Epidemiologie

Toxine-producerende Clostridium difficile is in de westerse wereld de belangrijkste verwekker van AID die ontstaat tijdens hospitalisatie.[111] Het is een Gram-positieve, anaërobe, sporenvormende bacterie die pas sinds de jaren ’70 wordt geassocieerd met antibiotica-gerelateerde diarree. Sporen kunnen jarenlang buiten de gastheer overleven waardoor ziekenhuiskamers langdurig gecontamineerd kunnen blijven. Toxigene C. difficile is een alomtegenwoordige bacterie en al dan niet voorbijgaand asymptomatisch dragerschap komt voor in de algemene bevolking. Onder bepaalde omstandigheden kan echter symptomatische ziekte door C. difficile optreden, hetgeen tegenwoordig vaak wordt aangeduid als C. difficile-infectie (CDI). CDI omvat een spectrum van ziekteverschijnselen variërend van lichte diarree tot ernstige colitis met systemische inflammatoire respons, ileus, toxisch megacolon en dood. Stammen die geen toxinen produceren veroorzaken geen CDI. Alle totnogtoe gevonden toxigene stammen produceren het exotoxine TcdB en de meeste ook TcdA. Deze toxinen glycosyleren na endocytose de Rho-GTPasen van een breed scala aan verschillende celtypen, waardoor de cel architectuur verloren gaat en er uiteindelijk apoptose optreedt. Ulceratie en necrose van de darmwand kan dan leiden tot de ontwikkeling van ‘pseudomembranen’, i.e. lagen bestaande uit leukocyten, necrose en fibrine. In de meeste gevallen reageert CDI op behandeling, hoewel er in zeldzame, zeer ernstige gevallen progressie optreedt onder therapie. Een groot klinisch probleem is echter dat er vaak recidieven optreden na een aanvankelijke remissie In een deel van de recidieven gaat het om recrudescenties (relapses), maar soms is er sprake van een re-infectie. Bij een eerste episode treedt een recidief in gemiddeld 20% van de gevallen op, terwijl de recidief kans bij patiënten die al een recidief hebben gehad, hoger ligt.
Bijna alle antibiotica, inclusief metronidazol, zijn inmiddels in verband gebracht met het ontstaan van CDI en het risico op CDI is nog tenminste 3 maanden na het gebruik van antibiotica verhoogd.[112-115] Aan het begin van dit millennium verscheen een nieuwe stam, PCR-ribotype 027, die epidemieën veroorzaakte in ziekenhuizen in Noord-Amerika, en later in Europa, met een relatief hoge morbiditeit en mortaliteit.[116-120] Deze stam bleek ongevoelig te zijn voor (de nieuwe generatie) fluorochinolonen en deze middelen leken een belangrijke positieve selectiedruk uit te oefenen. Een patiënt die blootgesteld wordt aan een toxine producerende stam loopt vooral risico op CDI wanneer antibiotica zijn toegediend, omdat hierdoor de kolonisatiebarrière van de darm verloren gaat. Soms treedt CDI echter op zonder voorafgaand antibioticagebruik. Daarnaast lijken een tekortschietende humorale immuunrespons, hoge leeftijd en ernstige co-morbiditeit een rol te spelen bij het ontstaan van CDI.
De transmissie geschiedt feco-oraal. Er is aangetoond dat er bij heftige diarree zelfs sporen aangetoond kunnen worden in de lucht rondom de patiënt.[121; 122] In zorginstellingen, waar zich de populatie bevindt die het meest bevattelijk is voor een symptomatische infectie, komt de bacterie veel voor. Transmissie verloopt in zorginstellingen waarschijnlijk vooral via de handen van gezondheidswerkers, hoewel bij het merendeel van de infecties die niet in het kader van een epidemie optreden de bron niet te herleiden is tot een patiënt met symptomatische CDI.[123] Buiten zorginstellingen komt sporadisch CDI voor bij mensen die geen contact met zorginstellingen hebben gehad. Een deel van hen heeft ook geen antibiotica gebruikt.[124] Het is onbekend vanuit welke bron deze patiënten geïnfecteerd worden.

Initiële aanpak bij CDI
Mede op grond van het feit dat het ontstaan van CDI zeer duidelijk is geassocieerd met antibioticagebruik, wordt het onderbreken van de antibiotische therapie als het belangrijkste onderdeel van de behandeling van CDI gezien. In 15-33% van de gevallen treedt dan spontaan herstel op.[125; 126; 127] Behandelen van asymptomatische dragers is niet zinvol en zou in theorie CDI kunnen uitlokken, doordat de commensale flora wordt aangetast en antibioticaresistente C. difficile-sporen aanwezig blijven in de darm.[128] Antibiotische behandeling van CDI moet slechts worden ingesteld bij patiënten met langdurige of ernstige symptomen. Mensen met een immunodeficiëntie, mensen op hoge leeftijd of met ernstig onderliggend lijden moeten onafhankelijk van de ernst van de symptomen worden behandeld.
Op grond van anekdotisch bewijs en één case-control-studie wordt afgeraden anti-peristaltica toe te dienen aan patiënten met CDI vanwege een mogelijk vergroot risico op een langer ziektebeloop of een toxisch megacolon.[129; 130] Verder bestaat er geen bewijs voor het nut van vervangen van het uitlokkende antibioticum door een antibioticum met een smaller werkingsspectrum.

Medicamenteuze behandeling
Gerandomiseerde studies naar de behandeling van CDI zijn wel voor handen, maar hebben in veel gevallen methodologische tekortkomingen. Daarnaast zijn deze studies onderling lastig vergelijkbaar door verschillen in klinische en microbiologische definities, dosering van de studiemedicatie, ziekte-ernst van de onderzochte populatie, eindpunten en follow-up-duur. Voorts is het onderscheid tussen reïnfectie en recrudescentie in de alledaagse praktijk moeilijk te maken. Voor epidemiologische en praktische doeleinden is een aantal definities opgesteld [116; 131; 132], die in deze richtlijn zullen worden gehandhaafd om de relevante eindpunten van studies alsmede de doelen van behandeling mee aan te duiden. Veel gebruikte begrippen zijn

• ‘Initiële klinische reactie op therapie’, in de literatuur vaak aangeduid als clinical cure en in deze richtlijn als ‘remissie’. In werkelijkheid zijn de meeste patiënten na behandeling niet geheel symptoomloos, maar hun klachten verbeteren geleidelijk.
• ‘Recidief’ (‘recurrence’): dit is een duidelijke toename van klachten na een aanvankelijke remissie. De epidemiologische definitie wil dat dit recidief binnen acht weken na de laatste episode optreedt, hoewel de duur van deze periode arbitrair is. Voorts moet met fecesonderzoek bevestigd worden dat de klachten toe te schrijven zijn aan een infectie met C. difficile.
• ‘Blijvende klinische genezing’ (global clinical cure of sustained clinical cure): remissie zonder recidieven, in deze richtlijn ‘genezing’ genoemd.
• ‘Ernstige’ CDI (severe CDI): CDI die leidt tot opname op een afdeling intensive care, colectomie of dood
• ‘Recidiverende’ CDI (recurrent CDI): CDI die verloopt met remissies na behandeling, gevolgd door recidieven.

Voor de klinische praktijk is het belangrijk een ernstig beloop te kunnen voorspellen bij presentatie. Er is slechts één extern gevalideerde predictiescore voor recidieven, gebaseerd op een klein aantal patiënten uit één centrum,[133] en géén gevalideerde predictiescore voor primair therapiefalen en complicaties van CDI. Wel zijn er zijn veel parameters die geassocieerd zijn met een ernstig beloop (zie onderstaande tabel). In afwezigheid van een gevalideerde predictiescore voor ernstige ziekte zal een behandelend arts op grond van zijn klinische inschatting moeten besluiten of het om ernstige ziekte gaat, en hierbij kan de onderstaande lijst behulpzaam zijn.

Metronidazol versus orale glycopeptiden
Vancomycine, metronidazol, teicoplanin, fusidinezuur, bacitracine, nitazoxanide, rifaximine en fidaxomicine (alle oraal toegediend) zijn de enige commercieel verkrijgbare middelen die in gerandomiseerde studies zijn onderzocht voor de behandeling van CDI. Voor de meeste studies geldt dat patiënten met bepaalde kenmerken van ernstige CDI werden geëxcludeerd, zodat over de generaliseerbaarheid getwist kan worden. Vancomycine is het enige middel waarvan de werking is aangetoond in vergelijking met placebo, zij het dat er grote methodologische bezwaren kleven aan de betreffende studie.[152] De best onderzochte middelen zijn metronidazol, vancomycine, teicoplanin en fidaxomicine. Metronidazol en vancomycine zijn met elkaar vergeleken in drie gepubliceerde RCT’s [125; 153; 141] en twee door de farmaceutische industrie gesponsorde studies, die nooit gepubliceerd zijn.[154; 155] De eerste twee studies hadden elk weinig deelnemers en vonden geen statistisch significante verschillen. De studie door Zar et al. vond een statistisch significant verschil in percentage remissie ten voordele van vancomycine, waarbij dit verschil alleen significant was in een vooraf gedefinieerde subgroep van op grond van een ongevalideerde score als ernstig aangemerkte CDI. In een analyse volgens het intention-to-treat-principe zijn deze verschillen niet significant meer. Op grond van dit laatste feit concludeert een recente Cochrane-analyse dat er onvoldoende bewijs is om vancomycine als superieur ten opzichte van metronidazol te beschouwen.[156] Overigens is er wel een statistisch significant verschil als er volgens het intention-to-treat-principe wordt gekeken naar genezing in plaats van remissie en recidieven afzonderlijk. De hierboven vermelde ongepubliceerde studies laten een verschil tussen vancomycine en metronidazol zien, vergelijkbaar met de studie door Zar et al. Als de resultaten van deze studies worden gepoold, blijkt vancomycine significant vaker tot genezing te leiden dan metronidazol (Mantell-Haenszel-gecorrigeerd relatief risico: 1,16; 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,15 – 1,17). Bovengenoemde Cochrane-analyse concludeert verder op grond van de gepoolde data van twee studies waarin vancomycine met teicoplanin wordt vergeleken, dat na behandeling met teicoplanin minder recidieven optreden dan met vancomycine. [157; 153] Het lijkt er op dat glycopeptiden iets effectiever zijn dan metronidazol in het bereiken van remissie en vooral ook in het voorkómen van recidieven. Teicoplanin lijkt hier wat effectiever in dan vancomycine. De MIC van teicoplanin ligt iets lager dan die voor vancomycine, maar gezien de zeer hoge spiegels die in het colon bereikt worden, lijkt het onwaarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is. Ook op grond van de spectra van teicoplanin en vancomycine is niet direct een biologisch plausibele verklaring voor een verschil in effectiviteit te bedenken, hoewel een eventueel verschil in effect op het microbioom nooit is onderzocht. Een verschil tussen metronidazol en glycopeptiden is wel biologisch plausibel. Metronidazol wordt geresorbeerd in de dunne darm en ondergaat een enterohepatische kringloop. Verder lekt het uit een ontstoken colonwand naar het lumen. Het zou daarom enkele dagen kunnen duren voordat de concentratie metronidazol hoog genoeg is in het colonlumen om effectief te zijn, en de concentraties in feces zijn niet erg hoog.[158] Er zijn aanwijzingen dat glycopeptiden een sneller effect op diarree hebben en sneller leiden tot een negatieve kweek.[159] Glycopeptiden worden niet geresorbeerd, behalve in uiterst zeldzame gevallen bij een sterk ontstoken colonwand.[160] Daarom worden snel concentraties in het colonlumen bereikt, die vele malen hoger zijn dan de MIC.[161] Het nadeel van glycopeptiden is de hoge kosten in vergelijking met metronidazol. Er zijn alleen vancomycine capsules van 250 mg beschikbaar, waardoor noodgedwongen gekozen moet worden voor een standaarddosering van 4dd 250 mg. Verder is het van belang om te weten dat de commercieel verkrijgbare capsules van vancomycine veel duurder zijn dan de intraveneuze formulering. Deze intraveneuze formulering kan veilig worden gedronken, net als de intraveneuze formulering van teicoplanin. Van teicoplanin is echter geen oraal preparaat beschikbaar. Een 10 daagse kuur met vancomycine capsules (4dd 250 mg) kostte begin 2014 bijna € 400, een 10-daagse kuur oraal ingenomen vancomycine injectievloeistof van 4dd 125 mg rond de € 80 en een 10-daagse kuur oraal ingenomen teicoplanin injectievloeistof van 2dd 100 mg ongeveer € 230.
Bij patiënten die gekoloniseerd zijn met vancomycine-resistente enterokokken (VRE), lijken glycopeptiden en metronidazol een vergelijkbaar effect te hebben op het aantal VRE in de ontlasting. [162] Wel is een uitbraak van één kloon VRE waargenomen in een Canadees ziekenhuis in een periode nadat was overgestapt van metronidazol op vancomycine als primaire behandeling van CDI.[163]

Metronidazol versus rifaximine, fusidinezuur, bacitracine en nitazoxanide
De werking van rifaximine, een niet-resorbeerbaar rifamycine, werd in slechts één methodologisch zeer beperkte studie onderzocht in vergelijking met vancomycine.[164a] Deze studie had te weinig deelnemers om er conclusies aan te kunnen verbinden. Fusidinezuur is in twee studies met metronidazol vergeleken en in een van beide studies ook met vancomycine en teicoplanin.[153; 164b] Over verschillen tussen fusidinezuur en metronidazol is in deze matig gepowerde studies weinig te zeggen, maar het voorkomen van recidieven bleek bij fusidinezuur significant hoger dan bij teicoplanin. Bacitracine is in twee studies vergeleken met vancomycine.[165; 166] Behandeling met bacitracine resulteerde in minder remissie en genezing dan vancomycine. Nitazoxanide is in een studie vergeleken met metronidazol [167] en in een andere studie met vancomycine.[167; 168] Geen van beide studies toonde een statistisch significant verschil, maar de power van beide studies was laag.

Fidaxomicine
Onlangs is fidaxomicine toegelaten tot de Europese markt. Dit antibioticum grijpt aan op het RNA-polymerase van bepaalde grampositieve bacteriën, waaronder C. difficile, en heeft een smal werkingsspectrum. Twee van de totnogtoe gepubliceerde studies lieten een remissiepercentage van dit middel zien dat vergelijkbaar was met dat van vancomycine. Wel werd met fidaxomicine bij eerste episoden en eerste recidieven van CDI vaker blijvende genezing bereikt dan met vancomycine.[169; 170] De oorzaak van deze superioriteit zou gelegen kunnen zijn in het smalle spectrum, waardoor het intestinaal microbioom meer intact blijft.[171] Dit verschil in blijvende genezing werd overigens niet overtuigend aangetoond voor infecties door PCR ribotype 027. Fidaxomicine wordt net als vancomycine niet geresorbeerd en bereikt daardoor hoge concentraties in feces. Hoewel primaire resistentie vooralsnog niet is aangetroffen, is er wel een stam met een verhoogde MIC na behandeling [172] gevonden. Al deze studies werden gesponsord door de fabrikant. Een 10-daagse kuur kost ongeveer € 1600 (januari 2014). Deze hoge kosten zullen moeten worden afgewogen tegen de klinische voordelen en de mogelijk uitgespaarde kosten door vermeden recidieven. Een formele kostenbatenanalyse valt echter buiten het doel van deze richtlijn. De standaardbehandelduur is, net als voor metronidazol en de glycopeptiden, 10 dagen.

Andere behandelmodaliteiten
Andere behandelmodaliteiten voor CDI die onderzocht zijn in gerandomiseerde studies zijn probiotica, passieve immunotherapie en de toxine-bindende hars tolevamer, die uiteindelijk vrijwel niet effectief bleek te zijn en het toedienen van donorfeces aan patiënten met recidiverende CDI met als doel het intestinaal microbioom te herstellen.
De rationale voor probiotica is het opwerpen van een kolonisatiebarrière door middel van het toedienen van laag pathogene gisten (vooral Sacchoromyces boulardii) of bacteriën (meestal Lactobacillus spp.). Deze behandelmodaliteit is alleen onderzocht als adjuvante therapie na behandeling met antibiotica en dan vooral bij recidiverende CDI.[173] Het gebruik van S. boulardii was geassocieerd met genezing, hetgeen voornamelijk toe te schrijven was aan de groep met recidiverende CDI. Deze resultaten konden echter niet worden bevestigd in een tweede studie, waarin alleen patiënten met recidiverende CDI werden geïncludeerd.[174] In twee zeer kleine gerandomiseerde studies was toediening van Lactobacillus spp. in combinatie met het gebruik van metronidazol of vancomycine niet duidelijk geassocieerd met genezing.[175; 176] Overigens moet vermeld worden dat behandeling met probiotica niet noodzakelijkerwijs veilig is, gezien de oversterfte in de groep patiënten met acute pancreatitis die probiotica toegediend kregen in een recente Nederlandse studie.[177] Daarnaast zijn gevallen van invasieve ziekte door probiotica beschreven bij ernstig ziekte patiënten.[178; 179]
De rationale achter immunotherapie is het idee dat sommige patiënten niet in staat zijn een adequate humorale immuunrespons op te bouwen tegen C. difficile en zijn toxinen en dat suppletie van antistoffen tegen C. difficile en/of de toxinen de pathogeniciteit van C. difficile reduceert. Er zijn twee gerandomiseerde studies naar passieve immunotherapie voor het voorkómen van recrudescenties bij CDI gepubliceerd. De eerste studie betreft een experimenteel oraal toegediend product gemaakt uit colostrum van met gedood C. difficile gevaccineerde koeien.[180] In deze studie met een zeer lage power trad ongeveer even vaak genezing op bij een groep patiënten met recidiverende CDI als met metronidazol. Helaas is het product niet beschikbaar door faillissement van de fabrikant. De tweede studie betreft twee intraveneus toegediende monoclonale antistoffen tegen de receptorbindende domeinen van TcdA en TcdB in combinatie met metronidazol of vancomycine.[181] Recrudescenties traden significant minder vaak op in de interventie-arm. Deze antistoffen zijn vooralsnog niet commercieel beschikbaar.
Het toedienen van donorfeces is gericht op het herstellen van het intestinaal microbioom, dat bij patiënten met CDI verarmd is, en zo de kolonisatie met C. difficile te bestrijden. Een recente gerandomiseerde studie bij patiënten met recidiverende CDI [182] toonde bij een ongeplande interimanalyse een zeer grote superioriteit van 4 dagen oraal vancomycine gevolgd door darmlavage en toediening van donorfeces via duodenumsonde ten opzichte van 14 dagen vancomycine met of zonder darmlavage. Een zwakte van de studie was de afwezigheid van blindering. Het resultaat komt echter overeen met een groot aantal ongecontroleerde patiëntenseries.

Samenvatting

Op grond van bovenstaande gegevens wordt metronidazol als middel van eerste keus aanbevolen bij niet-ernstige CDI vanwege de aangetoonde effectiviteit en de lage prijs. Bij ernstige CDI worden echter een glycopeptide of fidaxomicine aanbevolen. Recidiverende CDI heeft per definitie een hogere kans op recrudescenties na behandeling. De vraag is of een eerste recidief meteen moet worden beschouwd als recidiverende CDI. Er zijn aanwijzingen dat een eerste recidief reageert op dezelfde therapie als waarmee de eerste episode behandeld is.[126] De beste evidence-based behandeltactiek voor recidiverende CDI (d.w.z. tweede en latere recidieven) is toediening van donorfeces. Dit is echter een logistieke uitdaging en brengt het risico op overdracht van feco-oraal overdraagbare infecties waarop de donor niet gescreend is met zich mee. De beste medicamenteuze therapie bij recidiverende CDI is nog niet vastgesteld. Het ligt voor de hand hiervoor middelen te kiezen die geassocieerd zijn met een lagere kans op recrudescenties na een eerste behandeling, d.w.z. glycopeptiden of fidaxomicine. In de praktijk wordt wel eens een ‘pulse’- (intermitterend een dosis toedienen) of afbouwschema met vancomycine na een normale behandeling toegepast met het oogmerk de resterende sporen te laten ontkiemen en de vegetatieve stadia vervolgens met antibiotica te doden. Er zijn nooit gerandomiseerde studies verricht naar deze strategie en het enige bewijs dat voor handen is, is observationeel.[183]

Orale toedieningsweg

Een tweede klinisch probleem waarvoor de beste behandelstrategie niet bekend is, is CDI waarbij orale inname van antibiotica niet mogelijk is, bijvoorbeeld in het geval van een ileus. Een rationele aanpak is metronidazol intraveneus te geven - het enige gangbare middel tegen C. difficile dat intraveneus kan worden toegediend, en tegelijkertijd te proberen vancomycine op enigerlei wijze in het colonlumen te krijgen. Hiervoor kan toediening in hoge dosis via een duodenumsonde of afgeklemde maaghevel, in een clysma of via een coloscoop een optie zijn. Er is echter geen formeel bewijs dat dit werkt. Een ander middel met activiteit tegen C. difficile dat intraveneus kan worden toegediend en redelijk hoge spiegels in het colon bereikt door biliaire excretie is tigecycline. Dit is alleen in case reports als behandeling voor ernstige, niet op conventionele therapie reagerende CDI beschreven.[184-187]
Tot slot wordt chirurgische interventie (colectomie) in het uiterste geval wel eens toegepast, maar dit gaat gepaard met een hoge mortaliteit.[188] Uiteraard is er in geval van toxisch megacolon of perforatie geen andere keus.