvragen zijn in totaal 26 studies geselecteerd, waarvan 4 over immunosuppressieve behandeling en 22 over immunomodulerende behandeling. Er is aan het oorspronkelijke zoekresultaat nog 1 artikel toegevoegd: de studie van La Mantia, dat een update was van de eerdere systematic review van Munari. De meeste studies betreffen systematic reviews. In een aantal gevallen zijn ter verduidelijking ook de Randomized controlled trials (RCT’s) binnen de geselecteerde reviews geanalyseerd. 

Referenties

  1. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, Hassin-Baer S, Barak Y, Gornish M. (1998). Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology, 50 (2), 398-402.
  2. Achiron A, Kishner I, Dolev M, Stern Y, Dulitzky M, Schiff E, Achiron R. (2004). Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol., 251 (9), 1133-7.
  3. Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E. (1987). A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med., 317 (7), 408-14.
  4. Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Drexler E, Keilson M et al. (1991). A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology, 41 (4), 533-9.
  5. Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J. (2009). Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev., 3, x-.
  6. Cadavid D, Wolansky LJ, Skurnick J, Lincoln J, Cheriyan J, Szczepanowski K, et al. (2009). Efficacy of treatment of MS with IFNbeta-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study. Neurology., 72 (23), 1976-83.
  7. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. (2009). Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 4, 1469-.
  8. Ciccone A, Beretta S, Brusaferri F, Galea I, Protti A, Spreafico C. (2008). Review. Cochrane Database of Systematic Reviews , 1, x-.
  9. Clerico M, Faggiano F, Palace J, Rice G, Tintore M, Durelli L. (2009). Recombinant interferon beta or glatiramer acetate for delaying conversion of the first demyelinating event to multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 2, 1469-.
  10. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. (2010). Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol. , 362, 402-415.
  11. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. (2010). For the TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med., 362, 402-15.
  12. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. (2001). European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol., 49 (3), 290-7.
  13. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, et al. (2009). for the PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiplesclerosis in patients , 374, 1503-11.
  14. Conway D, Cohen JA (2010). Combination therapy in multiple sclerosis. Lancet neurol , 9, 299-308.
  15. Edan G, Comi G, Le Page E, Leray E, Rocca MA, Filippi M for The French–Italian Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial Group. (2011). Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 82 (12), 1344-50.
  16. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, Nahler G, Mamoli B. (1997). Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-r, 349 (9052), 589-93.
  17. Fazekas F, Lublin FD, Li D, Freedman MS, Hartung HP, Rieckmann P, Sørensen PS, et al. (2008). PRIVIG Study Group; UBC MS/MRI Research Group. Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial. Neur, 71 (4), 265-71.
  18. Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA, Citterio A, Ciucci G, Midgard R, et al. (2000). Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 1, x-.
  19. Freedman SM. (2009). Dose response to interferon therapy in multiple sclerosis: an evaluation of the evidence. . Curr Med Res Opin, 25 (3), 547-57.
  20. Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg et al. (2010). CLARITY Study Group. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med., 362, 416-26.
  21. Goodin DS, Cohen BA, O'Connor P, Kappos L, Stevens JC, Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. (2008). Assessment: the use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 71 (10), 766-773.
  22. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B, O'Connor PW, Oger JJ, Reder AT, Stevens JC. (2007). Neutralizing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical and radiographic impact: an evidence report: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 68, 977-84.
  23. Gray O, McDonnell GV, Forbes RB. (2003). Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , x, x-.
  24. Gray OM, McDonnell GV and Forbes RB. (2006). A systematic review of oral methotrexate for multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 12, 507-510.
  25. Haas J, Hommes OR. (2007). A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 13 (7), 900-.
  26. Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, Stefoski D, Bates D, Polman CH, et al. (2009). Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol, 8 (3), 254-260.
  27. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. (1995). Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. , 45 (7), 1268-1276.
  28. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. (2010). FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med., 362, 387-401.
  29. La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, D'Amico R, Weinstock-Guttman B. (2007). Cyclophosphamide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. , 24 (1), x-.
  30. La Mantia L, Munari LM, Lovati R. (2010). Glatiramer acetate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev., 1, 1-.
  31. Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Johnson KP, Miller A, Wolinsky JS, Ladkani D, et al. (2003). Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. Multiple Sclerosis, 9 (4), 349-55.
  32. Martinelli BF, Rovaris M, Capra R, Comi G. (2005). Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 4, 1-.
  33. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, et al. (2008). REGARD study group. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing, 7 (10), 903-14.
  34. Montalban X. (2004). Overview of European pilot study of interferon β-1b in primary progressive multiple sclerosis. Multiple Sclerosis , 1, 1-.
  35. Munari L, Lovati R, Boiko A. (2004). Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 1, 1-.
  36. O'Connor P, Filippi M, Arnason B, Comi G, Cook S, et al. (2009). 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. , 8 (10), 889-897.
  37. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, et al. (2010). Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol., 9, 740-50.
  38. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. (2006). AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J, 354 (9), 899-910.
  39. PRISMS Study Group (1998). Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon b-1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. . Lancet, 352, 1498-1504.
  40. Rice GP, Incorvaia B, Munari L, Ebers G, Polman C, D'Amico R, et al. (2001). Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 1, 1-.
  41. Rojas JI, Romano M, Ciapponi A, Patrucco L, Cristiano E. (2009). Interferon beta for primary progressive multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 1, 1-.
  42. Rudick R A, Polman C.H. (2009). Current approaches to the identification and management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis. . Lancet Neurology, 8, 545-59.
  43. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, et al. (2006). SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med., 354 (9), 911-23.
  44. Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P, Hohlfeld R, Myhr KM, Palace J, et al. (2005). EFNS Task Force on Anti-IFN-beta Antibodies in Multiple Sclerosis. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFN, 12, 817-27.
  45. Vermersch P, Kappos L, Gold R, Foley JF, Olsson T, Cadavid D, Bozic C, Richman.S (2011). Clinical outcomes of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. . Neurology, 17 (76), 1697-.
  46. Visser LH, van der Zande A. (2011). Reasons patients give to use or not to use immunomodulating agents for multiple sclerosis. Eur J Neurol., 18 (11), 1343-.
  47. Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R, Nasuelli D, Ukmar M, Pozzi-Mucelli RS, et al. (2001). Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology., 57 (7), 1239-47.

