Uitgangsvraag

Welke antibiotica heeft de voorkeur voor profylaxe bij contacten van patiënten met meningokokkenziekte: rifampicine, ciprofloxacine of ceftriaxon?

Aanbeveling

Rifampicine, ciprofloxacine en ceftriaxon zijn wat betreft effectiviteit gelijkwaardige alternatieven als chemoprofylaxe.

 

Op grond van gebruiksgemak en lage resistentieontwikkeling lijkt ciprofloxacine het gunstigste profiel te hebben.

 

Bovenstaande geldt voor zowel volwassenen als kinderen.

 

In de zwangerschap heeft ceftriaxon de voorkeur.

Inleiding

Nauwe contacten van patiënten met een invasieve meningokokkenziekte moeten antibiotische profylaxe (chemoprofylaxe) krijgen om secundaire gevallen te voorkomen. Chemoprofylaxe heeft als doel voorkoming van secundaire ziektegevallen door eliminatie van dragerschap bij nauwe contacten van de indexpatiënt. Bij een patiënt met meningokokkenziekte (meningokokken meningitis of –sepsis) lopen diens gezinscontacten (zeer nauwe contacten) een verhoogd risico (vijfhonderd tot achthonderd maal) de ziekte zelf te krijgen. Dit risico is de eerste 7 dagen na het ziektegeval het hoogst, en neemt daarna sterk af (HPA, 2006). 30 dagen later is het risico op ziekte niet hoger dan in de rest van de bevolking (HPA, 2006). Uit retrospectief onderzoek blijkt met chemoprofylaxe van nauwe contacten het risico op secundaire gevallen met 89% te dalen (Purcell et al, 2004).

In Nederland zijn er richtlijnen van de Landelijke Coördinatie Infectieziektenbestrijding (LCI) waarin nauwkeurig beschreven wordt wie voor chemoprofylaxe in aanmerking komt. Gezien de ernst van meningokokkenziekte en de snelheid waarmee de ziekte kan verlopen, is snelle chemoprofylaxe (binnen 24 uur) voor de daarvoor in aanmerking komende contactpersonen aangewezen (echter ook na langere tijd, tot 7 dagen, kan chemoprofylaxe zinvol zijn). Drie alternatieven worden in de LCI-richtlijn genoemd: rifampicine, ciprofloxacine en ceftriaxon (LCI, 2010). De vraag is welk van deze antibiotica de voorkeur zou moeten hebben.

Conclusies

 

Niveau 1

Rifampicine, ciprofloxacine en cefriaxon zijn effectief in eradicatie van meningokokken uit de keelholte.

 

A1 Fraser et al, 2006; ECDC, 2010

 

Samenvatting literatuur

Er is een Cochrane-analyse uit 2006 (Fraser et al, 2006). Er zijn geen studies die de effectiviteit van de drie antibiotica vergelijken bij preventie van secundaire gevallen. Het belangrijkste eindpunt in de studies is eradicatie van meningokokken uit de keelholte na chemoprofylaxe. Zowel rifampicine, ciprofloxacine als ceftriaxon hebben een hoog eradicatiepercentage een week na de behandeling, en 1 tot 2 weken na de behandeling. Langere follow-up is alleen voor rifampicine beschreven. Ook na 4 weken blijkt rifampicine significant effectiever dan placebo in eradicatie van meningokokken. Voor rifampicine is wel na profylaxe resistentie beschreven van meningokokken voor rifampicine. In een systematische literatuuranalyse, in 2010 uitgevoerd door het ECDC (ECDC, 2010), werd geconcludeerd dat op grond van effectiviteit rifampicine, ciprofloxacine, ceftriaxon, azitromycine en cefixim aanbevolen kunnen worden. Voor azitromycine is echter slechts een enkele studie met 57 patiënten beschikbaar, cefixim is in Nederland niet meer geregistreerd.

Op grond van de resistentieontwikkeling die bij rifampicine is beschreven in 10-27% van de behandelde dragers, wordt enige voorkeur uitgesproken voor ciprofloxacine en ceftriaxon.

