Uitgangsvraag

Welke plaats hebben systemische antibiotica in de behandeling van acne vulgaris?

Aanbeveling

Orale antibiotica worden aanbevolen als behandeling bij matig ernstige tot ernstige vormen van acne vulgaris met een duidelijke inflammatoire component. De keuze tussen een lokaal en oraal antibioticum is arbitrair en hangt mede af van de voorkeur van patiënt, ernst, therapietrouw, falen van eerdere therapie, co-medicatie en co-morbiditeit.

 

Een combinatiebehandeling van orale antibiotica met benzoylperoxide of retinoïden lokaal wordt aanbevolen.

  • De behandeling met orale antibiotica wordt bij voorkeur binnen de zes tot acht weken geëvalueerd op effectiviteit, bijwerkingen en therapietrouw.
  • Als sprake is van een waarneembare verbetering kan de behandeling vier tot zes maanden gecontinueerd worden.
  • Als sprake is van een beperkte verbetering óf een recidief is het wenselijk de behandelmogelijkheden met de patiënt te bespreken. Men zou namelijk over kunnen gaan op een andere antibioticum of isotretoine.

 

Tijdens de zwangerschap dient de behandeling met tetracyclines niet te worden gegeven. Het gebruik van erythromycine is tijdens de zwangerschap wel toegestaan.

 

Bij kinderen tot acht jaar dient de behandeling met tetracyclines niet te worden gegeven.

 

Aangezien bewijs voor een mogelijke interactie tussen tetracyclines en orale anticonceptiva ontbreekt, is er volgens de werkgroep geen reden om een patiënt te informeren over de vermeende verminderde betrouwbaarheid van orale anticonceptiva bij gebruik van orale antibiotica. Het is niet noodzakelijk dat deze patiënten extra anticonceptie maatregelen nemen.

Inleiding

Patiënten met matig ernstige tot ernstige acne komen in aanmerking voor systemische (orale) therapie. De meest gebruikte middelen zijn antibiotica, antiandrogene hormonen en isotretinoïne. In het algemeen geldt dat systemische therapie, met uitzondering van de antibiotica, langdurig moet worden toegepast, soms jarenlang.

 

Als plaatselijke behandeling  niet voldoende is kan een systemische behandeling van acne uit antibiotica per os (tetracycline, doxycycline, minocycline, erythromycine, trimethoprim-sulfamethoxazole, trimethoprim en azithromycin) bestaan. In Medline (tot november 2008) en Embase (tot oktober 2008) en Cochrane Central is gezocht naar systematische reviews, ‘grand RCT’s’ en RCT’s door gebruik te maken van de zoektermen beschreven in de bijlage.

 

Bij de beantwoording van de uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de richtlijn ‘Care for acne vulgaris management’ (2007) van de American Academy of Dermatology. In deze richtlijn is de literatuur tot en met 2006 bestudeerd. De richtlijn is beoordeeld met het AGREE-instrument en de werkgroep is tot de conclusie gekomen dat de richtlijn van voldoende kwaliteit is om als uitgangspunt te nemen. Daarnaast is relevant onderzoek meegenomen dat gepubliceerd is na 2006. Alleen studies die middelen hebben onderzocht die in Nederland verkrijgbaar zijn, zijn geïncludeerd. In totaal zijn twaalf studies geïncludeerd die betrekking hadden op de uitgangsvraag en van voldoende methodologische kwaliteit waren.

Conclusies

 

 

Niveau 1 

Orale antibiotica (tetracycline, doxycycline, minocycline, erythromycine, trimethoprim-sulfamethoxazole, trimethoprim en azithromycine) zijn effectief bij de behandeling van matig ernstige tot ernstige acne. Er is onvoldoende bewijs dat antibiotica onderling verschillen in effectiviteit.

 

A1        Simonart et al. 2007

B          Leyden et al. 2006

D          Dréno et al. 2004; Ochsendorf et al. 2006; Zaenglein et al. 2006; Strauss et al. 2007;    Thiboutot et al. 2009

 

Niveau 1 

Er is geen bewijs gevonden dat minocycline effectiever bij acne is dan één van de andere antibiotica of een snellere dan wel langdurige werking heeft. Het is echter duurder dan tetracycline. Er is onvoldoende informatie van goede kwaliteit om een uitspraak te doen over een goed werkzame dosis minocycline die gebruikt zou moeten worden.  

 

A1        Gardner 2009

 

Niveau 3 

Een probleem bij de behandeling van acne met antibiotica is dat bacteriële resistentie kan optreden. Er is echter onduidelijkheid in hoeverre dit invloed heeft op de klinische respons.

 

B          Leyden et al. 2006

D          Dréno et al. 2004; Zaenglein et al. 20;, Strauss et al. 200;, Thiboutot et al. 2009

 

Niveau 3

De combinatiebehandeling van tetracycline per os met adapalene lokaal is een effectieve behandeling. De reductie in het aantal acne laesies dat men hiermee bereikt is echter minder en houdt minder lang aan dan de reductie die de behandeling met isotretoine per os geeft. De combinatiebehandeling van tetracycline per os met lokale adapalene geeft minder bijwerkingen dan de behandeling met isotretoine per os.

 

B          Oprica et al. 2007

 

Niveau 3

De kwaliteit van leven verbetert door de behandeling met tetracycline per os en adapalene lokaal. Deze verbetering is vergelijkbaar met het effect na de behandeling met isotretoine per os.

 

        Oprica et al. 2007

 

Niveau 4

Tetracyclines per os zijn gecontraïndiceerd bij zwangere vrouwen evenals bij kinderen onder de acht jaar in verband met de potentiële beschadiging van het skelet en gebit.

 

D          Dréno et al. 2004, Zaenglein et al. 2006, Strauss et al. 2007

 

Niveau  4

Er zijn aanwijzingen dat de combinatiebehandeling van orale antibiotica met benzoylperoxide of retinoïden lokaal een aanvullende werking heeft en daardoor meer effectief is.

 

D          Dréno et al. 2004, Ochsendorf 2006, Zaenglein et al. 2006, Thiboutot et al. 2009

Samenvatting literatuur

In de richtlijn ‘Care for acne vulgaris management’ van de American Academy of Dermatology (Strauss et al. 2007) wordt de literatuur van 1970 tot en met 2006 samengevat en op basis daarvan heeft een expertgroep aanbevelingen geformuleerd over de systemische behandeling met antibiotica. De effectiviteit en tolerantie van systemische antibiotica (tetracycline, doxycycline, minocycline, erythromycine, trimethoprim-sulfamethoxazole, trimethoprim en azithromycin) is onderzocht in 32 studies[1]. Men is van mening dat patiënten met minder ernstige vormen van acne niet behandeld zouden moeten worden met systemische antibiotica en dat de behandelduur beperkt moet zijn. Een probleem bij de behandeling van acne met antibiotica is de bacteriële resistentie. Resistentie komt voor bij alle antibiotica maar het meest bij erythromycine.

 

In de richtlijn wordt aanbevolen dat systemische behandeling een belangrijk rol speelt bij de behandeling van matige tot ernstige acne en therapieresistente vormen van inflammatoire acne. Ondanks tegensprekend bewijs lijken doxycycline en minocycline effectiever dan tetracycline en er is bewijs dat minocycline superieur is boven doxycycline in reductie van acne bij patiënten. Erythromycine is effectief en men zou dit kunnen reserveren voor patiënten die tetracyclines niet kunnen gebruiken, zoals zwangere vrouwen en kinderen onder de zes jaar in verband met de potentiele beschadiging van het skelet en gebit. De incidentie van bijwerkingen door systemische antibiotica is laag.