Overwegingen

Hoewel er zeer veel informatie beschikbaar is in de bestaande literatuur blijven er voor het handelen in de dagelijkse praktijk vragen bestaan. De commissie vindt het daarom nuttig om in deze richtlijn aan behandelaars houvast te bieden, voor zover dit mogelijk is, op grond van de beschikbare kennis en ervaring. Er zijn negen kwesties die in dit verband van belang zijn:

 

  1. Besluit om te starten met behandeling

Er is voldoende niveau 1 bewijs (zie boven) dat direct starten met IFNB of glatirameeracetaat bij het optreden van een eerste klinische manifestatie verdacht voor de ontwikkeling van RRMS leidt tot lagere relapsfrequentie en minder ziekteprogressie, gemeten met de EDSS ten opzichte van uitgestelde behandeling. Desondanks blijkt de beslissing in de praktijk af te hangen van subjectieve factoren bij de arts en bij de patiënt. De ernst van de ziekteverschijnselen, polysymptomatische presentatie, de vrees van patiënt of arts voor het optreden van een recidief, afwijkingen op MRI, zoals hoge “lesion load” en aankleurende laesies, doen eerder besluiten tot behandeling. Angst voor de bijwerkingen en toedieningswijze, geringe klinische verschijnselen, onzekerheid over het effect op de progressie (Visser 2011) en beperkte afwijkingen bij MRI-onderzoek leiden eerder tot een afwachtend beleid.

 

2.  Wat is het beleid bij onvoldoende behandelingsresultaat (suboptimale respons)?

Onder een optimale respons kan men verstaan het volledig uitblijven van zowel relapsen als van progressie van de klinische verschijnselen. Uit de fase 3 studies van IFNB en glatirameeracetaat blijkt dat ongeveer tweederde van de patiënten een suboptimale respons heeft, gekenmerkt door het optreden van één of meerdere relapsen in de twee jaar na het begin van de behandeling. Er zijn echter geen RCT’s die aangeven welk beleid er in deze gevallen moet worden gevolgd, zodat in deze richtlijn de expert opinion afkomstig uit de literatuur en van de commissieleden wordt gegeven. De verdenking op een suboptimale respons moet gebaseerd worden op het nauwkeurig monitoren van de patiënt wat betreft relapsfrequentie, mate van herstel van relapsen, ziekteprogressie en MRI-onderzoek, waarbij gelet moet worden op het optreden van nieuwe laesies en toename van aankleurende laesies. Indien er inderdaad sprake is van een suboptimale respons is het aan te raden eerst de therapietrouw en de factoren die hierop van invloed zijn, onder andere bijwerkingen, cognitieve stoornissen, depressie of irreële verwachtingen van de therapie te beoordelen. Vervolgens kan de eerstelijnmedicatie worden gewijzigd in een ander type eerstelijnmiddel waarbij IFNB wordt omgezet in glatirameeracetaat, waarbij de eventuele aanwezigheid van neutraliserende antistoffen tegen IFNB een rol kan spelen, of glatirameeracetaat in IFNB. Een andere werkwijze is het overgaan naar een tweedelijnmiddel met name natalizumab of mitoxantrone en sinds kort ook fingolimod wanneer sprake is van actieve RRMS die onvoldoende heeft gereageerd op eerstelijnstherapie: tenminste 1 klinische exacerbatie in het afgelopen jaar èn tenminste 1 aankleurende laesie of een toename in T2- laesies (bij in totaal meer dan 9 T2-laesies) op een recente MRI-scan van de hersenen (Killestein 2009). Voor de interpretatie van het MRI-onderzoek is het van belang om het klinische oordeel van de neuroloog een belangrijke plaats te geven.

 

3. Monitoring en risicostratificatie bij natalizumab gebruik

Het gebruik van natalizumab is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, wat fataal kan zijn of kan resulteren in ernstige invaliditeit. Er zijn aanwijzingen dat PML bijna niet optreedt bij patiënten bij wie JCV serologie in het bloed negatief is. De JCV serologie is negatief bij ongeveer de helft van de patiënten. De kans op seroconversie van JC negatieve patiënten wordt geschat op niet meer dan 1 tot 2 procent per jaar.

Het risico van PML neemt bij JCV positieven toe met de behandelduur, met name bij behandeling langer dan 2 jaar. Er is op dit moment slechts beperkte ervaring met patiënten die meer dan 3 jaar met  natalizumab zijn behandeld; daarom kan het risico van PML bij deze patiënten momenteel niet nauwkeurig worden berekend. Het risico van PML neemt ook toe bij patiënten die voorafgaand aan toediening van natalizumab met een immunosuppressivum zijn behandeld. Dit grotere risico lijkt onafhankelijk te zijn van de duur van de behandeling met natalizumab.

Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de voordelen en risico's van behandeling met natalizumab per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw worden overwogen. De patiënt moet na 2 jaar opnieuw worden geïnformeerd over de risico's van natalizumab, met name over het verhoogde risico van PML, en moet – met name bij JCV seropositiviteit - samen met zijn of haar verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege klachten en verschijnselen van PML.

Voorafgaand aan behandeling met natalizumab moet als referentie een recente MRI  (doorgaans niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet jaarlijks worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Patiënten moeten gedurende de gehele behandeling regelmatig worden gecontroleerd op nieuwe of verergerde neurologische symptomen of aanwijzingen die op PML kunnen duiden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten.

De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of mogelijk duiden op PML. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen. Zodra de arts PML heeft uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening van natalizumab worden hervat.

De arts moet met name alert zijn op dié symptomen die op PML duiden die de patiënt zelf mogelijk niet opmerkt (bijvoorbeeld cognitieve of psychiatrische symptomen). Aan patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is. De meest actuele versie ten aanzien van de indicatie voor natalizumab, interacties en vaststellen en behandelen van eventuele bijwerkingen is te vinden op de website van de EMA.

 

4.  Neutraliserende antistoffen tegen IFNB

Zoals vrijwel elk parenteraal toegediend eiwitproduct, kan IFNB neutraliserende antistoffen (NAb) induceren. Antistof titers verschijnen niet voor zes maanden en meestal tussen 12 en 24 maanden van IFNB-gebruik. Afhankelijk van het IFNB- product en de gebruikte meetmethode komt NAb positiviteit voor bij globaal 5 tot 25% van de IFNB-gebruikers. De aanwezigheid van persisterende NAb heeft een nadelige invloed op de effectiviteit. Recent is na aanvankelijk uiteenlopende Europese (Sörensen 2005) en Noord-Amerikaanse (Goodin 2007) richtlijnen consensus bereikt tussen Europese en Amerikaanse neurologen en experts op het gebied van immuno-geniciteit (Polman 2010). Bij blijvende hoge Nab-titers (na 3 maanden herhaald, aangezien ze in sommige gevallen spontaan kunnen dalen) of afwezigheid van MxA-bioactiviteit dient, ongeacht het klinisch beloop, een switch naar non-IFNB-therapie te worden overwogen. Bij persisterende antistoffen en een gunstig klinisch beloop is er waarschijnlijk weinig of geen ziekteactiviteit en kan worden overwogen om de interferon behandeling te staken. Aanbevolen wordt Nab-testen  standaard na 1 en 2 jaar na het starten van de therapie te verrichten, behoudens bij de patiënten met significante klinische en/of radiologische ziekteactiviteit; daar dient een switch te worden overwogen, ongeacht de resultaten van NAb/bioactiviteit testen (Polman 2010).

 

5. Combinatietherapie

Omdat de huidige immunomodulerende en immunosuppressieve therapieën slechts matig effectief zijn en een deel van de patiënten niet reageert op deze behandelingen wordt er gezocht naar combinaties van bestaande therapieën. Hierbij bestaan de volgende mogelijkheden:

  1. het gelijktijdig toedienen van meerdere effectieve middelen;
  2. het later toevoegen van een tweede middel als een eerste middel onvoldoende effect heeft (add-on therapie);
  3. als start van de behandeling tijdelijk toedienen van een middel (inductie) tegelijkertijd met of gevolgd door continue behandeling met een tweede middel.

In een recent overzichtsartikel is dit onderwerp uitgewerkt (Conway 2010). De studies waarin combinaties van IFNB-1a met methylprednisolon, methotrexaat en azothioprine werden getest waren negatief. Combinatiestudies van natalizumab en glatirameeracetaat of IFNB-1a beantwoorden niet aan de vraag of de combinatietherapie effectiever is dan monotherapie met natalizumab alleen. Combinatie van IFNB-1a met oraal methylprednisolon gaf reductie van relapsen (Sorensen 2005). Door de grote verschillen in de baseline karakteristieken van de patiëntengroepen moet dit resultaat terughoudend beoordeeld worden.

De combinatie van IFNB met cyclofosfamide is alleen in pilot studies onderzocht.