Referenties

  1. Cuevas, L.E., Kazembe, P., Mughogho, G.K., Tillotson, G.S., Hart, C.A. (1995). Eradication of nasopharyngeal carriage of Neisseria meningitidis in children and adults in rural Africa: a comparison of ciprofloxacin and rifampicin. J Infect Dis., 171 (3), 728-731.
  2. Fraser, A., Gafter-Gvili, A., Paul, M., Leibovici, L. (2006). Antibiotics for preventing meningococcal infections. Cochrane Database Syst Rev., 8 (4), 1-.
  3. Purcell, B., Samuelsson, S., Hahne, S., Ehrhard, I., Heuberger, S., Camaroni, I. et al. (2004). Effectiveness of antibiotics in preventing meningococcal disease after a case: systematic review. BMJ., 328, 1339-42.
  4. ECDC GUIDANCE (2010). Public health management of sporadic cases of invasive meningococcal disease and their contacts.. Stockholm, 1, 1-.
  5. Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (2009). Jaarverslag. online, 1, 1-.
  6. LCI (2010). Richtlijn Meningokokkose. . online, 1, 1-.
  7. Health Protection Agency Meningococcus Forum. (2006). Guidance for public health management of meningococcal disease in the UK. online, 1, 1-.

Overwegingen

Alleen rifampicine is geregistreerd voor deze indicatie. Ciprofloxacine heeft bij kinderen onder de 16 jaar en gedurende de zwangerschap niet de voorkeur. Het percentage gerapporteerde bijwerkingen bij kinderen bij gebruik van (hogere doses) ciprofloxacine lijkt echter niet verhoogd te zijn. In een gerandomiseerde trial met 469 kinderen waarin ciprofloxacine en rifampicine vergeleken werden met dragerschap als eindpunt werden bij ciprofloxacine niet meer bijwerkingen gezien (Cuevas et al, 1995). Ook in twee  gecontroleerde prospectieve en retrospectieve studies met hogere doses ciprofloxacine traden niet meer bijwerkingen op ten opzichte van andere antibiotica (ECDC, 2010). Met name het risico op juveniele arthropathie was niet verhoogd.

Ciprofloxacine is het meest gebruiksvriendelijk: een eenmalige orale gift. Rifampicine moet gedurende twee dagen oraal gegeven worden. De klinische betekenis van rifampicineresistentie van meningokokken na chemoprofylaxe is onduidelijk. In Nederland wordt tot op heden geen rifampicineresistentie waargenomen (Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis, 2009). Ook indexpatiënten die met penicilline zijn behandeld komen in aanmerking voor chemoprofylaxe, omdat penicilline duidelijk minder effectief is om meningokokken uit de keelholte te elimineren (Fraser et al, 2006). De behandelaar dient met de lokale GGD te overleggen over snelle uitvoering van het contactonderzoek en de praktische uitvoering van de chemoprofylaxe. De GGD volgt daarbij de LCI-richtlijnen. Ceftriaxon is het snelst leverbaar via de ziekenhuisapotheken. 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2013

Laatst geautoriseerd : 03-04-2013

Uiterlijk in 2016 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

 

De vorige richtlijn Bacteriële Meningitis dateert uit 1998 en is vooral gebaseerd op consensus. Sinds de totstandkoming van deze consensusrichtlijn in 1998 hebben er op het gebied van epidemiologie, diagnostiek en behandeling van bacteriële meningitis belangrijke ontwikkelingen plaatsgevonden, waardoor het tijd is de richtlijn te herzien en van een evidence-based onderbouwing te voorzien.

Doel en doelgroep

Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op het expliciteren van optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep.

 

Aan richtlijnen worden steeds meer eisen gesteld; ze moeten wetenschappelijk onderbouwd, transparant en bruikbaar zijn in de praktijk. Er is bij voorkeur inbreng door patiënten (patiëntenperspectief). Daarnaast is het belangrijk dat de beroepsgroepen die in de praktijk met de richtlijn werken, betrokken zijn bij de ontwikkeling en de richtlijn ook breed dragen (autoriseren).

 

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de diagnostiek en behandeling van bacteriële meningitis.

 

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met bacteriële meningitis.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2009 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die met diagnostiek en behandeling van bacteriële meningitis te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).


De werkgroepleden zijn door de wetenschappelijke verenigingen gemandateerd voor deelname aan deze werkgroep. De werkgroepleden zijn gezamenlijk verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze conceptrichtlijn. De Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) is betrokken bij de totstandkoming van hoofdstuk 4.

