Oorspronkelijk dacht men dat een acute appendicitis perforeert als maar lang genoeg wordt gewacht met behandelen. Daarom zijn velen geneigd een appendectomie zo snel mogelijk na aankomst in het ziekenhuis uit te voeren. In de praktijk is dit echter niet altijd eenvoudig te plannen door andere spoedoperaties of gebrek aan operatiecapaciteit tijdens diensturen.

Voornamelijk door studies naar het antibiotisch behandelen van ongecompliceerde appendicitis zijn er meer gegevens beschikbaar gekomen waaruit blijkt dat uitstel van het chirurgisch verwijderen van de appendix niet altijd leidt tot een hogere kans op perforatie of andere complicaties.

Momenteel wordt in Nederland het uitstellen van de appendectomie tot 8 uur geaccepteerd, al is de wetenschappelijke onderbouwing hiervoor beperkt. Middels deze uitgangsvraag willen wij een beter wetenschappelijk onderbouwd advies kunnen geven over de veiligheid van het uitstellen van een appendectomie en een preciezere schatting maken van de duur van uitstel dat acceptabel is.

Beschrijving studies

Van de 45 studies die werden opgenomen in de analyse, beschreven er 40 studies (81.437 patiënten) gecompliceerde appendicitis (geperforeerd of gangreneus) als uitkomstmaat, 19 studies (24.067 patiënten) beschreven surgical site infection (wondinfectie en postoperatief intra-abdominaal abces als één groep), 19 studies (20.709 patiënten) wondinfectie, 16 studies (20.350 patiënten) postoperatieve intra-abdominaal abces en 15 studies (114.505 patiënten) morbiditeit. Er werden geen gerandomiseerde onderzoeken gevonden. De studies waren overwegend retrospectief (n = 40), een minderheid was prospectief (n=5).

Twee derde van de studies werd gepubliceerd in of na 2010. Van de 45 studies, beschreven zeven studies alleen kinderen jonger dan 18 jaar, drie studies alleen volwassenen ouder dan 18 jaar en 35 studies zowel kinderen als volwassenen. De start van de periode in-hospital delay werd gedefinieerd als spoedeisende hulp (SEH) registratie of lichamelijk onderzoek op de SEH door 22 studies, als klinische of radiologische diagnose door zeven studies, en door 14 studies als klinische opname. De karakteristieken per studie kunt u vinden in de evidence tabel.

In de studies werden vele verschillende tijdsintervallen gehanteerd waarin de resultaten werden gerapporteerd. Hierdoor konden de studies niet in twee of enkele groepen worden verdeeld welke met elkaar vergeleken konden worden in een meta-analyse. Het vaststellen van twee groepen met één afkappunt van het aantal uur uitstel, zou ervoor zorgen dat een grote hoeveelheid data niet in een meta-analyse meegenomen kon worden.

Daarnaast presenteerde het merendeel van de studies zijn resultaten als ongecorrigeerde data en een minderheid als gecorrigeerde odds ratio’s. Gecorrigeerde data werden het meeste waardevol geacht omdat in het geval van de ongecorrigeerde data een patiënten selectie heeft plaatsgevonden. Zieke, en dus waarschijnlijk gecompliceerde appendicitis, patiënten zullen meer in een vroeg stadium geopereerd worden. Echter, omdat deze gecorrigeerde odds ratio’s veelal een verschillend referentie-interval hadden, konden deze niet alle worden gepooled. Voor zover de tijdsintervallen dit toelieten zijn enkele studies wel gepooled, de andere gecorrigeerde odds ratio’s werden enkel beschreven. Op deze manier werd er zoveel als mogelijk gebruik gemaakt van deze meest betrouwbare informatie.

