Uitgangsvraag

Wat is de voorkeursbehandeling, en is daar een volgorde in aan te geven?

Aanbeveling

De werkgroep heeft aanbevelingen ten aanzien van voorkeursbehandeling aangegeven in tabel 1 in de ‘Samenvatting en matrix therapiekeuze’ bij de aanverwante producten).

Inleiding

In de literatuur is gezocht naar artikelen die de verschillende behandelopties met elkaar vergelijken. Uit deze zoekopdracht zijn een aantal reviews naar voren gekomen, die hieronder kort worden besproken.

Conclusies

Niveau 1

Op basis van de literatuur is geen eenduidig antwoord te geven op de vraag wat de meest effectieve behandeling voor AK’s is. Voor solitaire AK’s is fotodynamische therapie weliswaar effectiever dan cryotherapie, maar zal cryotherapie nog altijd de meest eenvoudige (en ook de goedkoopste) optie zijn. Voor veldbehandeling is de keuze veel groter, en bestaat er geen significant verschil tussen de verschillende therapieën.

 

A1 Gupta et al. 2012, A1 Gupta et al. 2013, A1 Vegter et al. 2014

Samenvatting literatuur

In een systematische Cochrane review uit 2012 werden door Gupta et al. 83 gerandomiseerde studies vergeleken. [Gupta 2012] Zij concludeerden dat de verschillende veldbehandelingen, te weten 5-fluorouracil, ingenolmebutaat, imiquimod en diclofenac (overigens in de herziening van deze richtlijn buiten beschouwing gelaten) een vergelijkbare effectiviteit tonen. Echter, er zijn wel verschillen in cosmetisch resultaat en bijwerkingenprofiel.

 

Een vervolg op deze Cochrane review is een netwerk meta-analyse (NMA) van Gupta et al. uit 2013, waarbij verschillende actinische keratosen (AK’s)-behandelingen geëvalueerd werden op basis van “complete clearance”. Vervolgens werden de behandelingen gerangschikt van hoogste naar laagste effectiviteit: 5-FU > ALA-PDT ≈ IMI ≈ IMB ≈ MAL-PDT > cryotherapie > DCF/HA > placebo. De auteurs concluderen dat 5-FU 5,0% op basis van deze resultaten de behandeling van eerste keus zou moeten zijn, maar dat er meer factoren zijn die een rol spelen in de keuze voor behandeling. [Gupta 2013]

 

In een NMA van Vegter et al. uit 2014 werd ook de effectiviteit van verschillende AK-behandelingen vergeleken, waarbij “complete patient clearance” de primaire uitkomstmaat was. De volgende behandelingen werden onderzocht en gerangschikt: ALA-PDT, BF-200 ALA (Ameluz(®), 5-aminolevulinezuur), MAL-PDT, imiquimod (4 of 16 weken 5%; 2-3 weken 3,75%), cryotherapie, diclofenac 3% in 2,5% hyaluronzuur, 0,5% 5-FU en IMB. Alle behandelingen waren significant beter dan placebo. BF-200 ALA was het meest effectief in het bereiken van “total patient clearance” in vergelijking met placebo. BF-200 ALA had de hoogste waarschijnlijkheid om de meest effectieve behandeling te zijn (64,8%) en had de hoogste “surface under the cumulative ranking curve” (SUCRA)-score (92,1%), gevolgd door imiquimod 5% 16 weken (10,1% en 74,2%) en 5-FU 0,5% (7,2% en 66,8%). [Vegter 2014]

 

Los van de overzichtsartikelen hebben we ook gekeken naar vergelijkende onderzoeken. In totaal zijn er 14 head-to-head studies gevonden van voldoende kwaliteit om hier opgenomen te worden (tabel 1). In 9 van de 14 studies werd fotodynamische therapie afgezet tegen een andere behandeling: 4 studies hadden betrekking op de vergelijking van fotodynamische therapie met cryotherapie [Freeman 2003, Kaufman 2008, Morton 2006, Szeimies 2002], 3 studies vergeleken fotodynamische therapie met imiquimod [Hadley 2012, Serre-Guillen 2011, Sotirou 2012], 1 studie vergeleek fotodynamische therapie met 5-fluorouracil [Kurwa 1999], en 1 studie vergeleek fotodynamische therapie met laserablatie. [Scola 2012] Van de 5 resterende studies werd in 1 geval 5-fluorouracil vergeleken met lasertherapie [Ostertag 2006], in 1 geval werd 5-fluorouracil vergeleken met ingenolmebutaat [Samorano 2015], in 1 geval 5-fluorouracil vergeleken met imiquimod [Tanghetti 2007], en in 1 studie imiquimod met cryotherapie. [Foley 2011] Er resteert ten slotte 1 studie waarin drie opties vergeleken werden: 5-fluorouracil versus imiquimod en cryotherapie. [Krawtchenko]

 

De variatie in opzet van de studies, door de soms relatief kleine patiëntengroepen in de studies, en door een verschil in definitie van de uitkomstmaat, maakt een gedegen vergelijking van de studies nauwelijks mogelijk.


Tabel 1. Overzicht van vergelijkende studies wat betreft de behandeling van actinische keratose

 

R/

regime

nPtn

nAK

n (gr I)

n (grII)

Complete

Respons

Complete Respons

Cosm

(exc, good)

DIV

Sotirou

2012

MAL-PDT Re/Li

2x (T0, T7)

15

133

72

81

70,2% (1mnd)

65,3% (6mnd)

99%

 

 

IMQ 5%

3x/wk (4wk)

15

123

66

57

18,3% (1mnd)

55,7% (6mnd)

95%

Gr I>> Gr II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serra

2011

MAL-PDT

2x (T0,T7)

29

 

 

 

3% matig tevreden, 93% zeer tevreden = totaal 93%

 

IMQ 5%

3x/wk (4 wk)

29

 

 

 

38% matig tevreden, 62% zeer tevreden = totaal 100%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hadley

2012

ALA-PDT Re/Li

2x (wk0,wk8)

50

Gem 11,7

 

 

3% (24 wk)

Gem reductie aantal AK = 56,2%

 

IMQ 5%

2x/wk (16 wk)

50

Gem 12,2

 

 

0% (24 wk)

Gem reductie aantal AK = 38,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krawt-chenko

2007

IMQ 5%

3x/wk (4 wk)

26

Gem 7,9

 

 

73% (8 wk)

 

Exc = 81%

Nonrec = 86% (12 mnd)

 

N2

20-40’’ (bis)

25

Gem 7,9

 

 

32% (6 wk)

 

Exc = 4%

Nonrec = 41% (12 mnd)

 

5-FU

2dd, 4 wk

24

Gem 8,3

 

 

67% (4 wk)

 

Exc = 4%

Nonrec = 57% (12 mnd)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kurwa

1999

ALA-PDT Re/Li; handen

1x

17

 

 

 

Gem area reduction van 73%

 

5-FU

2dd, 3 wkn

17

 

 

 

Gem area reduction van 70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szeimies

2002

MAL-PDT hand, gelaat

2x (T0,T7)

102

384

149

211

68,7% (3 mnd)

 

98,2% (pt)

 

 

N2

2x VDC

100

348

146

172

75,3% (3 mnd)

 

91,1% (pt)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Morton

2006

MAL-PDT Re/Li; hoofd

1x (NR=12 wk)

113

758

457

201

82,7% (12 wk)

85,8% (24 wk)

99,2% (inv)

 

 

N2

2x VDC

113

743

446

297

71,5% (12 wk)

85,2% (24 wk)

91,1% (inv)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaufman

2008

MAL-PDT Re/Li; hoofd

1x (NR=12wk)

117

Gem 5,7

352

339

88% (24 wk)

 

Exc = 79%

 

 

N2

2xVDC

117

Gem 5,4

335

217

76% (24 wk)

 

Exc = 56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Freeman

2003

MAL-PDT

2x (T0,T7)

88

 

209

151

91% (3 mnd)

 

Exc=76% (inv)

 

 

Placebo-PDT

2x (T0,T7)

23

 

35

39

30% (3 mnd)

 

 

 

 

N2

1x VDC

89

 

232

189

68% (3 mnd)

 

Exc = 56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ostertag

2006

Er-YAG laser

Derma-K

28

Gem 14,9

 

 

94,4% (6 mnd)

91,1% (12 md)

 

Meer roodheid en

 

5-FU

2dd (4 wkn)

27

Gem 15,3

 

 

79,2% (6 mnd)

76,6% (12 md)

 

hypopigm in lasergroep

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Scola

2012

CO2 laser li/re gelaat, arm

Ultrapulse

20

 

 

 

100% (4 wkn)

66,7% (3 mnd)

 

 

 

ALA-PDT

1x

20

 

 

 

82,1% (4 wkn)

80% (3 mnd)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samoran

2015

Picato

3 dgn

95

 

 

 

Alleen gekeken naar tolerability, niet naar clearance; Gem LSR (local skin reaction) =

 

5-FU

2dd (4 wkn)

94

 

 

 

PIC = 10,85 (max dag 4 einde dag 15) 5FU = 0,86 (max dag 29 einde dag 36)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foley

2011

N2

1 VDC, bij residu herhaal

36

 

 

 

85,0% (12 mnd)

 

 

Meer hypopitmentatie en blar

 

IMQ

3x/wk (3-4wk), bij residu herhaal

35

 

 

 

66,9% (12 mnd)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tang-hetti

2007

5-FU

2dd (2-4 wk)

19

 

 

 

84% (24 wkn)

 

 

 

 

IMQ

2x/wk (16 wk)

19

 

 

 

24% (24 wkn)

 

 

 

Referenties

  1. Foley P, Merlin K, Cumming S, et al. A comparison of cryotherapy and imiquimod for the treatment of actinic keratosis: lesion clearance, safety and skin quality outcomes. J Drugs Dermatol 2011;10:1432-8.
  2. Freeman M, Vinciullo C, Francis D, Spelman L, Nguyen R, Fergin P, et al. A comparison of photodynamic therapy using topical methyl aminolevulinate (Metvix) with single cycle cryotherapy in patiënts with actinic keratosis: a prospective, randomized study. J Dermatolog Treat 2003;14:99-106.
  3. Gupta AK, Paquet M, Villanueva E, Brintnell W. Interventions for actinic keratosis (review). Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004415.
  4. Gupta AK, Paquet M. Network meta-analysis of the outcome ‘participant complete clearance’ in nonimmunosuppressed participants of eight interventions for actinic keratosis: a follow-up on a Cochrane review. Br J Dermatol 2013:169:250-9.
  5. Hadley J, Tristani-Firouzi P, Hull C, et al. Results of an investigator-initiated single-blind split-face comparison of photodynamic therapy and 5% imiquimod cream for the treatment of actinic keratoses. Dermatol Surg 2012:38:722-7.
  6. Kaufmann R, Spelman L, Weightman W, Reifenberger J, Szeimies RM, Verhaeghe E, et al. Multicentre intraindividual randomized trial of topical methyl aminolaevulinate-photodynamic therapy vs. cryotherapy for multiple actinic keratoses on the extremities. Br J Dermatol 2008;158:994-9. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08488.x. Epub 2008 Mar 13.
  7. Krawtchenko N, Roewert HJ, Ulrich M, Mann I, Sterry W, Stockfleth E. A randomised study of topical 5% imiquimod vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent patiënts with actinic keratoses: A comparison of clinical and histological outcomes including 1-year follow-up. Br J Dermatol 2007;157(suppl.):34-40.
  8. Kurwa HA, Yong-Gee SA, Seed PT, Markey AC, Barlow RJ. A randomized paired comparison of photodynamic therapy and topical 5-fluorouracil in the treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 1999;41:414-8.
  9. Morton C, Campbell S, Gupta G, Keohane S, Lear J, Zaki I, et al. Intraindividual, right-left comparison of topical methyl aminolaevulinate-photodynamic therapy and cryotherapy in subjects with actinic keratoses: a multicentre, randomized controlled study. Br J Dermatol 2006;155:1029-36.
  10. Ostertag JU, Quaedvlieg PJF, van der Geer S, Nelemans P, Christianen M, Neuman MH, et al. A clinical comparison and long term follow up of topical 5-FU versus laser resurfacing in the treatment of widespread actinic keratoses. Lasers Surg Med 2006;38:731-9.
  11. Samorano LP, Torezan LA, Sanches JA. Evaluation of the tolerability and safety of a 0.015% ingenol mebutate gel compared to 5% 5-fluorouracil cream for the treatment of facial actinic keratosis: a prospective randomized trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:1822-7.
  12. Scola N, Terras S, Georgas D, et al. A randomized, half-sed comparative study of aminolaevulinate photodynamic therapy vs. CO(2) laser ablation in immunocompetent patiënts with multiple actinic keratosis. Br J Dermatol 2012;167:1366-73.
  13. Serra-Guillen C, Nagore E, Heuso L, et al. A randomized comparative study of tolerance and satisfaction in the treatment of actinic keratosis of the face and scalp between 5% imiquimod cream and photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate. Br J Dermatol 2011;164:429-33
  14. Sotirou E, Apalla Z, Chovarda E, Goussi C, et al. Single vs. fractionated photodynamic therapy for face and scalp actinic keratosis: a randomized, intraindividual comparison trial with 12-month follw-up. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:36-40.
  15. Szeimies RM, Karrer S, Radakovic-Fijan S, Tanew A, Calzavara-Pinton PG, Zane C, et al. Photodynamic therapy using topical methyl 5-aminolevulinate compared with cryotherapy for actinic keratosis: A prospective, randomized study. J Am Acad Dermatol 2002;47:258-62.
  16. Tanghetti E, Werschler P. Comparison of 5% 5-fluorouracil cream and 5% imiquimod cream in the management of actinic keratoses on the face and scalp. J Drugs Dermatol 2007;6:144-7.
  17. Vegter S, Tolley K. A Network Meta-Analysis of the Relative Efficacy of Treatments for Actinic Keratosis of the Face or Scalp in Europe. PLOS ONE 2014: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0096829

Evidence tabellen

Studie/ jaar

Randomi-satie/Blin-dering

Opzet

Aantal patiën-ten (kerato-se)

Lokalisa-tie keratose

Duur studie/ follow-up

Interventie

Controle

Uitval/

reden

Bijwer-kingen/ aard

Effectmaat/ resultaat

Mate van bewijs

Gupta

2012

Geran-domi-seerd

 

- 58 studies dubbel-blind

 

- 10 studies blind

 

- 9 studies open

Systemati-sche review: 83 RCT’s

10036

-

-

AK-behandeling:

18 topicale, 1 orale, 2 mechanische en 3 chemische (inclusief PDT) behandelingen

Placebo, vehicle of andere behande-ling

-

Huid-irritatie

‘participant complete clearance’

 

- individuele

laesies: PDT effectiever en betere cosmetische resultaten dan cryotherapie

 

- veldbehandeling:

diclofenac, 5-fluorouracil, imiquimod en ingenol mebutate effect gelijk, maar verschil in bijwerkingen en cosmetische resultaten

A1

Gupta

2013

-

Netwerk meta-analyse: 32 publicaties

-

-

-

8 behandelingen:

5-aminolaevulinic acid (ALA)-PDT, cryotherapie, diclofenac 3% in 2,5% hyaluronic acid (DCF/HA), 5-fluorouracil (5-FU) 0,5% of 5,0%, imiquimod (IMI) 5%, ingenol mebutate (IMB) 0,015-0,05%, methyl aminolaevulinate (MAL)-PDT

Placebo, vehicle

-

-

‘participant complete clearance’

 

5-FU > ALA-PDT/ IMI/ IMB/ MAL-PDT > cryotherapy > DCF/HA > placebo

A1

Vegter

2014

-

Netwerk meta-analyse: 25 trials

5562

Gelaat en scalp

-

10 behandelingen: 5- aminolaevulinic

acid photodynamic therapieen (ALAPDT), gelvorm (BF200

ALA) of pleister; methylaminolevuli-nate

photodynamic therapy (MALPDT); imiquimod (IMI), 4 of16 weken met 5% imiquimod, of 2–3 weken met 3,75% imiquimod; cryotherapy; diclofenac 3% in 2,5% hyaluronic acid; 0,5% 5 fluorouracil (5FU); ingenol mebutate (IMB)

placebo

-

-

Alle behandelingen beter dan placebo

 

- BF-200 ALA meest effectief: 75,8% (95% CI 55,4-96,2%) complete clearance

- 5-FU: 59,9% (CI 38,9-80,9%)

- IMI 16 wkn: 63,3% (CI 45,5-81,1%)

- IMI 4 wkn: 56,3% (CI 33,8-78,8%)

- ALA-PDT pleister: 56,8% (CI 30,5-82,1%)

 

Waarschijnlijkheid behandeling meest effectief/SUCRA:

- BF-200 ALA: 64,8%/92,1%

- IMI 16 wkn: 10,1%/74,2%

- 5-FU 0,5%: 7,2%/ 66,8%

A1

Overwegingen

De kostprijs in ogenschouw nemend, lijkt 5-fluorouracil nog immer de behandeling van eerste keuze. Echter factoren als therapietrouw, behandelduur en bijwerkingen zullen in hoge mate de keuze voor een behandeling bepalen. Uiteindelijk zal de behandelaar alle voor- en nadelen van een behandeling met zijn/haar patiënt moeten bespreken (WGBO), om zo tot een weloverwogen keuze te komen.

 

Tabel 1. Vergelijking kosten van de meest gebruikte behandelingen

 

 

IMQ

MAL-PDT

Ingenol-mebutaat

Cryo-

therapie

5-FU

Farmacon

 

59,63

518,98

80,82

3,49

31,32

DBC:

- lichtambulant (1 of 2 consulten)

130,00

 

130,00

 

130,00

 

- lichtambulant met cryotherapie

 

 

 

225,00

 

 

- fotodynamische therapie

 

625,00

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totale kosten

 

189,63

1.133,98

210,82

228,49

161,32

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2018

Laatst geautoriseerd : 01-01-2018

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de literatuur te bekijken om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijdse elektronische amendementen te maken en deze onder de beroepsgroep(en) te verspreiden.

 

Bestaande richtlijnen

In de studie van Kirby et al. uit 2015 (zie aanverwante producten) wordt een overzicht gegeven van drie bestaande richtlijnen, die met behulp van het Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE II)-instrument zijn beoordeeld. De richtlijn ‘Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma (and related lesions) - a guide to clinical management in Australia’ uit 2008 scoorde het hoogst. [The AGREE Enterprise 2013, Basal cell carcinoma 2008, Kirby 2015]

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Algemene gegevens

Van Huidpatiënten Nederland (HPN) hebben we nog geen officiële reactie ontvangen. Geleverd commentaar werd puntsgewijs beoordeeld en besproken door de werkgroep waarna aanpassingen in de richtlijn werden doorgevoerd. Er werd teruggekoppeld aan de werkverenigingen hoe het commentaar verwerkt werd.

 

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep, waartoe behoren: dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten en huidverpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen en pathologen. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntenvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn. Omdat er geen vereniging voor patiënten met AK bestaat is via Huidpatiënten Nederland (HPN) een huidpatiënt betrokken geweest bij het ontwikkelproces, die de patiëntenbelangen in acht heeft genomen.

 

Werkgroepleden - modulaire herziening 2017

Vereniging

Dr. R.C. Beljaards (voorzitter)

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

NVDV

Dr. A.M.W. van Marion

NVVP

Dr. S. van der Geer-Rutten

NVDV

Dr. V. Sigurdsson

NVDV

Dr. R.J.T. van der Leest

NVDV

Dr. P.A.J. Buis

NHG

Mw. M. van Bekkum

HPN

Drs. S.A.T. Karsch

Arts-onderzoeker NVDV

Drs. A. Lamberts

Arts-onderzoeker NVDV

Drs. A.A.J. van der Sande

Arts-onderzoeker NVDV

 

Werkgroepleden - versie 2010

 

Dr. R.C. Beljaards (voorzitter)

NVDV

Drs. R.J. Borgonjen

Arts-onderzoeker NVDV

Drs. J.W.M. Engelen

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

NVDV

Dr. A.M.W. van Marion

NVVP

Dr. K. Munte

NVDV

Dr. P.J.F. Quaedvlieg

NVDV

Dr. M.E.J.M. Verhaegh

NVDV

Belangenverklaringen

Activiteiten die de leden van de werkgroep in de afgelopen drie jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie (gepeild in 2016).