 

Zaenglein et al. (2006) gaven als internationale werkgroep ‘Global Alliance to Improve Outcome in Acne’ in hun richtlijn aan dat systemische antibiotica alleen voorgeschreven zouden moeten worden bij matige tot ernstige acne. Daarnaast zouden systemische antibiotica niet gebruikt moeten worden als monotherapie maar juist als combinatietherapie (met lokale retinoiden of BPO) omdat daarmee sneller en betere resultaten worden behaald. Door de hogere effectiviteit van de combinatietherapie kunnen de orale antibiotica eerder gestaakt  worden en daarmee zal het ontwikkelen van resistentie tegen antibiotica verminderen. De behandeling met orale antibiotica moet dus zo snel mogelijk gestopt worden (gewoonlijk binnen de acht tot twaalf weken). De aanbevelingen zoals gegeven door Strauss et al. (2007) overeen met hetgeen door Zaenglein wordt geadviseerd.

 

In de systematische review van Garner et al. (2009) werd de effectiviteit en de veiligheid geëvalueerd van minocycline bij acne vulgaris. De intentie was om de resultaten van de individuele studies (RCTs en één dosis respons studie) te poolen, om zo een algemeen opgesomde uitkomstmaat te krijgen. Dit was niet mogelijk vanwege het feit dat de meeste studies inadequate designs hebben gebruikt. Tevens speelden de ongelijksoortige uitkomstmaten en de methodologische verschillen hierin een rol. Veel van de studies waren onvolledig en de conclusie kon vaak niet goed worden geëvalueerd. In totaal werden 27 studies in de systematische review geïncludeerd, waarvan 26 volledig geëvalueerd konden worden (van één studie konden de data niet verkregen worden via de auteur of de sponsor).

 

 

De studies verschilden nogal wat betreft de dosis minocycline; 100 milligram per dag in één of twee doseringen tot 100 milligram of 200 milligram per dag, later gevolgd door 50 of 100 milligram per dag na de eerste vier weken. De behandelduur varieerde van 5 tot 24 weken (gemiddeld was dit twaalf weken).

 

De belangrijkste uitkomstmaten in de studies waren: aantal laesies (totaal en ontstoken en de niet ontstoken laesies afzonderlijk in 15 van de 26 studies), graad en ernst score (in 11 van de 26 studies), subjectieve vaststelling door de dokter, subjectieve vaststelling door de patiënt, bijwerkingen (overall incidentie; incidentie gastro intestinale klachten), de incidentie van ernstige bijwerkingen waardoor mensen uit de studie vielen en het totale percentage uitvallers. Minocycline is effectief, echter slechts twee studies toonden aan dat de werking van minocycline superieur was boven andere tetracyclines. Beiden waren open trials en waren methodologische slecht waardoor de resultaten met veel voorzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden.

 

De bijwerkingen liepen fors uiteen; in slechts twee studies werd de aard en de frequentie van de bijwerkingen vermeld. In de eerste vond men een incidentie van 13,6% (95/700), en in de tweede constateerde men dat minocycline geassocieerd was met een 8,5 keer verhoogd risico op een Systemisch Lupus Erythematotus (SLE) lijkend syndroom (95% betrouwbaarheidsinterval van 2,1 tot 35) vergeleken met een 1,7 keer verhoogd risico (95% betrouwbaarheidsinterval 0,4 tot 8,1) voor andere tetracyclines.

 

Er is geen bewijs gevonden dat bij minocycline minder resistentie optreedt dan bij andere therapieën. De dosis respons studie evalueerde slechts tot acht weken na therapie. Het aantal uitvallers uit de studie varieerde in de interventiegroep van 0 tot 34% en in de controle groep 0-29%. Er waren vier studies waarin niets werd gerapporteerd over uitvallers.

 

Leyden et al. (2006) onderzochten bij 110 patiënten in een gerandomiseerd onderzoek de effectiviteit van de volgende drie vormen van onderhoudsbehandeling (totale behandelduur van 24 weken): (1)  lokale tazarotene, (2) minocycline per os en (3) lokaal tazarotene gecombineerd met minocycline per os. Alle drie de onderhoudsbehandelingen leken effectief te zijn in het behoud van verbetering van de acne. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen. De onderzoekers gaven aan dat het gebruik van lokale retinoïden de voorkeur heeft boven systemische antibiotica als onderhoudstherapie om de resistentie tegen antibiotica te minimaliseren.

 

Simonart et al. (2007) verrichtten een systematische review naar de effectiviteit en optimale dosis van tetracycline per os bij de behandeling van acne. Er werd gekeken naar de volgende tetracyclines: eerste generatie tetracycline, doxycycline, minocycline en lymecycline (deze laatste is niet in Nederland verkrijgbaar). Er werd geen verschil in effectiviteit gevonden tussen de verschillende tetracyclines. Er is geen significant verschil aangetoond in verbetering van inflammatoire (32 studies, p=0,898) en niet-inflammatoire laesies (23 studies, p=0,429). De dosisvariatie had geen impact op de effectiviteit van de inflammatoire (p=0,609) en niet-inflammatoire (p=0,654) laesies. Er was geen afname in effectiviteit gedurende de studieperiode.

 

Oprica et al. (2007) vergeleken bij 52 patiënten met matig ernstige tot ernstige inflammatoire acne in een gerandomiseerde open studie de behandeling met tetracycline per os met een behandeling met adapalene lokaal (groep één) en isotretinoïne per os (groep twee). Beide groepen lieten na vier en zes maanden behandeling een afname in het aantal inflammatoire en niet-inflammatoire acne laesies zien ten opzichte van de baseline (p < 0,001). Verder liet groep twee een significante hogere reductie zien van licht inflammatoire en niet-inflammatoire laesies ten opzichte van groep één; ook na twee maanden follow-up. In beide groepen gaven patiënten in een scorende patiëntenquête aan een verbetering in kwaliteit van leven te ervaren na zes maanden behandeling (p < 0,001). Microbiologisch gaven beide behandelingen een significante reductie van het aantal propionibacterium acnes ten opzichte van de baseline, maar de behandeling van groep twee leidde tot significant meer reductie.

 

Gerapporteerde bijwerkingen tijdens de behandeling in groep twee waren xerosis/cheilitis (92%), droge ogen (58%) en epistaxis (42%). In groep één werden de volgende bijwerkingen gemeld: misselijkheid (10%) en droge huid/jeuk/roodheid (15%). De hoeveelheid resistente acne patiënten veranderde niet significant tijdens de behandeling en er was geen correlatie tussen resistentievorming en klinisch respons.

 

Ochsendorf et al. (2006) concludeerden in een literatuurreview naar ‘evidence’ voor behandeling van acne met antibiotica dat systemische tetracyclines (tetracycline 1000 milligram per dag, doxycycline 100-200 milligram per dag, minocycline 100-200 milligram per dag, lymecycline 300-600 milligram per dag) en erythromycine van 1000 milligram per dag effectiever zijn dan placebo bij inflammatoire acne. De mate van bewijs is het hoogst voor tetracycline. Even effectief is clindamycine. Het is waarschijnlijk dat ook cotrimoxazol en trimethoprim effectief zijn. Verschillen in effectiviteit tussen de tetracyclines onderling en met erythromycine kunnen niet bevestigd worden. De combinatie van orale antibiotica met retinoiden of benzoylperoxide lokaal is effectiever dan de monotherapie met antibiotica.

 

‘The Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Group’ geeft aan dat orale antibiotica niet gebruikt moeten worden als monotherapie. Daarnaast zou het tegelijk gebruiken van lokale en orale antibiotica vermeden moeten worden omdat het risico op bacteriële resistentie dan zal toenemen. Zij adviseren een combinatie met lokale retinoïden omdat het de effectiviteit vergroot. Zij zijn van mening dat orale antibiotica niet gebruikt moeten worden als onderhoudsbehandeling maar dat gekozen zou moeten worden voor lokale retinoïden, waarbij benzoylperoxide toegevoegd kan worden wanneer een antimicrobieel effect gewenst is. Orale antibiotica zouden een beperkte periode gebruikt moeten worden, idealiter gedurende drie maanden.