 

Samenstelling van de werkgroep

  • Prof. Dr. D. van de Beek, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter
  • Dr. M.C. Brouwer, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. J. de Gans, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Drs. M.J.T. Verstegen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Dr. L. Spanjaard, medisch microbioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, tevens Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (AMC/RIVM)
  • Dr. D. Pajkrt, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. J. T.M. van der Meer, internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. dr. A.M van Furth, kinderarts-infectioloog/immunoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. A.J.C. Slooter, neuroloog-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Prof. Dr. J.M. Prins, internist-infectioloog Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. A.M.L. Tjon-A-Tsien, arts maatschappij en gezondheid/infectieziektenbestrijding, Afdeling Infectieziektenbestrijding, GGD Rotterdam Rijnmond
  • Dr. M.A. Pols, beleidsmedewerker/senior adviseur, Nederlandse Vereniging voor Neurologie/Orde van Medisch Specialisten

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de ontwikkeling van een kwalitatief goede richtlijn is de input van patiënten nodig. Een behandeling moet immers voldoen aan de wensen en eisen van patiënten en zorgverleners. Patiënten kunnen zorgverleners die een richtlijn ontwikkelen helpen om te begrijpen hoe het is om met een ziekte of aandoening te leven of om er mee geconfronteerd te worden. Op deze manier kan bij het ontwikkelen van een richtlijn beter rekening gehouden worden met de betekenis van verschillende vormen van diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten.

Het in kaart brengen van de behoeften, wensen en ervaringen van patiënten met de behandeling biedt tevens de gelegenheid om de knelpunten in kaart te brengen. Daarom heeft de werkgroep tijdens de ontwikkeling van de richtlijn contact gehouden met de Nederlandse Meningitis Stichting. Deze stichting is betrokken bij de knelpuntenanalyse en heeft ook in de commentaarfase de gelegenheid gehad te reageren.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.


De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de websites van de betrokken verenigingen.

Werkwijze

De werkgroep heeft aan de hand van knelpunten die aangedragen zijn door de werkgroepleden en door de patiëntenvereniging (de Nederlandse Meningitisstichting) uitgangsvragen opgesteld en zoveel mogelijk beantwoord. Het product werd in negen vergaderingen toegelicht en bediscussieerd. De uiteindelijke teksten vormen samen de hier voorliggende conceptrichtlijn.

 

Deze Richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation” (AGREE) instrument (http://www.agreetrust.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Strategie voor zoeken naar literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen (http://www.guideline.gov/, http://www.nice.org.uk/, het CBO, SUM search en http://www.sign.ac.uk/) en naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch. Vervolgens werd er voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases PubMed of Medline en Embase (1966-2009). Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen.

 

In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs). In afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. De gebruikte zoektermen staan in bijlage 1.

 

Beoordeling van de kwaliteit van studies
Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is de indeling gebruikt, zoals weergegeven in tabel 1.
De beoordeling van de verschillende artikelen vindt u in de verschillende teksten terug onder het kopje ‘Samenvatting literatuur’. Het wetenschappelijk bewijs is vervolgens kort samengevat in een ‘conclusie’. De belangrijkste literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd staat bij de conclusie vermeld, inclusief de mate van bewijs (zie tabel 2).

 

Tabel 1. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens de methodiek beschreven in het boek “Evidence-bases richtlijnontwikkeling, een leidraad voor de praktijk” (2004)

Bewijs niveau

Interventie onderzoek

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Systematische review / meta-analyse van tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek tov een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek tov een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen 

 

Formuleren van aanbevelingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs vaak nog andere aspecten van belang, zoals patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische aspecten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’. Bij de overwegingen spelen de ervaring en opvattingen van de werkgroepleden een rol. De ‘aanbevelingen’ geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen. De gebruikte methodiek voor richtlijnontwikkeling verhoogt de transparantie van de totstandkoming van de aanbevelingen in deze richtlijn.

 

Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen bevatten geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zoveel mogelijk op bewijs gebaseerd zijn. Zorgverleners kunnen aan de aanbevelingen voldoen in het streven kwalitatief goede of ‘optimale’ zorg te verlenen. Omdat deze aanbevelingen gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg’ en de inzichten van de werkgroep hierover, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van deze richtlijn wordt afgeweken, is het verstandig om dit beargumenteerd en gedocumenteerd, waar relevant in overleg met de patiënt, te doen.

 

Indicatoren en uitkomstmaten

Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren.