Antibiotica bij behandeling diverticulitis
Uitgangsvraag
Dient ongecompliceerde diverticulitis behandeld te worden met antibiotica?
Aanbeveling
Behandel patiënten met ongecompliceerde acute diverticulitis (Hinchey 1) niet routinematig met antibiotica.
Overwegingen
Introduction and studies: Routine antibiotic treatment of uncomplicated acute diverticulitis is still standard practice in many countries. However, benefit of antibiotics has never been proven in these patients. Furthermore, antibiotics are associated with several drawbacks such as antibiotic related adverse events (8.3% of antibiotic patients in the DIABOLO trial) and antimicrobial resistance. In recent years, two randomised clinical trials compared antibiotic treatment with observational treatment in CT-proven uncomplicated acute diverticulitis patients.
Results and considerations: The AVOD trial found comparable rates of complicated diverticulitis, emergency surgery and recurrent diverticulitis at 1-year follow-up. The DIABOLO trial found no difference in the time that it took patients to recover from their initial acute diverticulitis episode, rates of complicated diverticulitis, emergency surgery and percutaneous abscess drainage, and recurrent diverticulitis at 6 months’ follow-up. The unpublished long-term outcomes of the DIABOLO trial are consistent with the short-term outcomes, and no significant benefits were found for antibiotic treatment of uncomplicated diverticulitis. Both trials treated patients with broad-spectrum antibiotics according to local guidelines ensuring an antibiotic strategy suitable for local antimicrobial resistance patterns. Both trials were pragmatic, were not placebo controlled and had an open-label design, meaning that both the patient as the doctor were aware of the treatment allocation. This probably has not caused bias for objective outcomes as complicated diverticulitis and emergency surgery, but it may have introduced some bias for a patient-reported outcome as recovery. Although, since the intervention in the DIABOLO trial was omitting treatment instead of performing an additional intervention, this potential bias would probably benefit the antibiotic group, making the observed non-inferiority of observational treatment more reliable rather than less reliable. The proportion of patients that developed complicated diverticulitis was not significantly different in both RCTs, but the absolute number of complicated diverticulitis cases was very low and the trials were not powered on this outcome. However, no clinically relevant difference in rates of complicated diverticulitis were found in more than 1100 randomized patients in 2 RCTs.
Patient selection: It should be noted when interpreting the results of these trials to use in daily practice. First, immunocompromised patients were excluded in both trials, hence results can only be generalised to immunocompetent patients. Given the reported higher risk of complicated diverticulitis, antibiotic treatment of uncomplicated acute diverticulitis in immunocompromised patients seems appropriate. Furthermore, the AVOD trial only included Hinchey 1a patients whereas the DIABOLO trial included both Hinchey 1a and Hinchey 1b patients. Although, since only 42 Hinchey 1b patients were included, no firm conclusions can be drawn about the effect of omitting antibiotics in these patients with small abscesses. Nevertheless, omitting antibiotics in patients with a small abscess without signs of sepsis could be considered.
Onderbouwing
Achtergrond
Target group of patients: Hinchey 1a diverticulitis
Routine antibiotic treatment of uncomplicated acute diverticulitis has been, and in many countries still is, standard practice. However, benefit of antibiotics has never been proven in these patients, and in some countries not part of regular treatment. Furthermore, antibiotics are associated with several drawbacks such as antibiotic related adverse events (allergy, toxicity), selection of antimicrobial resistant bacteria and costs. If omitting antibiotics would not delay recovery or increase the rate of complications in these patients, antibiotic related adverse effects could be prevented.
Conclusies
|
Hoog GRADE |
Het behandelen van ongecompliceerde acute diverticulitis zonder antibiotica leidt niet tot een langere tijd tot herstel.
Bronnen (Daniels, 2017) |
|
Hoog GRADE |
Het behandelen van ongecompliceerde acute diverticulitis zonder antibiotica leidt niet tot een toename van het aantal complicaties of spoedinterventies.
Bronnen (Chabok, 2012; Daniels, 2017) |
|
Hoog GRADE |
Het behandelen van ongecompliceerde acute diverticulitis zonder antibiotica leidt niet tot een verhoogd risico op recidief diverticulitis.