 

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. R.C. Beljaards (voorzitter)

Galderma

 

Consultatie/ advisering

cursus

 

Leo pharma

Consultatie/advisering

Dr. J.J.E. van Everdingen

Geen

 

Dr. A.M.W. van Marion

Geen

 

Dr. S. van der Geer-Rutten

Geen

 

Dr. V. Sigurdsson

Geen

 

Dr. R.J.T. van der Leest

Galderma

Leo pharma

Sponsoring drukkosten proefschrift

 

Meda pharma

Consultatie

Congres

Sponsoring drukkosten proefschrift

 

La roche posay

Congres

Cursus

Sponsoring drukkosten proefschrift

Dr. P.A.J. Buis

Geen

 

Drs. S.A.T. Karsch

Geen

 

Drs. A. Lamberts

Geen

 

Drs. A.A.J. van der Sande

Geen

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in de specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende 1,5 jaar aan een conceptrichtlijntekst. In de voorbereidingsfase werd een knelpuntanalyse uitgevoerd en werden uitgangsvragen geformuleerd. Deze uitgangsvragen werden onder de werkgroepleden verdeeld. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden samenvattingen van de literatuur, formuleerden conclusies hieruit en schreven aanbevelingen met motivatie vanuit de literatuurconclusie en andere overwegingen. De teksten werden tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2010 aan alle betrokken instanties werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via websites van de desbetreffende instanties commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt. In 2015 werd de richtlijn herzien aan de hand van de geformuleerde uitgangsvragen.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. De diagnostiek van AK levert zelden problemen op.

 

Alle gepubliceerde literatuur in de elektronische databases Medline, Embase en Cochrane Central zijn van juli 1986 tot juli 2005 bij een systematische review doorzocht middels de volgende zoekstrategie:

 

‘treatment’ en een van de volgende sleutelwoorden: ‘actinic keratosis’, ‘aktinic keratosis’, ‘actinic keratoses’, ‘aktinic keratoses’, ‘solar keratosis’, ‘solar keratoses’, ‘senile keratosis’, ‘senile keratoses’, ‘actinic cheilitis’, ‘premalignant skin disease’.

De resultaten hiervan werden aangevuld met een literatuurzoekactie door een informatiedeskundige van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (zie bijlage 1 voor de volledige zoekactie). Dit voor de periode 2005-september 2008. De resultaten van deze beide zoekacties zijn vergeleken, waar nodig samengevoegd en referenties werden nagegaan voor andere mogelijk te includeren artikelen. Daarnaast werd er ten behoeve van de secties epidemiologie, risicofactoren en etiologie onderstaande zoekactie uitgevoerd. Eveneens naar analogie van een zoekactie bij een systematische review. [Quaedvlieg 2016]

 

‘actinic keratosis’, ‘aktinic keratosis’, ‘actinic keratoses’, ‘aktinic keratoses’, ‘solar keratosis’, ‘solar keratoses’ in combinatie met ‘squamous cell carcinoma’, ‘skin’, ‘risk factor’, ‘risk factors’, ‘etiology’, ‘development’, ‘carcinogenesis’, ‘precancerous’, ‘precancerous’, ‘epidemiology’, ‘premalignant skin lesions’.

 

Bij de modulaire herziening in 2017 is de zoekopdracht geüpdate. Aan de hand van opgestelde uitgangsvragen zijn er zoekopdrachten verricht in de Medline, Embase en Cochrane databases naar nieuwe evidence. De zoektermen zijn bijgevoegd in bijlage 1b.

 

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’ (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs volgens de EBRO methodiek. Zie tabel 1 voor de indeling.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht

 

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1 systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek);

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van bewijs van de conclusies

  1. 1 systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

 

Referenties

  • The AGREE Enterprise. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE II) Instrument 2013. www.agreetrust.org.
  • Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma (and related lesions) - a guide to clinical management in Australia. Sydney: Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, 2008.
  • Kirby JS, Scharnitz T, Seiverling EV, Ahrns H, Ferguson S. Actinic Keratosis Clinical Practice Guidelines: An Appraisal of Quality. Hindawi Publishing Corporation. Dermatol Res Prac. Volume 2015, Article ID 456071, 7 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2015/456071
  • Quaedvlieg PJ, Tirsi E, Thissen MR, Krekels GA. Actinic keratosis: how to differentiate the good from the bad ones? Eur J Dermatol 2006:16;335-9.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.