Om zo min mogelijk ongecorrigeerde data ongebruikt te laten, is hiervoor een generalized linear mixed model gemaakt. Hiervoor werden eerst de geobserveerde aantallen omgezet in odds. Daarna werden deze odds toegekend aan ieder uur in dat interval. De weegfactor voor elk uur werd bepaald door het aantal patiënten dat in dat uur aanwezig was. De odds werden in het model geanalyseerd of er een correlatie was tussen de tijdsduur en de uitkomstmaat. Per uitkomstmaat werden de instellingen aangepast om het best passende model te gebruiken voor de analyses. Vervolgens werden er op basis van het model odds ratio’s berekend met een zelf bepaald referentie interval.

Een groot deel van de studies beschreef het laatste tijdsinterval als een uitstel van meer dan een x aantal uur zonder een eind van dat interval te benoemen. Hierdoor kan niet precies vastgesteld worden op welke uren de desbetreffende odds geldt. Tevens kan de weegfactor per tijdsinterval niet precies worden vastgesteld omdat het niet bekend was over hoeveel uren de patiënten waren verdeeld. Door deze onzekerheden werden deze intervallen in de analyses niet meegenomen.

Ook werd er middels een sensitiviteitsanalyse bekeken of een aantal studiekarakteristieken van invloed waren op de uitkomst gecompliceerde appendicitis om daarmee te bepalen of het uiteindelijke advies werkelijk voor alle patiëntengroepen geldt of dat er bepaalde beperkingen zijn. Voor de overige uitkomstmaten was dit, door de beperkte hoeveelheid beschikbare data, niet mogelijk op een betrouwbare manier. De factoren die werden beoordeeld waren: het wel of niet excluderen van negatieve appendectomieën uit de analyse; het stadium van de appendicitis ten tijde van de diagnose (bijvoorbeeld alleen de volgens beeldvorming ongecompliceerde appendicitis werden geanalyseerd); de definitie van gecompliceerde appendicitis (perforatie of perforatie/gangreen); de definitie van start van de uitstel (spoed eisende hulp, diagnose of opname); de manier van vaststellen van het stadium appendicitis (bij operatie, pathologie of combinatie van beide). Middels backward elimination werden de meest bepalende studiekarakteristieken geïdentificeerd.

Resultaten

Uitkomstmaat gecompliceerde appendicitis

Deze uitkomstmaat werd beschreven in 40 studies met in totaal 81.437 patiënten. Hiervan analyseerden zeven studies alleen kinderen, de overige 33 studies analyseerden kinderen en volwassenen als één groep. Gecompliceerde appendicitis werd door 29 studies gedefinieerd als geperforeerde appendicitis, en door 11 studies als geperforeerde en/of gangreneuze appendicitis. Het type appendicitis werd meestal door pathologie vastgesteld (24 studies), gevolgd door een combinatie van operatie en pathologie (14 studies) en door één studie enkel op basis van de peroperatieve bevindingen.

Bij 27 studies werden de resultaten gerapporteerd als absolute patiënt aantallen, bij 13 studies werden gecorrigeerde odds ratio’s gerapporteerd en bij één studie werden alleen ongecorrigeerde odds ratio’s vermeld. Bij alle 13 studies met, middels logistische regressie, gecorrigeerde odds ratio’s werden ook ongecorrigeerde data gerapporteerd; in absolute aantallen dan wel in ongecorrigeerde odds ratio’s.

Allereerst valt het bij het inspecteren van de ruwe data op dat slechts enkele studies een significant verhoogd risico op gecompliceerde appendicitis vinden als men langer wacht met opereren (figuur 1). Dit geldt zowel voor de gecorrigeerde als ongecorrigeerde data. Opvallend hieraan is ook dat de intervallen die wel een significant hoger risico opleveren, bijna altijd oneindige intervallen zijn. Dit zijn intervallen waar door de studies geen eindpunt voor wordt beschreven en daardoor onduidelijk is voor welke uren dat verhoogde risico geldt.

Het voor zover mogelijk samenvoegen van de gecorrigeerde odds ratio’s, levert een licht verhoogde maar niet significant hogere odds ratio op voor het interval zeven tot 12 uur ten opzichte van nul tot zes uur (1,07; 95% BI 0,98 tot 1,17) (figuur 2). Hetzelfde geldt voor het interval 13 tot 24 uur ten opzichte van nul tot 12 uur (1,09; 95% BI 0,95 tot 1,24) (figuur 3). Verder zien wij dat bij de meeste studies het corrigeren van de data voor patiëntkenmerken slechts een minimale toename teweegbrengt in odds ratio’s (figuur 4).