Bronnen (Chabok, 2012; Daniels, 2017) |
Samenvatting literatuur
Two open-label, randomised clinical trials were included. The Scandinavian AVOD trial included 623 CT-proven uncomplicated (Hinchey 1a) acute diverticulitis patients. The Dutch DIABOLO trial included 528 CT-proven uncomplicated (Hinchey 1a and 1b) acute diverticulitis patients. The AVOD trial included approximately 40% recurrent diverticulitis, while the DIABOLO trial only included primary episodes of diverticulitis. Both trials excluded, among others, immunocompromised patients and patients in whom septic shock or bacteraemia was suspected. In both trials observational treatment consisted of supportive care only. Both trials treated antibiotic patients with broad-spectrum antibiotics according to local guidelines. The DIABOLO trial treated all antibiotic patients with intravenous antibiotics for at least 48 hours, antibiotic patients in the AVOD trial were treated with intravenous or oral antibiotics. All patients in the AVOD trial were admitted to the hospital, whereas patients in the observational arm of the DIABOLO trial could be treated as outpatients when predefined criteria for outpatient treatment were met. The AVOD trial reported outcomes up to 12 months, the DIABOLO trial reported outcomes at 6 months.
Resultaten
Recovery
The DIABOLO trial reported the time to full recovery which was defined by meeting the following criteria: discharge from hospital, normal diet, temperature less than 38°C, VAS pain score below 4 (with no use of daily pain medication), and resumption of pre-illness working activities as assessed by a daily patient diary. No difference was found among groups; observation median 14 days (IQR 6-35) versus antibiotics median 12 days (IQR 7-30), HR observation 0.91 (lower limit of 1-sided 95% CI 0.78; p=0.151).
Complications
In both trials, no differences in rates of complicated diverticulitis were found. The AVOD trial reported perforated diverticulitis and abscesses as complicated diverticulitis and found rates of 1.9% (6/309) in the observational arm versus 1.0% (3/314) in the antibiotic arm; p=0.302. The DIABOLO trial defined complicated diverticulitis as perforation, abscess, obstruction, fistula or bleeding and found rates of 3.8% (10/262) in the observational arm versus 2.6% (7/266) in the antibiotic arm; p=0.377. The comparable rates of complicated diverticulitis are also reflected in the comparable rates of emergency surgery; observation 0.3% (1/309) versus antibiotics 1.0% (3/314) in the AVOD trial and observation 3.1% (8/262) versus antibiotics 1.9% (5/266) in the DIABOLO trial; p=0.324 and p=0.354, respectively. Also rates of serious morbidity, as reported by the DIABOLO trial only, were comparable; observation 26.3% (69/262) versus antibiotics 22.9% (61/266); p=0.354.
Recurrent diverticulitis
The AVOD trial reported diagnosed recurrent diverticulitis rates at 12 months and the DIABOLO trial at 6 months. Both trials found no clinically relevant differences. In the AVOD trial, 16.2% (47/290) of observational patients developed a recurrent episode within 12 months versus 15.8% (46/292) of antibiotic patients; p=0.881. In the DIABOLO trial, 3.4% (9/262) in the observational group versus 3.0% (8/266) in the antibiotic group developed a recurrent episode of acute diverticulitis within 6 months; p=0.494.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat herstel begon op ‘hoog’ aangezien het bewijs afkomstig is uit gerandomiseerde klinische onderzoeken. Vervolgens is de bewijskracht niet verlaagd.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties begon op ‘hoog’ aangezien het bewijs afkomstig is uit gerandomiseerde klinische onderzoeken. Vervolgens is de bewijskracht niet verlaagd aangezien er, bij een weliswaar relatief gering aantal complicaties, geen klinisch relevant verschil werd gezien.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief diverticulitis begon op ‘hoog’ aangezien het bewijs afkomstig is uit gerandomiseerde klinische onderzoeken. Vervolgens is de bewijskracht niet verlaagd.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Leidt het afzien van antibiotische behandeling bij ongecompliceerde diverticulitis tot een langer herstel of meer complicaties dan bij antibiotische behandeling?
Patiënt ongecompliceerde acute diverticulitis;
Interventie geen antibiotica;
Controle antibiotica;
Outcome herstel, complicaties, recidief diverticulitis.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte herstel en complicaties voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en recidief diverticulitis voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), EMBASE en de Cochrane Library (Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde klinische onderzoeken. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 460 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- Volledige tekst artikelen beschikbaar (geen taalrestricties).
- Gerandomiseerde klinische onderzoeken die behandeling met en zonder/placebo vergeleken bij patiënten met ongecompliceerde acute diverticulitis.
- Minimaal één van de uitkomsten beschreven.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 8 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 6 van deze 8 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 2 studies definitief geselecteerd.
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- Chabok A, Pahlman L, Hjern F, et al. Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis. The British journal of surgery. 2012;99(4):532-9.
- Daniels L, Unlu C, de Korte N, et al. Randomized clinical trial of observational versus antibiotic treatment for a first episode of CT-proven uncomplicated acute diverticulitis. The British journal of surgery. 2017;104(1):52-61.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Chabok, 2012 |
Type of study: randomized clinical trial
Setting: Multicentre
Country: Sweden and Iceland
Source of funding: Uppsala and Örebro Regional Research Foundation |
Inclusion criteria: CT-proven uncomplicated acute diverticulitis (Hinchey 1a), body temperature ≥38°C, increased WBC
Exclusion criteria: Immunosuppressive therapy, pregnancy, high fever, affected general condition, peritonitis or sepsis
N total at baseline: Observation: 309 Antibiotics: 314
Important prognostic factors2: No differences in baseline characteristics
|
Intravenous fluids only |
Intravenous fluids in combination with antibiotic therapy. Broad-spectrum antibiotics were used according to the participating centres’ routines, covering Gram-negative and anaerobic bacteria. Treatment was initiated with an intravenous combination of a second- or third generation cephalosporin (cefuroxime or cefotaxime) and metronidazole, or with carbapenem antibiotics (ertapenem, meropenem or imipenem) or piperacillin–tazobactam. Orally administrated antibiotics such as ciprofloxacin or cefadroxil combined with metronidazole were initiated subsequently on the ward or at discharge. The total duration of antibiotic therapy was at least 7 days. |
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: Observation: 19/309 Antibiotics: 22/314
|
Complicated diverticulitis (perforation/abscess) Observation 1.9% (6/309 Antibiotics 1.0% (3/314) P=0.302
Emergency sigmoid resection during hospital stay Observation 0.3% (1/309) Antibiotics 1.0% (3/314) P=0.324
Recurrent diverticulitis Observation 16.2% (47/290) Antibiotics 15.8% (46/292) P=0.881 |
|
|
Daniels, 2017 |
Type of study: randomized clinical trial
Setting: multicentre
Country: Netherlands
Source of funding: Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw; 171002303) and the Digestive Diseases Foundation (Maag Lever Darm Stichting, MLDS WO08-54) |
Inclusion criteria: CT proven, primary, uncomplicated (Hinchey 1a and 1b), left-sided diverticulitis
Exclusion criteria: Inflammatory bowel disease, pregnancy, ASA>3, immunocompromised, sepsis
N total at baseline: Intervention: 262 Control: 266
Important prognostic factors2: No differences in baseline characteristics
|
Broad-spectrum antibiotics (amoxicillin–clavulanic acid) 10-day course, with intravenous administration of 1200mg four times daily for at least 48 h, after which the route could be switched, if tolerated, to oral administration of 625mg three times daily.
|
Supportive care and hospital admission only if needed |
Length of follow-up: 6 months
Loss-to-follow-up: Observation: 27/262 (6x lost to follow-up, 21x patient’s wish to end study)
Antibiotics: 21/266 (10x lost to follow-up, 11x patients wish to end study)
|
Time to recovery Observation median 14 days (IQR 6-35) Antibiotics median 12 days (IQR 7-30) Hazard ratio observation 0.91 (lower limit of 1-sided 95% CI 0.78; p=0.151)
Complicated diverticulitis (perforation, abscess, obstruction, fistula, bleeding) Observation 3.8% (10/262) Antibiotics 2.6% (7/266) P=0.377
Emergency surgery within 6 months Observation 3.1% (8/262) Antibiotics 1.9% (5/266) P=0.354
Percutaneous abscess drainage within 6 months Observation 0.8% (2/262) Antibiotics 0.4% (1/266) P=0.553
Recurrent diverticulitis Observation 3.4% (9/262) Antibiotics 3.0% (8/266) P=0.494
Serious morbidity Observation 26.3% (69/262) Antibiotics 22.9% (61/266) P=0.354 |
Full recovery was defined by meeting the following criteria: discharge from hospital, normal diet, temperature less than 38∘C, VAS pain score below 4 (with no use of daily pain medication), and resumption of pre-illness working activities as assessed by a daily patient diary. |
Risk of bias tabel
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Chabok, 2012 |
Randomization in blocks of four and stratified by centre was performed by opening a sealed envelope, distributed by the Centre for Clinical Research in Västeras. The sizes of the blockswere unknown to the participating units. At each centre, a local investigator was responsible for recruiting patients to the trial and controlling the randomization process. |
Unlikely |
Likely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
Daniels, 2017 |
Randomization was controlled centrally using a computerized system, with a random varying block size of two or four patients, stratified by Hinchey classification and centre. The procedure took place in the participating centres after all inclusion and exclusion criteria had been verified, and entered in the standardized secured web-based form. The outcome was generated automatically, thereby preserving concealment of the upcoming allocation sequence. |