Een RCT van mitoxantrone inductietherapie bij 55 patiënten na 3 maanden, gevolgd door IFNB-1b gaf in een periode van drie jaar een significante reductie van relapsen, ziekteprogressie en aantal relapsvrije patiënten in vergelijking met 54 patiënten die werden behandeld met maandelijks gedurende zes maanden methylprednisolon gevolgd door IFNB-1a (Edan 2011). Gezien het geringe aantal geïncludeerde patiënten kunnen de resultaten niet tot duidelijke conclusies leiden en kan mitoxantrone inductie gevolgd door INFB-1b dus worden afgeraden.

 

6. Het gebruik van azathioprine

Azathioprine wordt in Nederland nauwelijks gebruikt bij de behandeling van MS. De conclusie van de Cochrane-studie (Casetta 2009) dat “azathioprine is an appropriate maintenance treatment for patients with MS who frequently relapse and require steroids” vindt geen navolging in de Nederlandse praktijk.

Hoewel er geen vergelijkende studie bestaat tussen azathioprine en IFNB of glatirameeracetaat heeft volgens de commisie azathioprine op grond van het bijwerkingenprofiel niet de voorkeur bij de behandeling van RRMS.

 

7. Wanneer kan immunomodulerende of immunosuppressieve behandeling gestaakt worden?

Het tijdstip en de indicatie van het staken van immunomodulerende of immuno-suppressieve behandeling is niet systematisch onderzocht en er is nauwelijks literatuur over dit onderwerp. De commissieleden zijn van oordeel dat het staken van de medicatie met de patiënt besproken kan worden in de volgende situaties: persis-terende ernstige bijwerkingen, het uitblijven van relapsen van tenminste drie jaar bij patiënten die in de secundair progressieve fase zijn.

Omdat er onvoldoende kennis is over de langetermijneffecten van langdurig gebruik van immunomodulerende middelen bij MS, met name op het optreden van functiebeperkingen, is het zeker van belang om na verloop van tijd en bij MS in een vergevorderd stadium, de noodzaak van voortzetting te evalueren.

 

8. Algemene overwegingen over toekomstige ontwikkelingen

Bij uitkomen van deze richtlijn is het orale middel fingolimod beschikbaar voor patiënten met RRMS, die onvoldoende hebben gereageerd op IFNB of GA, dat wil zeggen tenminste 1 klinische exacerbatie in het afgelopen jaar hebben gehad èn met tenminste 1 aankleurende laesie of een toename in T2- laesies (bij in totaal meer dan 9 T2-laesies) op een recente MRI-scan van de hersenen. Ook ernstige bijwerkingen, contra-indicaties voor IFN of GA of ernstige prikangst kunnen een reden zijn om over te gaan op andere medicatie.

Gezien de mogelijkheid om fingolimod voor te schrijven en er aan het voorschrijven belangrijke veiligheidsaspecten aan verbonden zijn, zal ingegaan worden op de monitoring van deze medicatie.

Het effect van dagelijkse inname van fingolimod capsules (Kappos 2010) werd in een dubbelblinde, gerandomiseerde studie met 1272 RRMS patiënten over 2 jaar vergeleken met placebo. De relatieve risicoreductie op relapsen per jaar was 54% bij 0,5 mg en 60% bij 1,25 mg fingolimod. Er werd ook een reductie in disability progressie en een gunstig effect op MRI aangetoond. De veiligheid en verdraagzaamheid lijkt op de korte termijn acceptabel, vooral voor de lage dosering. In een tweede effectiviteitstrial met fingolimod (Cohen 2010) is het middel vergeleken met IFNB-1a en bleek het superieur effectief. De uiteindelijke plaatsbepaling ten opzichte van de overige geregistreerde middelen zal nog moeten plaatsvinden. Naast een duidelijk gunstig effect op het beloop van multiple sclerose heeft het middel ook enkele potentieel nadelige effecten waar men in de dagelijkse praktijk rekening mee moet houden. Zo dient er aandacht te zijn voor het optreden van bradycardieën en AV-geleidingsstoornissen, macula-oedeem, gestoorde leverfuncties, hypertensie en een verminderde longfunctie.

Trials tonen een gemiddelde daling van de hartslag met 8 slagen per minuut waarbij het maximale effect 4-5 uur na inname van de eerste gift is. Slechts 0,5% van de patiënten krijgt bij deze tijdelijke bradycardie ook klachten bestaand uit een licht gevoel in het hoofd, een beklemmend gevoel op de borst en/of hartkloppingen. Tijdens klinische studies werd bij ECG controle 6 uur na inname van de eerste gift bij 5% van de patiënten een AV-geleidingsvertraging gezien. Over het algemeen betrof dit een 1egraads AV-block. Zeer incidenteel werd een 2egraads AV-block gezien. Na een maand had 2% van de patiënten nog een 1egraads AV-block. Een 2egraads AV-block werd bij controle na een maand niet meer gezien. Alle patiënten bij wie een AV-geleidingsstoornis optrad, waren asymptomatisch. Recent heeft de EMA (de Europese geneesmiddelenagentschap) naar aanleiding van (1) een patiënt die overleden is 23 uur na inname van de eerste dosis fingolimod waarbij er onduidelijkheid bestaat omtrent de exacte doodsoorzaak en (2) enkele patiënten die tijdens behandeling met fingolimod (dus niet na de eerste gift) overleden zijn, waarbij een verband met het gebruik van fingolimod vooralsnog niet uitgesloten kan worden, geadviseerd om gedurende de eerste zes uur na inname van de eerste gift het hartritme continu te monitoren. 

In klinisch onderzoek werd bij iets minder dan 0,5% van de patiënten maculaoedeem met of zonder visuele symptomen gezien, overwegend in de eerste drie tot vier maanden van de behandeling. De incidentie van macula-oedeem is sterk verhoogd bij patiënten met MS met een voorgeschiedenis van uveїtis (17% vs 0.6%). Daarnaast bestaat er mogelijk een vergrote kans bij patiënten met MS en diabetes mellitus, alhoewel deze groep niet onderzocht is in studieverband. Vanwege het risico op macula-oedeem dienen alle patiënten drie tot vier maanden na het starten met fingolimod door de oogarts onderzocht te worden. Patiënten met een verhoogd risico op macula-oedeem dienen voorafgaand aan de start met fingolimod en nadien periodiek oogheelkundig nagekeken te worden. Bij de ontwikkeling van maculaoedeem dient de behandeling gestaakt te worden.

Fingolimod vermindert het absolute aantal lymfocyten. Vanwege dit werkings­mechanisme gelden er duidelijke aanbevelingen. Ten eerste mag het middel niet gegeven worden aan patiënten die immuungecompromitteerd zijn. Hierbij dient onder andere een recent volledig bloedbeeld beschikbaar te zijn inclusief leukocyten differentiatie. Het absoluut aantal lymfocyten dient > 0,2 109/l te bedragen. Met name het absoluut aantal lymfocyten dient periodiek gecontroleerd te worden. Indien het absoluut aantal onder de 0,2 109/l  komt, dient een nieuwe bepaling binnen twee weken plaats te vinden. Indien ook deze een absoluut aantal lymfocyten onder de 0,2 109/l toont, moet de behandeling met fingolimod tijdelijk gestaakt worden. Herstart van de medicatie is pas weer mogelijk na herstel van het lymfocyten aantal.  Daarnaast dient voorafgaand aan de start van de behandeling gekeken te worden of er een goede antistoftiter is tegen varicella zoster. Indien dit niet het geval is, wordt vaccinatie tegen varicella zoster ten zeerste aangeraden, waarbij de start van de behandeling een maand uitgesteld dient te worden. Tevens dient het starten met fingolimod minimaal een week uitgesteld te worden indien er sprake is van een actieve herpes infectie (inclusief koortslip). Aangaande herpes infecties tijdens de behandeling met fingolimod kan verder gesteld worden dat deze te allen tijde behandeld dienen te worden met aciclovir (oraal of intraveneus, afhankelijk van de ernst). Tot slot is het van belang om alert te blijven op (opportunistische) infecties. Indien er sprake is van een ernstig verlopende infectie wordt geadviseerd de behandeling met fingolimod tijdelijk te staken.

Gezien de theoretische kans op het ontwikkelen van huidmaligniteiten (tot nu toe geen verhoogde incidentie gevonden) wordt geadviseerd om voorafgaand aan de start van behandeling navraag te doen bij de patiënt of er in het verleden atypische huidafwijkingen verwijderd zijn en of er momenteel dergelijke afwijkingen aanwezig zijn. Op indicatie dient overgegaan te worden op inspectie van de huid en eventueel dermatologische consultatie. Tijdens klinische studies traden verhogingen op van driemaal de ULN (upper limit of normal) of groter van de levertransaminases bij 8% van de patiënten behandeld met fingolimod. Na starten van de behandeling dient de leverfunctie daarom periodiek vervolgd te worden. Met name gedurende het eerste jaar van behandeling dient dit frequent te geschieden omdat het merendeel van de transaminaseverhogingen in studieverband binnen twaalf maanden na starten van de medicatie optrad. Indien de levertransaminasen boven vijfmaal de ULN stijgen, volgt hernieuwde controle binnen twee weken inclusief bilirubine en alkalisch fosfatase. De behandeling wordt gestaakt indien er dan wederom sprake is van een verhoging boven vijfmaal de ULN. Bij patiënten die symptomen ontwikkelen die kunnen duiden op een gestoorde leverfunctie, zoals onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht, dienen de leverfuncties direct bepaald te worden. De behandeling met fingolimod wordt vervolgens gestaakt indien het verrichte bloedonderzoek leverschade bevestigt (transaminases boven vijfmaal de ULN en/of verhoogd bilirubine).

Daarnaast worden diverse andere orale middelen en monoklonale antilichamen in effectiviteitsstudies getest. Het is te verwachten dat binnen niet al te lange termijn een aantal van deze middelen gebruikt kunnen gaan worden bij de behandeling van RRMS.

 

9. Zwangerschap

De effectiviteit van intraveneus immunoglobuline is in enkele studies (Haas 2007, Achiron 2004) onderzocht na de zwangerschap bij vrouwen met RRMS. Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de relapsfrequentie lager dan verwacht. Echter, in het eerste trimester na de zwangerschap hoger. Zwangerschap heeft geen ongunstig effect op het verloop van MS. Er zijn aanwijzingen dat IVIg-behandeling in het eerste trimester na de partus een gunstig effect heeft op het verminderen van het aantal relapsen bij RRMS (wel RCT's, maar relatief klein). In overleg met patiënte kan IVIg-behandeling overwogen  worden in de eerste drie maanden na de partus.

 

Voor de behandeling van MS zijn ook kwaliteitscriteria MS-zorg vanuit patiëntenperspectief geformuleerd (namelijk criteria 4 en 5), zoals weergegeven in de module kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief. 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-12-2012

Laatst geautoriseerd : 30-12-2012

Uiterlijk in augustus 2016 wordt door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, na raadpleging van of op advies van andere participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zonodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Het voorstel van de werkgroep is om deze richtlijn in “dynamische vorm” jaarlijks bij te stellen en aan te vullen, terwijl parallel aan implementatie wordt gewerkt.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

Deze richtlijn is totstandgekomen met financiële steun van ZonMw in het kader van het programma Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg (KKCZ 2008) en Multipele Sclerose Vereniging Nederland.

Aanleiding

Multipele sclerose (MS) is de meest frequente oorzaak van invaliditeit onder jong volwassenen in de westerse wereld. De ziekte wordt gekenmerkt door toenemende lichamelijke en cognitieve beperkingen. 

Op basis van getallen uit omliggende landen en schaarse Nederlandse gegevens schat men dat de ziekte voorkomt bij 1 op de 1000 inwoners. Nederland telt dus ongeveer 17.000 mensen met MS. In 1992 had 55% hiervan ernstige beperkingen (RIVM). De ziekte komt tweeënhalf keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. MS treft vooral jonge mensen tussen 20 en 50 jaar; in 90% van de gevallen begint de ziekte tussen het 15e en 50e levensjaar.

Er is geen standaardbehandeling. Dit leidt tot zowel over- als onderconsumptie van beschikbare middelen en tot onduidelijkheid bij patiënten en zorgverleners. Een multi-disciplinaire richtlijn zou hierin verbetering kunnen brengen.

 

De gevolgen van de ziekte voor de mens met MS zijn levenslang en hebben betrekking op alle aspecten van het leven. De beperkingen hebben grote gevolgen voor de maatschappelijke participatie; mensen met MS doen een groot beroep op de medische zorg en de hulpverlening. Door de veelheid aan betrokken zorgverleners is multidisciplinaire afstemming noodzakelijk om de kans dat de patiënt in de maatschappij kan blijven participeren te maximaliseren en de kwaliteit van leven te behouden. Een integrale aanpak en visie op zorg en behandeling van mensen met MS is een voorwaarde voor het verbeteren van de zorg en om de hoge kosten die gepaard gaan met het hebben van MS in te perken. 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Bij aanvang van de richtlijnontwikkeling en op basis van een uitgebreide knelpuntenanalyse heeft de werkgroep de volgende doelen geformuleerd voor de richtijn MS:

  1. Uniforme diagnostiek. Traditioneel werd de diagnose MS gesteld op basis van klinische afwijkingen, eventueel aangevuld met Iiquordiagnostiek. Deze richtlijn sluit aan op nieuwe diagnostische criteria die door het gebruik van MRI van de hersenen en het ruggenmerg veranderd zijn.
  2. Uniform medicamenteus beleid bij verschillende vormen van MS, vooral ten aanzien van immunomodulerende middelen.
  3. Een expliciete bijdrage van specialismen die betrokken zijn bij werkhervatting of -handhaving en advisering over het kunnen (blijven participeren) in de maatschappij.
  4. Het ondersteunen van zorgverleners bij het realiseren van een uniform ‘evidence-based’-beleid bij mensen met MS.
  5. Samenwerkingsafspraken tussen relevante ziekenhuisspecialismen en eerstelijn gezondheidszorgprofessionals waar behandeling en zorg elkaar raken (medische behandeling en ondersteuning gecombineerd met de benodigde zorg in de thuissituatie ter bevordering van het behoud van de maatschappelijke participatie).

Doelgroep

De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling en begeleiding van MS-patiënten betrokken zijn: huisartsen, neurologen, revalidatieartsen, urologen, oogartsen, verpleeg­kundigen, fysiotherapeuten, apothekers, ergotherapeuten, psychologen, logo­pedisten, bedrijfsartsen, specialisten ouderengeneeskunde, verzekeringsartsen, psychiaters, seksuologen en maatschappelijk werkers.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep en de klankbordgroep

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is eind 2008 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek en behandeling van mensen met MS betrokken medische disciplines en het CBO (zie ‘Samenstelling van de werkgroep en klankbordgroep’). Deze werkgroep kwam op 21 januari 2009 voor het eerst bij elkaar.

De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is opvraagbaar bij het CBO.

Werkgroepleden

  • G.J. (Bert) Aarts, Multiple Sclerose Vereniging Nederland
  • J.L. (Jim) Bender, Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
  • Dr. Y. (Yvonne) Bol, Nederlands Instituut van Psychologen
  • H. (Hanneke) Bolt, Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
  • Drs. I.J. (Irma) van den Broek - van Lieshout, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • C.E. (Caroline) Bruggeman, Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • E. (Ernst) Evenhuis, Ergotherapie Nederland
  • Dr. I. (Isaline) Eyssen, Ergotherapie Nederland
  • Dr. J.A.G. (Jan) Geelen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. V. (Vincent) de Groot, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • K. (Kitty) Harrison, Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen
  • M.A.P. (Marco) Heerings, Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen
  • Mw. Dr. D.J. (Thea) Heersema, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. B. (Brechtje) Jelles, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. J. (Joep) Killestein, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • F.W. (Floris) Kuipéri, Nederlands Instituut van Psychologen
  • Dr. J.R. (Joke) de Kroon, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • A.W. (Bertil) Lenderink, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • I.G.C.M. (Irene) Leijten, Verenso, specialisten in ouderengeneeskunde
  • Dr. E.Th.L. (Erik) van Munster, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Mr. A-E. (Yelle) Nuse, Multiple Sclerose Vereniging Nederland
  • R. (Roel) Petter, Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers
  • Drs. M.B. (Marc) Rietberg, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • J.M. (Jeroen) van Roessel, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • I. (Ingrid) van der Schaaf, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Dr. L.H. (Leo) Visser, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, voorzitter richtlijnwerkgroep
  • Drs. H. (Haske) van Veenendaal, Managing consultant, CBO
  • J. (Jan) Wiersma, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • A.F.F. (Anneke) van der Zande, Nationaal MS Fonds


 

Voorzitter(s)

 

Algemeen voorzitter

 

Vroege herkenning van MS

 

Immunomodulerende therapie

 

Cognitieve stoornissen

 

Vermoeidheid en conditieverlies

 

 

Psychosociale problemen

 

 

Arbeid

 

 

Activiteiten en participatie

 

Zorgnetwerk MS

 

Dr. L.H. Visser, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Dr. B. Jelles, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Dr. J.A.G. Geelen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

 

Dr. Y. Bol, Nederlands Instituut van Psychologen

 

Drs. M.B. Rietberg, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

 

I. van der Schaaf & J. Wiersma, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

 

Drs. I.J. van den Broek–van Lieshout, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

 

Dr. V. de Groot, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

 

M.A.P. Heerings, Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen en Mr. A-E. Nuse, Multiple Sclerose Vereniging Nederland

Inbreng patiëntenperspectief

Patiëntenperspectief

Voor de knelpuntenanalyse hebben de Multiple Sclerose Vereniging Nederland (MSVN) en het Nationaal MS Fonds knelpunten ingebracht tijdens een ‘open space’-bijeenkomst. Een ‘open space’-bijeenkomst is een interactieve bijeenkomst waarbij de inhoudelijke sturing in belangrijke mate wordt bepaald door de deelnemers. Tijdens de bijeenkomst formuleert iedereen deelvragen en lost deze met de aanwezigen op.

De conceptrichtlijn is tevens voorgelegd aan de patiëntenvereniging, de Multiple Sclerose Vereniging Nederland en het Nationaal MS-Fonds. De Multiple Sclerose Vereniging Nederland nam met twee vertegenwoordigers deel aan de werkgroepvergaderingen.

Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief

De Multiple Sclerose Vereniging Nederland heeft, parallel aan de richtlijnontwikkeling in 2011, onderzoek gedaan naar  Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief. De resultaten zijn in hoofdstuk 7.6 weergeven. Deze criteria hebben een andere status dan de aanbevelingen in de richtlijn die volgens een evidence-based richtlijnontwikkelproces tot stand zijn gekomen. De criteria geven primair aan wat patiënten als belangrijk ervaren. De Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief zijn opgesteld op basis van een enquête en focusgroepen onder mensen met MS. In de focusgroepen lag het accent op achterliggende motivaties, meningen, wensen en behoeften van de mensen met MS. In de groepsgesprekken is ingegaan op het waarom van heersende meningen en bepaalde gedragingen. De uitkomsten van dit kwantitatieve en kwalitatieve onderzoek zijn besproken door een groep zorgverleners en een groep patiënten. Vervolgens zijn de geprioriteerde onderwerpen omgezet naar concrete concept-criteria, aan de hand van het AIRE-instrument (Appraisal of Indicators through Research and Evaluation). De conceptcriteria zijn wederom besproken met de groep zorgverleners en expertpatiënten volgens de Delphi methode. Als laatste stap zijn de aangepaste criteria voorgelegd aan een leesgroep, bestaande uit zorgverleners. Gedurende het gehele traject heeft adviseur dr. B.A. de Jong het projectteam bijgestaan.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de implementatie en de uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder relevante beroepsgroepen en organisaties. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en zal er in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn op de CBO-website geplaatst en uitgegeven in boekvorm.

 

De MS Vereniging Nederland is partner in het samenwerkingsverband ‘MS Nederland Kwaliteit van zorg voor mensen met MS’. Vanuit MS Nederland wordt, op basis van de Richtlijn MS,  een zorgmodel voor MS ontwikkeld en geëvalueerd. Om de toepassing en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zal in een volgende stap de implementatie verder worden opgepakt. Daarnaast worden een samenvattingskaart en een patiëntenversie van de richtlijn te ontwikkeld.