In het geval van de ongecorrigeerde data is een lichte toename van de odds op gecompliceerde appendicitis te zien in het interval tussen zeven en 12 uur, waarna dit licht afneemt tot 24 uur (figuur 5). Dit resulteert in een odds ratio van 1,03 voor het interval van zeven tot 12 uur ten opzichte van nul tot zes uur en van 0,96 voor het interval van 13 tot 24 uur ten opzichte van nul tot zes uur (tabel 1). In het interval van 25 tot 48 uur neemt de odds af maar nemen de betrouwbaarheidsintervallen en dus de onzekerheid fors toe (figuur 6).

In de sensitiviteitsanalyse zien wij dat het stadium van appendicitis bij inclusie één van de meest beïnvloedende factoren is. Dit blijkt uit de verminderde correlatie tussen uitstel en gecompliceerde appendicitis indien alleen studies worden geanalyseerd die patiënten met een preoperatieve diagnose van gecompliceerde appendicitis hebben geëxcludeerd. De leeftijd van de patiënten lijkt niet van invloed te zijn op deze correlatie (tabel 2). Wegens de gefingeerde situatie dat de odds per interval voor elk uur apart geldt, is de significantie van weinig waarde. Wel levert de significantie informatie op welke de meest bepalende factoren identificeert.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gecompliceerde appendicitis is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onzekerheid of uitkomstmaat al in bij inclusie aanwezig was) en de heterogeniteit van de resultaten (inconsistentie). Vanwege het observationele studiedesign van de studies is de uitgangswaarde van de GRADE-bewijskracht Laag, de uiteindelijke bewijskracht komt neer op Zeer Laag.

Figuur 1 Schematische weergave van ruwe data en odds ratio’s voor gecompliceerde appendicitis in desbetreffende tijdsintervallen

Figuur 2 Forest plot van vergelijking odds ratio’s van zeven tot 12 uur ten opzichte van nul tot zes uur uitstel van operatie op basis van gecorrigeerde data

Figuur 3 Forest plot van vergelijking odds ratio’s van 13 tot 24 uur ten opzichte van nul tot 12 uur uitstel van operatie op basis van gecorrigeerde data

Figuur 4 Vergelijking tussen ongecorrigeerde en gecorrigeerde odds ratio per studie

Tabel 1 Odds ratio’s voor gecompliceerde appendicitis op basis van model met ongecorrigeerde data

Figuur 5 Grafische weergave van odds voor gecompliceerde appendicitis op basis van model met ongecorrigeerde data (nul tot 24 uur)

Figuur 6 Grafische weergave van odds voor gecompliceerde appendicitis op basis van model met ongecorrigeerde data (nul tot 48 uur)

Tabel 2 invloed van studiekarakteristieken op de uitkomstmaat gecompliceerde appendicitis

† 1 missende waarde

Uitkomstmaat surgical site infection

Deze uitkomstmaat is beschreven in 19 studies met in totaal 24.067 patiënten. Hiervan analyseerden vier studies alleen kinderen, twee studies alleen volwassenen en de overige 15 studies analyseerden kinderen en volwassenen als één groep.

Bij 18 studies werden de resultaten gerapporteerd als absolute patiënt aantallen, bij twee studies werden gecorrigeerde odds ratio’s gerapporteerd. Bij beide studies met gecorrigeerde odds ratio’s werden ook ongecorrigeerde data gerapporteerd (figuur 8).

Bij inspectie van de data valt wederom op dat slechts twee studies een significant hoger risico op surgical site infection rapporteren en dat dit wederom oneindige intervallen zijn. Overigens zijn dit wel precies de studies met gecorrigeerde data waarbij in de studie van Bhangu (2014) het risico toeneemt na 48 uur en het tijdstip waarop het risico toeneemt bij Teixeira (2012) onduidelijk is doordat er slechts een interval langer dan zes uur is (figuur 7).