Unlikely |
Likely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 09-05-2018
Laatst geautoriseerd : 09-05-2018
Geplande herbeoordeling : 01-01-2023
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (http://www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De SKMS heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn is bedoeld om een evidence-based beleid voor de zorg voor patiënten met diverticulitis in de tweede lijn op te stellen.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met diverticulitis, te weten chirurgen, maag- lever- darmartsen, internisten, radiologen en huisartsen. Een secundaire doelgroep zijn zorgverleners uit de eerste lijn die betrokken zijn bij de zorg rondom patiënten met diverticulitis, waaronder huisarts, verpleegkundigen (waaronder continentieverpleegkundige en verpleegkundig specialisten) en physician assistants.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met diverticulitis te maken hebben. Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en de Nederlandse Vereniging voor Spoedeisende Hulp Artsen (NVSHA) zijn uitgenodigd om te participeren in de werkgroep maar heeft geen gebruik gemaakt van de uitnodiging.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. Stefan van Dijk heeft onder begeleiding van Marja Boermeester de systematische analyses van de literatuur uitgewerkt.
Werkgroep
- Prof. dr. M.A. Boermeester, chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH (voorzitter)
- Dr. M.G.J. de Boer, internist, infectioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV
- S. van Dijk, MSc, arts-onderzoeker chirurgie, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, NVvH
- Dr. R.J.F. Felt-Bersma, MDL-arts, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVMDL
- Dr. B.R. Klarenbeek, chirurg, Radboud UMC, Nijmegen, NVvH
- Dr. J.A. Otte, internist, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen, NIV
- Dr. J.B.C.M. Puylaert, radioloog, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag, NVvR
Met ondersteuning van:
- Dr. W.A. van Enst, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Boermeester |
Gastrointestinaal chirurg, hoogleraar chirurgie van abdominale infecties, chirurgisch hoofd van darmfalenteam AMC |
Geen |
"Niet gerelateerd aan deze richtlijn. Niet-gerelateerde institutional grants van J&J/Ethicon, Acelity/KCI, Ipsen, Baxter, Bard, Mylan" |
Geen |
|
De Boer |
Internist, LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Draaisma |
Chirurg, AMC |
lid werkgroep richtlijn Pleuravocht |
Geen |
Geen |
|
Felt-Bersma |
MDL arts, VUMC |
Consultant in de Proctoskliniek Bilthoven |
TEVA sponsort een studie tvgl 3 laxeermiddelen wat we op 1 dec 2016 gaan doen, de gelden komen ten bate van het onderzoek en de ANIOS aanstelling voor 2 mnd |
Geen |
|
Klarenbeek |
Gastrontestinaal en oncologisch chirurg, Radboud UMC |
Geen betaalde nevenfuncties |
ZonMw doelmatigheidssubsidie voor FORCE-trail (BFT na LAR voor rectumcarcinoom). MITEC-subsidies (intern Radboudumc) voor MRI en fluorescentie onderzoek bij oesofaguscarcinoom" |
Geen |
|
Otte |
Internist, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen |
onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Puylaert |
Radioloog, Medisch Centrum Haaglanden |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Van Dijk |
Arts-onderzoeker chirurgie, AMC |
Betaald promotieonderzoek bij professor M.A. Boermeester over diverticulitis appendicitis en secundaire peritonitis. |
Geen |
Geen |
|
Van Enst |
Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, |
Lid van de GRADE working group/ Dutch GRADE Network |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een focusgroep te houden. Deze werd georganiseerd door de Patiëntenfederatie Nederland. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn wordt tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Stakeholders zijn uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference). Vanwege het lage aantal aanmeldingen (twee, NHG en ZN) is de bijeenkomst geannuleerd. Gevraagd is schriftelijk op het raamwerk te reageren. Daarop kwamen geen reacties.
De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVvH, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit een patiëntenfocusgroep. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter, arts-onderzoeker en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De adviseur of werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en de Patiëntenfederatie Nederland voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zal de conceptrichtlijn aangepast worden en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en de Patiëntenfederatie Nederland voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.
- Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
- Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.