 

Men geeft aan dat na zes tot acht weken het effect geëvalueerd moet worden. Men zou de behandeling met orale antibiotica moeten staken wanneer dan geen of minimale verbetering is opgetreden. Wanneer de patiënt een recidief krijgt, zou, indien mogelijk, hetzelfde antibioticum gebruikt moeten worden waarop eerder effectief is gereageerd (Thiboutot et al. 2009).

 

Dréno et al. (2004) geven aan dat orale antibiotica de belangrijkste behandeling is voor matig ernstige tot ernstige inflammatoire acne. Daarbij preferen zij de tweede generatie van tetracycline afgeleide antibiotica (lymecycline, doxycycline en minocycline) boven de eerste generatie teracyclines (tetracycline HCI, oxytetracycline) evenals de macroliden (erythromycine, clindamycine). Op basis van de mogelijke bijwerkingen zou doxycycline en lymecycline de voorkeur hebben.

 

Er is onvoldoende bewijs betreffende de optimale dosis, duur van de behandeling en de duur van de onderhoudsbehandeling. Zij geven echter in de richtlijn wel adviezen hierover. Voor de dosering: 300-600 milligram per dag voor lymecycline, 100-200 milligram per dag voor minocycline en doxycycline en één gram per dag voor tetracycline HCI en oxytetracycline. Geadviseerd wordt om orale antibiotica gedurende drie maanden te gebruiken. Als het klinisch resultaat goed is kan men voor een langere periode doorgaan met de combinatiebehandeling met benzoylperoxide. Het controleren van therapietrouw is van belang bij patiënten die onvoldoende reageren op de behandeling.

 

De Europese werkgroep is van mening dat orale antibiotica in combinatie met retinoïden en/of benzoylperoxide lokaal gebruikt behoren te worden. Voor de onderhoudsbehandeling, in het licht van het voorkomen van terugval, worden lokale retinoïden geadviseerd, eventueel gecombineerd met benzoylperoxide.

 

[1] (Lane et al. 1969; Smith et al. 1976; Gratton et al. 1982; Katsambas et al. 1987; Braathen et al. 1984; Anderson et al. 1976; Blaney et al. 1976; Rapaport et al. 1982; Norris et al. 1991; Sauer 1976; Baer et al. 1976; Plewig et al. 1971; Harrison 1988; Skidmore et al. 2003; Hersle et al. 1976; Sheedan-Dare et al. 1990; Samuelson 1985; Poliak et al. 1985; Goulden et al. 1996; Gammon et al. 1986; Al-Mishari 1987; Parsad et al. 2001; Christian et al. 1975; Cunliffe et al. 1973; Poulos et al. 1976; Panzer et al. 1977; Stoughton et al. 1980; MacDonald et al. 1972; Hersle 1972; Cotterill et al. 1971; Gibson et al. 1982; Bottomley et al. 1993)

 

Zoeken en selecteren

Zoekactie acne en antibiotica (gecombineerd met OR)

-    anti-Bacterial Agents

-    exp Tetracyclines

-    azithromycin.mp. OR exp Azithromycin

-    tetracycline?.tw.

-    isotretinoin.mp. OR exp Isotretinoin

-    clindamycin.mp. OR exp Clindamycin

-    doxycycline.mp. OR exp Doxycycline 

-    (anitbiotic? or (anti-bacterial adj3 agent?)).tw.

-    "antibiotic-agent"/ oral-drug-administration

-    explode "tetracycline-derivative"/ all subheadings

-    "doxycycline"/ all subheadings

-    (tetracycline? or doxycyclin* or lymecyclin* or minocyclin*) in ti,ab 

-    Lymecycline"/ all subheadings

-    "Minocycline"/ all subheadings

-    "Macrolide"/ all subheadings

-    "Erythromycin"/ all subheadings

-    "Erythromycin-derivative"/ all subheadings

-    "Azithromycin"/ all subheadings

-    "Clarithromycin"/ all subheadings

-    "Clarithromycin-derivative"/ all subheadings

-    "Trimethoprim"/ all subheadings

-    "Sulfamethoxazole"/ all subheadings

-    Trimethop*, trimethoprim.

Referenties

  1. Purvis D, Robinson E, Watson P. Acne prevalence in secondary school students and their perceived difficulty in accessing acne treatment. New Zealand Medical Journal. 2004;117(1200):U1018
  2. Mallon E, Newton JN, Klassen A, Stewart-Brown SL, Ryan TJ, Finlay AY. The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. British Journal of Dermatology. 1999;140(4):672-6.
  3. Archer JSM, DF Archer. Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: A myth debunked. Journal of the American Academy of Dermatology. 2002;46(6):917-923
  4. Degitz K, Ochsendorf F, Degitz K, Ochsendorf F. Pharmacotherapy of acne. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2008;9(6):955-971
  5. Dreno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H. European recommendation on the use of oral antibiotics for acne. European Journal of Dermatology. 2004;14(6):391-399
  6. Ghoshal L, Banerjee S, Ghosh S, Gangopadhyay D, Jana S. Comparative evaluation of effectiveness of adapalene and azithromycin, alone or in combination, in acne vulgaris. Indian Journal of Dermatology. 2007;52(4):179-183
  7. Leyden J, Thiboutot DM, Shalita AR, Webster G, Washenik K, Strober BE, et al. Comparison of tazarotene and minocycline maintenance therapies in acne vulgaris: A multicenter, double-blind, randomized, parallel-group study. Archives of Dermatology 2006;142(5):605-612
  8. Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W. Association or lack of association between tetracycline class antibiotics used for acne vulgaris and lupus erythematosus. British Journal of Dermatology. 2007;157(3):540-546
  9. Ochsendorf F. Systemic antibiotic therapy of acne vulgaris. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2006;4(10):828-841
  10. Oprica C, Emtestam L, Hagströmer L, Nord CE. Clinical and microbiological comparisons of isotretinoin vs. tetracycline in acne vulgaris. Acta Dermato-Venereologica. 2007;87:246-54
  11. Simonart T, Dramaix M, de Maertelaer V. Efficacy of tetracyclines in the treatment of acne vulgaris: a review. British Journal of Dermatology. 2008;158(2):208-216
  12. Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, Thiboutot DM, van Voorhees AS, Beutner KA, Sieck CK, Bhushan R. Guidelines of care for acne vulgaris management. Journal of the American Academy of Dermatology. 2007;56:651-663
  13. Thiboutot DM. New insights into the management of acne: An update form the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Group. Journal of the American Academy of Dermatology. 2009;60:S1-50
  14. Zaenglein AL, Thiboutot DM. Expert committee recommendations for acne management. Pediatrics. 2006;118(3):1188-1199.

Evidence tabellen

Antibiotica

 

Referentie

 

Mate van bewijs

 

 

Studie type/

methoden

 

Patiënten

Inclusie criteria

Interventie

Uitkomstmaten

Resultaten

Overige

opmerkingen

Ghoshal et al. (2007)

B

RCT

75 patiënten geïncludeerd; random in 3 groepen.

Groep 1: 20 pt

Groep 2: 20 pt

Groep 3: 21 pt Groep 1

Leeftijd:

13-30 jr, gem. 20 jr

Geslacht: 7 man, 13 vrouw.

Ziekteduur: 11 meer dan 1 jr

Groep 2

Leeftijd: 12-32 jr, gem. 19 jr

Geslacht: 12 man, 8 vrouw.

Ziekteduur: 12 meer dan 1 jr.

Groep 3

Leeftijd: 14-30 jr, gem. 19 jr.

Geslacht: 8 man, 13 vrouw.

Ziekteduur: 7 meer dan 1 jr.

 

Exclusie:

pt met alleen comedonen

bekend met overgevoeligheid voor adapalene

leeftijd < 12 jaar

bekend met systemische aandoening

zwangere en borstvoedende vrouwen

acne behandeling in laatste 3 mnd

 

Groep 1:

adapalene 0,1% gel (fixed treatment unit) topicaal dagelijks op gehele gezicht

Groep 2:

azithromycine 500 mg 1dd1 oraal gedurende 3 dg/week

Groep 3:

beide behandelingen

Niet placebo gecontroleerd; vergelijkt verschillende interventies

12 weken therapie, 4 weken follow-up

Aantal laesies, inflammatoïre en non-inflammatoïre.

Bijwerkingen

Gemiddelde groep 1:

Voor: inflammatoïr: 70 laesies

non-inflammatoïr: 93 laesies

2 wk: inflammatoïr: 54 laesies

non-inflammatoïr: 77 laesies

12 wk: inflammatoïr: 27 laesies

non-inflammatoïr.: 60 laesies

Gemiddelde groep 2:

Voor: inflammatoïr: 80 laesies

non-inflammatoïr: 80 laesies

2 wk: inflammatoïr: 50

non-inflammatoïr: 73

12 wk: inflammatoïr: 17

non-inflammatoïr: 60

Gemiddelde groep 3:

Voor: inflammatoïr: 87 laesies

non-inflammatoïr: 77 laesies

2 wk: inflammatoïr: 50 laesies

non-inflammatoïr: 66 laesies

12 wk: inflammatoïr: 14 laesies

non-inflammatoïr.: 54 laesies

Geen significant verschil tussen groepen bij baseline (p=0,763)

Geen verschil in reductie inflammatoïre laesies tussen 3 groepen (p=0,103 en p=0,717)

Adapalene alleen en in combinatie geeft meer reductie non-inflammatoïre laesies (p= <0,001)

Iedereen kreeg advies 3 tot 4 dd wassen met zeep

 

14 patiënten lost to follow-up

 

Onduidelijke randomisatie

 

Geen ITT analyse

 

Geen rapportage bijwerkingen of follow-up

 

Kleine groepen; mogelijk toch significant bij grotere samples?

 

De wijze van dosering van azithromycine 500 mg 1dd1 oraal gedurende 3 dg/week is afwijkend. Onduidelijk is of bij het gebruik gedurende elke dag wel sprake zou zijn van voldoende effect

Simonart et al. (2007)

A1

SR

57 onderzoeken zijn opgenomen in de SR

Exclusiecriteria in de SR:

Geen combinatie behandeling

Gebruik van obsolete drugs

Gebruik van antibiotica < 1 mnd voor het onderzoek

Selectie van cases die geen respons hadden op andere antibiotica

Dubbele onderzoeken

Specifieke vormen van acne

Cross-over studies

Tetracycline

 

Minocycline

 

Doxycycline

 

Lymecycline

 

 

 

Aantal laesie

Graad/ernst score

Subjectieve vaststelling door de dokter

Subjectieve vaststelling door de patiënt

 

Van de 57 betrokken studies maakt 61% gebruik van de uitkomst maat: laesies aantallen

Duur van de behandeling

1e generatie tetracylines: tussen de 8 en 24 wkn

Doxycycline:

tussen 4 en 24 wkn

Minocycline

tussen 6 en 24 wkn

Lymecycline:

12 wkn

-Meest voorkomende duur bij alle trial was: 12 wkn (1e generatie: 39%; Doxycycline: 50%; Minocycline: 69%; lymecycline: 100%)

-Geen significant verschil in duur (n=45, r=0,273, p=0,070).

Dosis van de medicatie

Variatie in dosis:

1e generatie tetracylines:

 375 tot 1000 mg/dd

Doxycycline:

40 tot 200 mg/dd

Minocycline

50 tot 100 mg/dd

Lymecycline:

150 tot 300 mg/dd.

Meest voorkomende dosis bij:

1e generatie 500 mg (bij 8 van de 18 studies)

Doxycycline: Minocycline: 100 mg (bij 10 van de 13 studies)

Lymecycline: 300 mg (bij 3 van de 5 studies)

Toename van dosis antibiotica in de tijd bij 1e generatie: n=17; r=0,733; p=0,001

Afname van dosis antibiotica in de tijd bij

Doxycycline: n=6; r=-0,334; p=0,518

Minocycline: n=14; r=-0,246; p=0,397

Lymecycline: n=7; r=-0,100; p=0,831

Dosisrespons analyse van de gepoolde data geeft geen significant effect van de dosis op de effectiviteit op inflammatoïre laesies (n=32; r=-0,094; p=0,609) of op non-inflammatoïre laesies (n=23; r=-0,099; p=0,654)

Geen significant verschil tussen de beschikbare tetracyclines in termen van inflammatoïre (p=0,898) en non-inflammatoïre laesie aantallen (p=0,429)

 

Grote heterogeniteit in de studie designs

 

Grote variatie methode voor vaststelling effectiviteit. Meest gebruikte in laesies aantallen à in oude en recente studies

 

Duur van de behandeling mogelijk vorm van bias

 

Dosisvariatie in de studieperiode (hogere dosis in de eerste weken en daarna lagere dosis).

 

Mogelijke bias bij de interpretatie van de resultaten kan de verandering in efficiëntie in de tijd zijn. Bij orale tetracycline laten geen verandering in effectiviteit zien gedurende de studieperiode; inflammatoïre. laesies (n=33; r=-0,076; p=0,674, non-inflammatoïre laesies (n=24; r=0,144; p=0,502)

 

Data van veiligheid, tolerantie en kosten zijn niet meegenomen in de studie en wel van belang bij het bepalen van de keuze van de beste cycline

Oprica et al.

(2007)

B

CT

52 pt, 26 gerandomiseerd voor groep 1 en 26 voor groep 2

 

Groep 1:

Leeftijd:

19 jr (SD 5,5)

15-34 jr

Geslacht: 60 % man.

BMI: 22 (SD 3,4)

Ras:

92 % blank

4% negroïde

4% oriëntaals

Duur ziekte:

4 jr (SD 4,2)

Voorgaande AB-behandeling:

48 %

Facial scars: 68 %

Gem. laesietype:

comedonen 110 (SD 111)

papels 50 (SD 65)

noduli 5 (SD 7)

Groep 2:

Leeftijd:

18 jr (SD 6)

15-35 jr

Geslacht: 71 % man.

BMI: 23 (SD 2,4)

Ras:

96 % blank

4% orientaals

Duur ziekte:

3 jr (SD 5,4)

Voorgaande AB-behandeling:

37,5 %

Facial scars: 66 %

Gem. lesietype:

comedonen 165 (SD 106)

papels 46 (SD 53)

noduli 7 (SD 6)

 

Moderate to severe inflammatory acne (papulo-pustuleuze acne met noduli)

Leeftijd 15-35 jr

Exclusie:

Alleen comedonen of papulopustulaire acne

Acne fulminans

Acne behandeling in laatste 8 wk of systemische retinoiden in laatste 12 mnd

Medicatie met interactiegevaar

Zwangeren, zwangerschapswens of borstvoedende vrouwen

Bekende systemische of intercurrente dermatologische aandoening

Bekend met overgevoeligheid voor studiemedicatie

Geïncludeerd in ander onderzoek

Groep 1: oraal tetracycline 500 mg 2dd 1 uur voor de maaltijd en topicaal adapalene 0,1 % 1dd dun op het aangedane gebied. Na behandeling (24 wk) nog 2 mnd adapalene alleen.

 

Groep 2: oraal isotretinoïne 1 mg/kg/dag in 2 doses. Geen onderhoudsbehandeling na behandeling (24 wk).

aantal laesies en gradering acne volgens Burke en Cunliffe bij 0, 2, 4, en 6 mnd behandeling en na 2 mnd follow-up. laesies geteld op gezicht, rug en borst. Ingedeeld in non-inflammatoïr, superficieel inflammatoïr en diep inflammatoïr.

Patiëntperspectief via enquête bij 0 mnd en 6 mnd.

Microbiologisch: agar huidmonsters bij 0, 2, 4 en 6 mnd.

Beide groepen reductie in superficiële inflammatoïre, diepe inflammatoïre en non-inflammatoïre laesies (p< 0,001) t.o.v. baseline bij mnd 4 en 6.

Significante reductie superficiële, non-inflammatoïre laesies en totaal aantal laesies bij Groep 2 vs. Groep 1, ook na follow-up.

enquête: QoL score bij baseline gelijk. Significante verbetering in beide groepen na 6 mnd (p < 0,001)

Microbiologisch: beide behandelingen significante reductie aantal P. acnes t.o.v.baseline, maar groep 2 significant meer reductie. Geen gevonden verschil in resistentie.

Computergegenereerde randomisatie; goede concealment of allocation

Isotretinoïne groep kreeg tijdens behandeling en 6wk nadien OAC

Compliance getest door tellen capsules

Grading door 2 aparte dermatologen

Labcontroles bij 0, 2, 4 en 6 mnd.

3 pt lost-to-follow-up direct na randomisatie

6 pt in groep 1 lost-to-follow-up

7 pt in groep 2 lost-to-follow-up

Bijwerkingen groep 2: xerosis/cheilitis 92%, droge ogen 58%, epistaxis 42%.

Bijwerkingen groep 1: 10% misselijkheid, 15% droge huid/jeuk/roodheid

Leyden et al. (2006)

B

RCT

90 pat hebben de onderhoudsfase volbracht (in totaal waren 110 pt. geïncludeerd)

 

groep 1 - tazarotene:

n = 36 (studie afgerond 28 pat)

non-inflammatoïre:

gem en SD: 44 ± 27.2

mediaan: 34 (12-100)

inflammatoïre:

gem en SD: 37 ± 12.6

mediaan; 34 (22-60)

totaal # laesie:

gem en SD: 81 ± 35.6

mediaan:75 (38-152)

 

groep 2 - minocycline:

n = 37 (studie afgerond 31 pat)

non-inflammatoïre:

gem en SD: 39 ± 22.6

mediaan: 35 (10-95)

inflammatoïre:

gem en SD: 35 ± 12.7

mediaan; 30 (18-84)

totaal # laesie:

gem en SD: 75 ± 27.6

mediaan:71 (33-145)

 

groep 3 - tazarotene en minocycline:

n = 37 (studie afgerond 31 pat)

non-inflammatoïre:

gem en SD: 43 ± 24.0

mediaan: 42 (6-100)

inflammatoïre:

gem en SD: 37 ± 11.1

gem. 22 jr

55% vrouw

45% blank en 36% Afrikaanse Amerikanen

mediaan: 32 (23-60)

totaal # laesie:

gem en SD: 80 ± 30.6

mediaan:74 (35-160)

Inclusie criteria:

≥ 12 jaar

matig tot heftige acne vulgaris in het gezicht

10-100 non-inflammatoïre laesies

25-60 inflammatoïre laesies

≤ 2 nodular cystic laesies

getekend informed consent

 

 

Exclusie criteria:

acne vulgaris resistent voor orale antibiotica

zwangerschap, borstvoeding of zwangerschapswens

ongecontroleerde systemische ziekte

geparticipeerd in een studie in de afgelopen 30 dg

 

 

Volgende washout periode vereist:

14 dg voor locale acne medicatie

30 dg voor orale antibiotica en medicatie in het kader van onderzoek

12 wkn voor oestrogenen of geboorte controle pillen

2 jr voor orale retinoïden

 

Initiële fase van 12 wkn met 0,1% tazarotene gel elke avond en 2 keer daags 100 mg minocycline capsule

 

Pt met minstens 75% globale verbetering werden at random voor 12 wkn toe gewezen aan de volgende onderhoudsbehandelingen:

0,1% tazarotene gel elke avond en 2 keer daags placebo capsule

Placebo gel elke avond en 2 keer daags 100 mg minocycline capsule

0,1% tazarotene gel elke avond en 2 keer daags 100 mg minocycline capsule

Overall ziekte ernst (7 puntsschaal)

 

Globale respons/verbetering:

gem % verandering in open en gesloten aantal comedonen

gem % verandering in aantal papels en pustels

(100%, 90%, 75%, 50%, 25% verbetering, geen verandering of verergering)

 

Vervellen, roodheid, droogheid, branderigheid en jeuk (niet, enig, mild, matig, redelijk, ernstig)

 

 

 

 

Groep 1:

overall ziekte ernst; gem ± SD: 2,7 ± 1,22

incidentie van ≥ 50% verbetering vanaf de baseline; 81% (21/26)

incidentie van ≥ 75% verbetering vanaf de baseline; 54% (14/26)

 

% verandering non-inflammatoïr vanaf baseline gem ± SD (mediaan): -60,0 ± 22,9 (-62,0)

 

% verandering inflammatoïr vanaf baseline gem ± SD (mediaan): -54,0 ± 25,1 (-54,0)

 

Patiënten behouden ≥ 70% van reductie non-inflammatoïr verkregen in initiële fase: 81% (22/27)

 

Patiënten behouden ≥ 90% van reductie non-inflammatoïr verkregen in initiële fase: 63% (17/27)

 

Pat behouden ≥ 70% van reductie inflammatoïr verkregen in initiële fase: 67% (18/27)

 

Pat behouden ≥ 90% van reductie inflammatoïr verkregen in initiële fase: 33% (9/27)

 

Groep 2:

overall ziekte ernst; gem ± SD: 2,3 ± 1,32

incidentie van ≥ 50% verbetering vanaf de baseline; 81% (25/31)

incidentie van ≥ 75% verbetering vanaf de baseline; 68% (21/31)

 

% verandering non-inflammatoïr vanaf baseline gem ± SD (mediaan): -52,0 ± 30,4 (-53,0)

 

% verandering inflammatoïr vanaf baseline gem ± SD (mediaan): -66,0 ± 29,4 (-73,0)

 

Patienten behouden ≥ 70% van reductie non-inflammatoïr verkregen in initiële fase: 71% (22/31)

 

Patienten behouden ≥ 90% van reductie non-inflammatoïr verkregen in initiële fase: 65% (20/31)

 

Patienten behouden ≥ 70% van reductie inflammatoïr verkregen in initiële fase: 84% (26/31)

 

Patienten behouden ≥ 90% van reductie inflammatoïr verkregen in initiële fase: 65% (20/31)

 

Groep 3:

overall ziekte ernst; gem ± SD: 2,1 ± 1,52

 

incidentie van ≥ 50% verbetering vanaf de baseline; 87% (26/30)

 

incidentie van ≥ 75% verbetering vanaf de baseline; 70% (21/30)

 

% verandering non-inflammatoïr vanaf baseline gem ± SD (mediaan): -64,0 ± 42,1 (-74,0)

 

% verandering inflammatoïr vanaf baseline gem ± SD (mediaan): -66,0 ± 27,2 (-75,0)

 

Patienten behouden ≥ 70% van reductie non-inflammatoïr verkregen in initiële fase: 90% (27/30)

 

Patienten behouden ≥ 90% van reductie non-inflammatoïr verkregen in initiële fase: 70% (21/30)

 

Patienten behouden ≥ 70% van reductie inflammatoïr verkregen in initiële fase: 77% (24/31)

Patienten behouden ≥ 90% van reductie inflammatoïr verkregen in initiële fase: 55% (17/31)

Hoge uitval (20 pat). Men geeft inzicht in reden van uitval

 

Computergegenereerde randomisatie

 

Label van de medicatie verborgen

 

De patiëntenkenmerken worden op demografisch vlak niet systematisch voor alle groepen uitgewerkt

 

Power berekening laat zien dat een grotere steekproef vereist is om sign. verschillen aan te tonen.

 

Geen significante verschillen tussen de groepen aangetoond. Er was een trend dat combinatie van mincycline en tazarotene meer effectief is in het behoud van verbetering dan alleen tazarotene. Ook een trend dat alleen minocycline een groter behoud van verbetering liet zien dan alleen tazarotene voor alleen infla laesies (niet voor noninfl laesies). Met een grotere steekproef mogelijk wel sign verschillen

 

Alle behandelingen werden goed verdragen. In de onderhoudsfase deden zich geen bijwerkingen voor de gerelateerd waren aan de behandeling.

Garner et al. (2009)

A1

SR

27 studies opgenomen in de SR

Hiervan konden er maar 26 worden geëvalueerd (van 1 studie kon deze data niet verkregen worden via de auteur of de sponsor)

­  Meerderheid RCT

­  1 dosis responsstudie

­  in totaal 3031 patiënten waarvan er 1536 in een trail zaten waarin Minocycline vergeleken werd met andere 2e generatue tetracycline

­  gemiddelde sample sizes 18 tot 325 (mediaan 85)

 

 

Inclusie:

Alles prospectieve RCTs waarin minocycline werd vergeleken met een placebo of een andere actieve therapie bij patiënten met acne vulgaris met op z’n minst 1 beschreven ‘algemeen gebruikte’ uitkomstmaat.

 

Trails werden op basis van taal niet geëxcludeerd (werd volledig vertaald)

 

Er werd geen beperking voor leeftijd en geslacht toegepast en data van vrouwen met oraal  anticonceptie gebruik werden geïncludeerd.

 

Trails met alleen patiënten met nodular acne werden wel  geïncludeerd, maar apart bekeken (totaal 2 studies, in 9 van de 24 studies werd dit als exclusie criteria aangevoerd).

 

Studies die het gelijktijdige gebruik van topical of oraal anti-acne medicatie toestonden werden  geïncludeerd als beide behandelgroepen gelijk werden behandeld en en de resultaten ook hiernaar werden vertaald.

 

Exclusie:

Studies waarbij alleen surrogaat markers voor werkzaamheid werd gebruikt (bijv. remming van de groei van huid propionibacteriën)

Minocycline (elke dosis)

 

Bij de dosis respons studie 8 weken lang 100 mg Minocycline per dag.

 

Controle:

Placebo (2 studies)

Oxyteracycline (1 studie)

Tetracycline (6 studies)

Doxcycycline (7 studies)

Lymecycline (2 studies)

Topical clindamycine (3 studies)

Topical erythromycine/zinc (1studie)

Cyproterone acetate/ ethinyloestra-diol (1 studie)

Topical fusidic acid (1 sudie)

Diane pil (1 studie)

1 dosis response studie (50 mg per dag na 2 weken)

Oral isotretion in nodulaire acne

 

 Aantal laesies (totaal en ontstoken en de niet ontstoken laesies apart, 15/26 studies)

Graad/ernst score (11/26 studies)

Subjectieve vaststelling door de dokter

Subjectieve vaststelling door de patiënt

Bijwerkingen (overall incidentie; incidentie gastro intestinale klachten, incidentie van bijwerkingen zo ernstig waardoor mensen uit de studie vielen)

Percentage uitvallers

 

Sporadisch werd Quality of life/ Disability als maat voor psychosociaal functioneren in de RCTs gebruikt. Dit geld ook voor gebruiksmodellen als bereidheid om te betalen of bereidheid tot acceptatie.

 

Er was veel verschil in minocycline dosis tussen de studies (variatie van 100 mg per dag in 1 of twee doseringen tot 100 mg of 200 mg aanvankelijk gevolgd door 50 of 100 mg na de eerste 4 weken, in 1 studie werd er na de 2e week 100mg om de dag gegeven)

Behandelingsduur: varieerde van 5 tot 24 weken. De meerderheid (14 v/d 27 studies) kozen voor 12 weken.

Binnen de studies was er geen consensus over de wash-out periode van antibiotica; kortst 48 uur, langst 4 maanden.

Voor retinoiden en hormoon therapie varieerde de wash-out periode van 14 dagen tot 1 jaar. 9 studies gaven aan dat de studie niet uitgevoerd mocht worden in de zomer vanwege de werking van ultra-violete straling.

 

Minocycline versus

placebo (2 studies)

Cross-over design, 43 patiënten, geen wash-out periode waardoor de resultaten van de controlegroep tussen de twee fasen wellicht niet betrouwbaar zijn.

Interventiegroep had een significante reductie in de gewogen laesie score ten opzichte van controlegroep (p<0,05) (in de eerste fase).

 

Dosis respons

Na 8 weken werd er geen significant verschil werd aangetoond.

 

Tetracycline of Oxyteracycline

5 van de 7 studies vonden geen significant verschil tussen de twee therapieën. In twee studies Minocycline superieur (beide studies open trails en lage methodologische kwaliteit waardoor de resultaten met veel voorzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden). 1 van deze studies rapporteerde dat minocycline significant beter werkte ten opzichte van tertracylinies in termen van vermindering van het aantal ontstoken laesies in week 12, deze resultaten waren echter alleen aanwezig in grafiekvorm, en bevatten geen informatie over spreidingsbandbreedte of de manier waarom op de p-waarde tot stand is gekomen. Na het grondig bestuderen van de grafiek, kwamen de systematische reviewers niet tot de conclusie dat minocycline superieur was.

De tweede studie had gelijke design fouten/ zwakheden. In totaal deden er 237 patiënten mee en werden er 43 geëxcludeerd uit de analyse en varieerde de behandelingsduur tussen de 12 en 20 weken. De uitkomstmaat was het aantal patiënten die op z’n minst twee gradaties verbeterden in elk beoordeelde onderwerp, er was geen indicatie beschreven op welke gradatie zij verbeterden. (waar ze vandaan kwamen en waar ze naartoe gingen)       

 

 

Lymecycline

Geen significant verschil tussen beide groepen. (hoge methodologische kwaliteit)

 

Doxycycline

Geen significant verschil tussen beide groepen. (3 open trails, twee RCTs, poolen was onmogelijk vanwege de variatie in studies w.b. dosis en methodologische design)

 

 

Orale isotretione in nodulaire acne

Te weinig info. Om 1 van de twee open trails goed te kunnen beoordelen.

Andere studie (24 patiënten) ; oral isotretion superieur was boven de interventie; vermindering in het aantal en de diameter van de nodular laesies.

 

OAC

Open trail, geen overall verschil tussen beide studies.

 

Topische acne behandeling

Een studie liet zien dat minocycline effectiever was dan 2% fusidinezuur, tegen ontstoken laesies in milde en gemiddelde acne (p=0,04). Deze studie had een power berekening gedaan en een eindpunt gedefinieerd van 40% laesievermindering . Door gebruik van dit criteria is er geen significant verschil gevonden. ( Aan het einde van de behandeling was de algemene vermindering van ontstoken laesies aantallen door gebruik van minocycline superieur boven fusidic acid).

Er was geen significant verschil tussen beide groepen in termen van graad/ernst score van het acne en de subjectieve vaststelling door de patiënt zelf.                                

 

 

Bijwerkingen

137 (11,1%) van de 1230 patiënten,  in 22 studies, ervoeren bijwerkingen door de therapie aangeboden door de onderzoekers.

In 36 gevallen (2,9% van alle behandelde patiënten) waren de bijwerkingen zo ernstig dat patiënten uit de studie vielen.

52 patiënten hadden last van gastro-intestinale klachten en 5 gevallen gerapporteerd van vaginale candida.

22 patiënten rapporteerden duizeligheid en er waren 3 gevallen van abnormale pigmentatie. 41 patiënten hadden symptomen die een acute overgevoeligheidsreactie suggereerde in de vorm van verschillende combinaties van duizeligheid, evenwichtstoornis, hoofdpijn, misselijk, overgeven, koorts, malaise, spierzwakte, buikpijn en huiduitslag.    

 

Maar 2 studies gaven een indicatie van een bijwerkingenincidentie; de eerste vond een incidentie van 13,6% (95/700), en de tweede suggereert dat minicycline is geassocieerd met een 8.5 keer verhoogd risico (95% BI: 2,1-35) op een lupus- achtig syndroom vergeleken met 1,7 (95% BI: 0,4-8,1) voor andere tetracyclines.

 

Het aantal uitvallers uit de studie varieerde in de interventiegroep van 0 tot 34% en in de controle groep 0-29%; er waren 4 studies die niets rapporteerden over uitvallers.

 

Geen RCT bewijs was gevonden die het voordeel van minocycline bij acne resistentie steunt ten opzichte van andere therapieën, de dosis respons studie evalueerde maar tot 8 weken van therapie. 

Er was geen gouden standaard over hoe er met de meetpunten in tijd omgegaan moest worden.

4 van de 26 studies hadden maar 1 meetpunt: 1 na 5 wken en 3 na 12 weken van behandeling.

1 studie had een ‘ongeveer’meetpunt: tussen de 10 en 15 weken.

Andere studies maten 2, 3 of 4 wekelijks.

18 van de 26 studies includeerde een 12 of 13 week time point.De bron van sponsoring was in 6/25 gepubliceerde studies expliciet vermeld in het rapport

 

In 5 studies was 1 van de coauteur werkzaam in de fabriek waar 1 van de behandelingen in de studie plaatsvond.

 

11 studies waren open trails (niet geblindeerd) waardoor bias geïntroduceerd kan worden.

 

Van 26 studies die geëvalueerd konden worden, werden er 14 uitgevoerd in meer dan 1 centrum.

 

 Hoewel de meeste studies acne patiënten uit de kliniek includeerden, gebruikte 1 studie leden van de US air Force, twee studies gebruikten collega’s of  student vrijwilligers van de universiteit, in twee studies waren de patiënten afkomstig van een huisartsenpraktijk en twee studies gebruikte patiënten van een privé huid kliniek.

 

Maar twee studies hebben een power berekening uitgevoerd.

Gebaseerd op deze berekeningen is het mogelijk dat 20 van de 27 studies een te kleine populatieomvang hadden om in staat te zijn enig verschil in behandelingseffect aan te tonen indien deze bestond.

 

Maar 5 studies beschreven hoe de randomisatie heeft plaatsgevonden.

 

In 5 studies werden geen exclusie criteria beschreven.

3 studies excludeerde mannen met een baard.

vrouwen met oraal  anticonceptie gebruik werden in 6 van de 25 studies geëxcludeerd en in 6 van de 25 geïncludeerd (1 trail vergeleek minocycline met Diane). De rest van de studies noemden niet over anticonceptie.

 

 In 2 van de 26 studies werd minocycline ingenomen op een nuchtere maag, in 3 studies voor het ontbijt, 1 studie tijdens het ontbijt en 1 na het ontbijt. Voor de resterende 19 studies staat het niet beschreven.  

 

 

 

Overwegingen

  • Ochsendorf et al. (2006) geven aan dat resistentie te voorkomen is door systemische antibiotica te combineren met een lokale onderhoudsbehandeling met benzoylperoxide.
  • Tetracyclines zijn gecontraïndiceerd tijdens zwangerschap en bij kinderen onder de tien vanwege irreversibele gele tandverkleuringen en aantasting van het glazuur (Ochsendorf 2006). Het farmacotherapeutisch kompas (www.fk.cvz.nl) geeft acht jaar aan.
  • Tetracycline, doxycycline en minocycline geven in vier procent der gevallen bijwerkingen, meestal gastro-intestinaal van aard (Ochsendorf 2006).
  • Tetracyclines kunnen oesofagitis geven bij inname zonder vloeistof voor het slapen gaan (Degitz 2008).
  • Minocycline is geassocieerd met een op Systemisch Lupus Erythematotus lijkend syndroom en met auto-immuun hepatitis (Ochsendorf 2006).
  • De werkgroep kan op basis van de beschikbare gegevens over bijwerkingen geen voorkeur uitspreken voor een van de verschillende tetracyclines.
  • Trimethoprim-sulfamethoxazole en trimethoprim kunnen alleen gegeven worden in situaties waar andere antibiotica niet gebruikt kunnen worden (Dréno et al. 2004). Het is in Nederland niet gangbaar deze middelen in te zetten. De werkgroep is echter van mening dat het gebruik van deze middelen overwogen kan worden.
  • Het gebruik van systemische antibiotica is geassocieerd met bijwerkingen, de incidentie is echter laag. Vaginale candidiasis kan bij alle soorten antibiotica voorkomen. Doxycycline wordt geassocieerd met lichtgevoeligheid en minocycline met hyperpigmentatie van de huid, slijmvliezen en tanden; met name bij patiënten die een hoge dosis ontvangen of bij lange behandelduur.
  • Dreno et al. (2004) gaven aan dat er geen interactie is tussen antibiotica en orale anticonceptie. Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft aan dat tetracyclines de betrouwbaarheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen verminderen, waardoor doorbraakbloedingen kunnen optreden en mogelijk zelfs zwangerschap. Het gebruik van erythromycine tijdens de zwangerschap is toegestaan. Over de behandeling van clindamycine tijdens de zwangerschap is onvoldoende duidelijkheid. Archer et al. (2002) gaven in een review aan dat er geen farmacokinetisch bewijs is voor verminderde effectiviteit van orale anticonceptiva bij het gelijktijdig gebruik van orale antibiotica (ampicillin, ciprofloxacin, clarithromycin, doxycycline, metronidazole, ofloxacin, roxithromycin, temafloxacin en tetracycline), met uitzondering van rifampine. Er zijn echter geen prospectieve gerandomiseerde studies voorhanden. In enkele case-reports wordt wel beschreven dat orale antibiotica van invloed zijn op de effectiviteit van orale anticonceptiva. Dit betreffen anekdotes waarbij sprake is van bias en gebrek aan adequate controle. Men concludeert dat er geen sterk bewijs is voor de bewering dat de effectiviteit van orale anticonceptiva wordt verminderd door orale antibiotica. Op basis van het aanwezige bewijs heeft de American College of Obstetricians and Gynecologists verklaard dat het gebruik van tetracycline, doxycycline, ampicilline en metronidazol geen effect heeft op het steroïde niveau van de orale anticonceptie. In een besluit van de United States District Court for the Northem District of California is de aanbeveling geformuleerd dat het voor vrouwen, die behandeld worden met orale antibiotica, niet noodzakelijk is om, naast de orale anticonceptie, extra anticonceptie maatregelen te nemen.
  • De behandeling met orale antibiotica zou na zes tot acht weken geëvalueerd moeten worden om de effectiviteit, bijwerkingen en therapietrouw vast te stellen. Als  nauwelijks sprake is van verbetering zou overgegaan kunnen worden op een ander antibioticum of op isotretinoïne. Treedt echter verbetering op dan zou men de behandeling 4 tot 6 maanden kunnen continueren om vervolgens te stoppen en over te gaan op een onderhoudsbehandeling met benzoylperoxide of retinoïden lokaal.
  • Doxycycline, erythromycine, trimethoprim en azithromycine zijn niet registreerd voor acne vulgaris.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-05-2014

Laatst geautoriseerd : 21-05-2014

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de searches te ‘updaten’ om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Algemene gegevens

Autorisatie

De richtlijn is geautoriseerd door:

  1. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie (NVDV)
  2. Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH).

 

Inleiding

Acne is bij alle rassen een zeer veelvoorkomende huidaandoening bij adolescenten en wordt ook nog vaak gezien bij volwassenen. Het is een aandoening met een relatief grote invloed op de kwaliteit van het leven van de (veelal) jonge patiënten. Een scala aan behandelingen is beschikbaar voor patiënten met acne. Dat heeft niet alleen te maken met de multifactoriële pathogenese, waarop de verschillende middelen aangrijpen, maar ook met de uiteenlopende vormen en met de ernst van de acne.