In het geval van de ongecorrigeerde data treden er meer surgical site infections op bij patiënten die binnen 12 uur worden geopereerd met een odds ratio van 0,52 voor het interval 13 tot 24 uur ten opzichte van nul tot 12 uur. Wel is er wederom sprake van een lichte toename van de odds in het interval zeven tot 12 uur met een odds ratio van 1,17 ten opzichte van het interval nul tot zes uur (tabel 3 en figuur 9).

Figuur 7 Schematische weergave van ruwe data en odds ratio’s voor surgical site infection in desbetreffende tijdsintervallen

Tabel 3 odds ratio’s voor surgical site infection op basis van model met ongecorrigeerde data

Figuur 8 Grafische weergave van odds voor surgical site infection op basis van model met ongecorrigeerde data (nul tot 24 uur)

Figuur 9 vergelijking tussen ongecorrigeerde en gecorrigeerde odds ratio per studie

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat surgical site infection is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (zeer summiere informatie over de follow-up en vaststellen van de uitkomstmaat) en de heterogeniteit van de resultaten (inconsistentie). Vanwege het observationele studiedesign van de studies is de uitgangswaarde van de GRADE-bewijskracht Laag, de uiteindelijke bewijskracht komt neer op Zeer Laag.

Uitkomstmaat wondinfectie

Deze uitkomstmaat werd beschreven in 19 studies met in totaal 20.709 patiënten. Hiervan analyseerden drie studies alleen kinderen, twee studies alleen volwassenen en de overige 14 studies analyseerden kinderen en volwassenen als één groep.

Bij 18 studies werden de resultaten gerapporteerd als absolute patiënt aantallen, bij drie studies werden gecorrigeerde odds ratio’s gerapporteerd. Bij alle studies met gecorrigeerde odds ratio’s werden ook ongecorrigeerde data gerapporteerd (figuur 12).

Van de studies die gecorrigeerde odds ratio’s rapporteren, vindt geen enkele studie een significant hoger risico op wondinfectie bij het uitstellen van een appendectomie (figuur 10 en figuur 12).

Bij de ongecorrigeerde data worden nagenoeg stabiele odds gevonden met een iets verhoogde ratio van 1,09 voor het interval zeven tot 12 uur en 1,07 voor het interval 13 tot 24 uur, beide ten opzichte van het interval nul tot zes uur (tabel 4 en figuur 11).

Figuur 10 Schematische weergave van ruwe data en odds ratio’s voor wondinfectie in desbetreffende tijdsintervallen

Tabel 4 Odds ratio’s voor surgical site infection op basis van model met ongecorrigeerde data

Figuur 11 Grafische weergave van odds voor wondinfectie op basis van model met ongecorrigeerde data

Figuur 12 Vergelijking tussen ongecorrigeerde en gecorrigeerde odds ratio per studie

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat wondinfectie is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (zeer summiere informatie over de follow-up en vaststellen van de uitkomstmaat) en de heterogeniteit van de resultaten (inconsistentie). Vanwege het observationele studiedesign van de studies is de uitgangswaarde van de GRADE-bewijskracht Laag, de uiteindelijke bewijskracht komt neer op Zeer Laag.

Uitkomstmaat postoperatief intra-abdominaal abces

Deze uitkomstmaat is beschreven in 16 studies met in totaal 20.350 patiënten. Hiervan analyseerden drie studies alleen kinderen, twee studies alleen volwassenen en de overige 11 studies analyseerden kinderen en volwassenen als één groep.

Bij 15 studies werden de resultaten gerapporteerd als absolute patiënt aantallen, bij drie studies werden gecorrigeerde odds ratio’s gerapporteerd. De gecorrigeerde odds ratio’s wijzen alle op een lager maar niet significant lager risico op postoperatieve intra-abdominale abcessen bij uitstellen van de appendectomie (figuur 13 en figuur 16).