 

De werkgroep zal stimuleren dat de richtlijn wordt getoetst bij de eindgebruiker in de verschillende regio’s en bij de Wetenschappelijke Verenigingen, bijvoorbeeld via visitaties.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De beantwoording van de verschillende uitgangsvragen werd verdeeld over subgroepen, die bestonden uit vertegenwoordigers van relevante disciplines. De voorzitter en het CBO zorgden voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen.

De werkgroep heeft gedurende ruim twee jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De subgroepen beoordeelden de door het CBO aangeleverde wetenschappelijke onderbouwingen en formuleerden vervolgens de overige overwegingen en aanbevelingen. Tevens schreven de subgroepen consensusteksten wanneer weten-schappelijk bewijs voor het beantwoorden van de uitgangsvraag ontbrak. De teksten werden tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De werkgroep is negen maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door een redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd in de conceptrichtlijn. Deze werd op 11 april 2011 aan de verenigingen verstuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn op 7 mei 2012 door de werkgroep vastgesteld en opnieuw voorgelegd aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (juni 2012). In augustus 2012 is dit commentaar verwerkt in de definitieve versie die in oktober 2012 ter autorisatie naar de mandaterende verenigingen en instanties is gestuurd.

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen in deze richtlijn zijn gebaseerd op data uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR, via Wiley InterScience), Medline en Embase (beiden via OvidSP) en in CINAHL (via Ebscohost) en PsycINFO (via OvidSP). Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Nederlands en Engels en werden dierstudies uitgesloten. Er werd gezocht vanaf publicatiejaar 1990 tot en met de datum van de zoekactie (zoekacties vonden plaats tussen juni 2009 en april 2010). Voor de patiëntenpopulatie werden de MeSH (Medical Subject Heading)-termen 'multiple sclerosis', 'multiple sclerosis, chronic progressive' en 'multiple sclerosis, relapsing-remitting' gebruikt, aangevuld met de woorden 'multiple' of 'disseminated' naast 'sclerosis' in titel of samenvatting. De volledige zoekstrategie is per vraag bij het CBO opvraagbaar.

 

Belangrijke selectiecriteria waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek.

 

De kwaliteit van deze artikelen werd door de epidemiologen van het CBO beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based’-richtlijnontwikkeling (EBRO)-beoordelingsformulieren. Op basis van vooraf opgestelde criteria zijn de ‘methodologisch beste’ artikelen geïncludeerd. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs. Daarbij is de indeling gebruikt die is weergegeven in tabel 1. De mate van bewijskracht, het niveau van bewijs en de geselecteerde literatuur in de tekst.

Indeling van de onderbouwing naar mate van bewijskracht

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de teksten onder het kopje ‘Samenvatting van de literatuur’. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een ‘Conclusie’, waarbij het niveau van bewijskracht van het meest relevante bewijs is weergegeven. Zie hiervoor Tabel 1.

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor een aanbeveling zijn er, naast het wetenschappelijk bewijs, andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties en kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De  aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het bijbehorend ‘format’ heeft als doel ruimte te bieden voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn te bevorderen.

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind ver­gelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Niveau van conclusies

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of 1 of meerdere onderzoeken van niveau C

4

Mening van deskundigen

 

Knelpuntenanalyse

Op 23 april 2009 heeft een uitgebreide knelpuntenanalyse plaatsgevonden. Twintig werkgroepleden en twintig patiënten(vertegen­woordigers) inventariseerden gedurende een dag de belangrijkste knelpunten in de zorg voor mensen met MS. Een overzicht van deze knelpunten is te vinden in bijlage 1.

De werkgroep heeft uit het omvangrijke aantal knelpunten een selectie gemaakt. Er is gekeken op welke gebieden de meeste winst te behalen is voor de patiënt en waar de meeste variatie in handelen tussen zorgverleners bestaat. Dat betekent dat de richtlijn andere belangrijke problemen die bij MS voorkomen niet bespreekt. Zo wordt er bijvoorbeeld geen aandacht besteed aan en aanbevelingen gegeven voor loopstoornissen, spasticiteit, mictie- en defaecatie-problematiek, pijn, oogproblemen en palliatieve zorg. De werkgroep beveelt aan om van deze richtlijn een “dynamische richtlijn” te maken, waarbij huidige onderdelen actueel worden gehouden, nieuwe onderdelen kunnen worden toegevoegd en waar ondertussen aan een goede implementatie in de praktijk kan worden gewerkt.

 

De werkgroep is zich ervan bewust dat vanaf medio 2010 een discussie is gestart over de vraag of chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) een onderdeel vormt van het ziekteproces bij MS en of behandeling van CCSVI deel moet gaan uitmaken van de behandeling van MS. De richtlijn besteedt geen aandacht aan deze discussie omdat dit ten tijde van de start van de richtlijn niet aan de orde was. Dit geldt ook voor andere vragen ((bijvoorbeeld dieet en vitamine D) en de ontwikkeling van medicijnen. Bij herziening van deze richtlijn zal bepaald moeten worden of deze thema's toegevoegd dienen te worden.