 

Acne kan een groot probleem zijn, vooral vanwege de ingrijpende psychosociale gevolgen. Dat heeft ook te maken met de lokalisatie in het gelaat en de leeftijdsperiode waarin het voorkomt. Onder 9570 adolescenten bleek 14,1% problematische acne te hebben (Purvis et al. 2004). Tevens is aangetoond dat de emotionele en sociale implicaties van acne vergelijkbaar zijn met die van andere chronische aandoeningen als astma en epilepsie (Mallon et al. 1999). Acne is dus een aandoening die niet onderschat mag worden.

 

Afbakening onderwerp (definitie)

Wanneer in deze richtlijn gesproken wordt over acne, wordt daarmee over het algemeen de meeste voorkomende vorm, te weten acne vulgaris, bedoeld. Andere vormen van acne (acne conglobata, acne neonatorum en acne cosmetica) zijn  buiten beschouwing gelaten. Acne ectopica ofwel acne inversa wordt onder de term hidradenitis suppurativa besproken  in het betreffende richtlijndeel.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. Richtlijnen zijn vooral van belang bij zaken waar veel verwarring of onenigheid over bestaat en waar consensus kan bijdragen aan duidelijkheid. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met acneïforme dermatosen en schenken aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep, waartoe behoren: dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten en huidverpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, huisartsen, huidtherapeuten, huidverpleegkundigen en patiënten. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en

niet-academische achtergrond van de werkgroepleden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden.

 

Prof. dr. P.C.M. van de Kerkhof

dermatoloog, voorzitter werkgroep

Mw. J.A. Boer

huidtherapeut

Drs. R.J. Borgonjen

ondersteuner werkgroep

Dr .J.J.E. van Everdingen

dermatoloog

Mw. M.E.M. Janssen

huidtherapeut

Drs. M. Kerzman

NHG / huisarts

Dr. J. de Korte

dermatopsycholoog

Drs. M.F.E. Leenarts

dermatoloog i.o.

Drs. M.M.D. van der Linden

dermatoloog

Dr. J.R. Mekkes

dermatoloog

Drs. J.E. Mooij

promovendus dermatologie

Drs. L. van ’t Oost

dermatoloog i.o.

Dr. V. Sigurdsson

dermatoloog

Mw. C. Swinkels

Hidradenitis Patiënten Vereniging / patiëntvertegenwoordiger

Drs. H.C. de Vijlder

dermatoloog i.o.

Drs. H. van der Zee

dermatoloog i.o.

Drs. E.J. van Zuuren

dermatoloog

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd gestart met een algemene discussie over waaraan een goede richtlijn dient te voldoen en welke functie deze in de dermatologische praktijk moet vervullen. Alle deelnemers onderschrijven het belang van een richtlijn voor de behandeling van acne, rosacea en hidradenitis suppurativa. In de NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap)-standaard wordt voor de behandeling van acne een stappenplan gehanteerd. Dermatologen hebben meer behoefte aan een behandelalgoritme, waarin tot een bepaalde behandeling besloten kan worden afhankelijk van de ernst van de aandoening, in relatie tot leeftijd, geslacht, uitwendige factoren en primaire efflorescenties.

Dat leidt tot een veel grotere individualisering. Patiënten ervaren dat behandeling volgens een richtlijn duidt op een consensus tussen verschillende dermatologen. Dit geeft de patiënt meer vertrouwen in het krijgen van een adequate behandeling.

Nadat deze punten waren bediscussieerd, werden verschillende aspecten van bovengenoemde ziektebeelden besproken. De hoofdpunten die naar voren kwamen waren:

  1. de diagnosestelling en behandeling van acne en rosacea wordt veelal in de huisartspraktijk gedaan. Hidradenitis suppurativa wordt moeilijker herkend en er zijn weinig succesvolle therapeutische opties bekend. Het tijdstip van doorverwijzing door de huisarts verschilt onderling
  2. adequate behandeling is vooral voor acne en hidradenitis suppurativa belangrijk om blijvende littekenvorming te voorkomen
  3. huisartsen zijn terughoudender met voorschrijven van systemische toegediend isotretinoïne. Dit komt vaak vanwege de beperkte ervaring met dit geneesmiddel en de angst voor irreversibele bijwerkingen. Dermatologen neigen naar vroegtijdige behandeling met systemisch toegediend isotretinoïne bij beginnende littekenvorming door acne
  4. de behandeling van hidradenitis suppurativa is ook voor dermatologen moeilijk, aangezien het tot weinig bevredigende resultaten leidt. Behandeling met ‘biologics’ is een nieuwere therapeutische optie. Over deze behandeling bestaat echter nog weinig wetenschappelijk bewijs. Ook is onduidelijk wanneer de overstap naar ‘biologics’ gemaakt zou moeten worden
  5. huidtherapeuten worden afhankelijk van de bekendheid wel of niet ingezet door huisarts en dermatoloog. Zij zouden een aanvullende rol kunnen spelen in verschillende stadia van de genoemde aandoeningen
  6. de kwaliteit van leven wordt bij alle acneïforme dermatosen beïnvloed, het meeste bij hidradenitis suppurativa. Men is van mening dat de kwaliteit van leven meer aandacht verdient en expliciet meegenomen zou kunnen worden in de therapeutische beslissing.

 

De rapportage van de bijeenkomst werd besproken in de eerstvolgende vergadering van de werkgroep acneïforme dermatosen. De hoofdpunten, die uit de focusgroep discussie naar voren zijn gekomen, hebben bij de werkgroepleden tot weinig nieuwe inzichten geleid, maar hebben wel de reeds bestaande ideeën over de formulering van uitgangsvragen bevestigd.

 

De heterogeniteit van de groep kan als een factor voor de lage opbrengst van nieuwe inzichten aangewezen worden. In een heterogene groep is er minder ruimte om dieper in te gaan op specialistische (dermatologische) problemen, waar men in de praktijk tegenaan loopt. Aan de andere kant is het voordeel van een heterogene groep dat vanuit elke invalshoek het ziektebeeld belicht wordt. Een goede samenwerking tussen patiënt, huisarts, huidtherapeut en dermatoloog legt de basis voor een optimaal behandelingsresultaat en tevredenheid bij alle partijen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via het web verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn.

 

Werkwijze

De werkgroep werkte gedurende 1,5 jaar (6 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de voorbereidingsfase werd een knelpuntanalyse uitgevoerd. Aan dermatologen werd een enquête voorgelegd, waarbij respondenten uitgebreid in de gelegenheid werden gesteld zelf onderwerpen aan te dragen. Tevens werd een focusgroep bijeenkomst georganiseerd. Hieraan namen deel: een huisarts, twee patiënten (een patiënt met acne en een patiënt met hidradenitis suppurativa), van wie één namens de hidradenitis-suppurativa patiëntenvereniging, een huidtherapeute en twee dermatologen. De discussie werd geleid door een professionele discussiegroep leider. Daarbij werden patiëntvertegenwoordigers betrokken om vanuit het patiëntenperspectief ook de ervaren problematiek mee te nemen in de afbakening van de richtlijn (zie resultaten focusgroep discussie).

De werkgroep destilleerde uit de resultaten van de enquête de in de uitgangsvragen zoals in deze richtlijn vermeld. Deze werden onder de werkgroep leden verdeeld. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroep leden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroep leden teksten waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Deze werden tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in februari 2010 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via websites van de desbetreffende verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiënten voorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Ook bijwerkingen werden hierin meegenomen, voor zover die niet reeds uit wetenschappelijke literatuur waren gedestilleerd en waarvoor dan wel andere bronnen beschikbaar waren.

 

Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.