Bij de inspectie van de ongecorrigeerde data zien wij wederom slechts bij de oneindige intervallen enkele intervallen met een significant verhoogd risico op een postoperatief intra-abdominaal abces. Er is te weinig data beschikbaar om een betrouwbaar model te maken waardoor het fors verlaagde risico na 12 uur weinig informatief is (tabel 5 en figuur 15)

Figuur 13 Schematische weergave van ruwe data en odds ratio’s voor postoperatief intra-abdominaal abces in desbetreffende tijdsintervallen

Figuur 14 Vergelijking tussen ongecorrigeerde en gecorrigeerde odds ratio per studie

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat postoperatief intra-abdominaal abces is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (zeer summiere informatie over de follow-up en vaststellen van de uitkomstmaat), de heterogeniteit van de resultaten (inconsistentie). Vanwege het observationele studiedesign van de studies is de uitgangswaarde van de GRADE-bewijskracht Laag, de uiteindelijke bewijskracht komt neer op Zeer Laag.

Uitkomstmaat complicaties

Deze uitkomstmaat werd beschreven in 15 studies met in totaal 114.505 patiënten. Hiervan analyseerde één studie alleen kinderen, de overige 14 studies analyseerden kinderen en volwassenen als één groep.

Bij 14 studies werden de resultaten gerapporteerd als absolute patiënt aantallen, bij vier studies werden gecorrigeerde odds ratio’s gerapporteerd (figuur 15 en figuur 16). Slechts bij oneindige intervallen en meestal bij intervallen later dan 48 uur worden significant verhoogde risico’s op complicaties gerapporteerd. Dit geldt voor zowel de gecorrigeerde als ongecorrigeerde data (figuur 15).

De ongecorrigeerde data levert een nagenoeg stabiel risico op complicaties op. Ook een model waarin de studie van Fair (2015), wegens zijn grote aandeel in het model, werd geëxcludeerd resulteerde in gelijkwaardige resultaten (tabel 6, figuur 17 en figuur 18).

Figuur 15 Schematische weergave van ruwe data en odds ratio’s voor complicaties in desbetreffende tijdsintervallen

Figuur 16 Vergelijking tussen ongecorrigeerde en gecorrigeerde odds ratio per studie

Tabel 6 Odds ratio’s voor complicaties op basis van model met ongecorrigeerde data

Figuur 17 Grafische weergave van odds voor complicaties op basis van model met ongecorrigeerde data

Figuur 18 Grafische weergave van odds voor complicaties op basis van model met ongecorrigeerde data

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (zeer summiere informatie over de follow-up en vaststellen van de uitkomstmaat) en de heterogeniteit van de resultaten (inconsistentie). Vanwege het observationele studiedesign van de studies is de uitgangswaarde van de GRADE-bewijskracht Laag, de uiteindelijke bewijskracht komt neer op Zeer Laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling:

Leidt het uitstellen van het operatief verwijderen van de appendix bij patiënten met acute appendicitis tot een hoger risico op gecompliceerde appendicitis, wondinfecties, postoperatieve intra-abdominale abcessen of andere complicaties?

Relevante uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was gecompliceerde appendicitis (geperforeerd of gangreneus), daarnaast werd ook het effect op wondinfectie, postoperatief intra-abdominaal abces en complicaties in kaart gebracht.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase (Elsevier) is met relevante zoektermen gezocht naar studies die de timing van appendectomie bij patiënten met acute appendicitis beschrijven. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 4643 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• vergelijkend observationeel onderzoek;
• patiënten die een appendectomie hebben ondergaan wegens acute appendicitis;
• vergelijking van verschillende vooraf gedefinieerde tijdsintervallen in uren;
• beschrijving van minimaal één van de genoemde uitkomstmaten;
• studies met minimaal 10 patiënten;
• onderzoeken gepubliceerd in of na 1990.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 238 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 193 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 45 studies definitief geselecteerd.

(Resultaten)

In totaal zijn 45 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De evidence tabel hiervan en beoordeling van de Risk of Bias kunt u in onder het tabblad Onderbouwing vinden.