Uitgangsvraag

Wat is de plaats van echografie van de thorax bij ingrepen (pleurapunctie, drainage, drainplaatsing, thoracoscopie) van de pleura?

Aanbeveling

Verricht echografie van de thorax voorafgaand aan pleurale ingrepen, zoals een pleurapunctie, het plaatsen van een thoraxdrain en thoracoscopie.

Inleiding

Lokaliseren van pleuravocht ten behoeve van diagnostische en therapeutische ingrepen werd tot recent voornamelijk percutoir en op basis van eerder verrichte beeldvorming (X-thorax, CT scan) gedaan. In de afgelopen decennia heeft echografie van de thorax zijn intrede gedaan in de dagelijkse praktijk. Uitvoerders van echografie van de thorax zijn voornamelijk longartsen, radiologen, intensivisten, thoraxchirurgen en internisten. Wie de echografie verricht is grotendeels afhankelijk van individuele vaardigheden, lokale gewoonten en logistieke mogelijkheden. In het algemeen wordt aangenomen dat echografisch lokaliseren van vocht nauwkeuriger is en de voorkeur geniet boven de percussie van de thorax. Echografie zou mogelijk het aantal dry-taps, complicaties en re-interventies doen afnemen. Alhoewel echografie in de praktijk dus reeds breed toegepast wordt, ontbreken een beoordeling van het wetenschappelijk bewijs en aanbevelingen van de beroepsvereniging.

Conclusies

-

GRADE

Er kunnen geen conclusies worden getrokken over het effect van echografie op de uitkomstmaten kosten en pijn, aangezien data over deze uitkomstmaten ontbreekt.

 

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van echografie het aantal dry-taps kan verminderen.

 

Bronnen: Kohan, 1986; Perazzo, 2013

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of het gebruik van echografie het aantal complicaties vermindert.

 

Bronnen: Kohan, 1986; Perazzo, 2013; Grogan, 1990

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Kohan (1986) was een quasi-RCT waarin 205 patiënten, verdacht voor een pleurale effusie, participeerden. Bij alle patiënten werd een laterale decubitus röntgenfoto gemaakt en afhankelijk van het laatste nummer van de röntgenfoto werd bij de helft van de patiënten (n=102), op basis van het resultaat van de röntgenfoto en het lichamelijk onderzoek, de plaats van de pleurapunctie bepaald. Bij de andere helft van de patiënten (n=103) werd met behulp van echografie de beste plaats voor de pleurapunctie vastgesteld. Uitkomstmaten waren het aantal dry-taps (het aantal keren dat er onvoldoende vocht voor analyse werd verkregen), het aantal complicaties en het aantal herhaalde puncties. De resultaten werden apart gepresenteerd voor patiënten met grote en kleine effusie.

 

Grogan (1990) was een RCT waarin de complicaties van pleurapuncties werden onderzocht. Tweeënvijftig patiënten met pleurale effusie (35% van totale aantal patiënten dat in aanmerking kwam voor de studie) namen deel aan de studie en werden geloot naar 1) pleurapunctie met een 20 gauge naald (n=15); 2) pleurapunctie met een 14 gauge naald met een katheter (n=18); of 3) echogeleide pleurapunctie met een 20 gauge naald (n=19). De patiënten uit de eerste twee groepen werden behandeld door zaalartsen, de patiënten geloot naar echogeleide pleurapunctie werden behandeld door arts-assistenten radiologie. Voor deze literatuursamenvatting zijn alleen de vergelijking tussen de 20 gauge naald met en zonder echo en de vergelijking tussen pleurapuncties met en zonder echo van belang, de overige vergelijkingen zijn daarom buiten beschouwing gelaten. De uitkomstmaat van deze studie was de hoeveelheid complicaties, waaronder ook de hoeveelheid pneumothoraxen, pijn en dry-taps.

 

Perazzo (2013) was een gerandomiseerde studie waarin 160 patiënten met pleurale effusie participeerden.

Patiënten werden geloot naar pleurapunctie met plaatsbepaling met behulp van de echo en pleurapunctie zonder echo. De ingrepen werden gedaan door ervaren longartsen. De, voor deze literatuursamenvatting, relevante uitkomstmaten waren het aantal pneumothoraxen en het aantal succesvolle procedures.

 

Resultaten

Dry-taps

Kohan (1986) rapporteerde dry-taps bij zes patiënten in de echo groep (6/103, 6%) en 15 patiënten in de laterale decubitus röntgenfoto groep (15/102, 15%). Er zijn geen statistische analyses verricht voor de gehele groep, maar met bovenstaande gegevens kan wel het relatieve risico (RR) worden bepaald: RR=0,40, 95%BI: 0,16 tot 0,98. Bij patiënten met een beperkte effusie was het verschil tussen de groepen significant (echo: n=5, laterale decubitus röntgenfoto: n=12 p<0,01), bij patiënten met een grote effusie was dit niet het geval (p>0,70).

 

Grogan (1990) rapporteerde drie dry-taps. Bij deze drie patiënten was er geen gebruik gemaakt van de echo. Er is geen statistische analyse uitgevoerd.

 

In de gerandomiseerde studie van Perazzo (2013) was de pleurapunctie succesvol bij 79 van de 80 patiënten waarbij de echografie werd gebruikt (99%), en bij 72 van de 80 patiënten waarbij geen echo werd gebruikt (90%). De weergave van de resultaten is onvolledig (geen 95% betrouwbaarheidsinterval). Als wij het RR op een niet succesvolle procedure (geen vocht weggehaald) berekenen met behulp van de gepresenteerde resultaten, komen wij op het volgende resultaat: RR=0,13, 95%BI 0,02 tot 0,98. De echo vermindert de kans op een dry tap met een factor 0,13.

 

Gezien de heterogeniteit en het kleine aantal studies is besloten om de data niet te poolen.

 

Complicaties

Kohan (1986) rapporteerde 23 complicaties, 22 pneumothoraxen en 1 hematoom. Tien van deze complicaties hadden plaatsgevonden in de echogroep. Invullen van deze getallen geeft een RR van 0,76 (95%BI: 0,35 tot 1,66). De auteurs rapporteren dat zowel bij de patiënten met een kleine effusie als bij de patiënten met een grote effusie geen significant verschil tussen de groepen werden gevonden (p>0,05).

 

Grogan (1990) rapporteerde complicaties bij 50% van de geïncludeerde patiënten, waarvan er 10 (19%) als ‘major’ werden geclassificeerd (pneumothorax). Wanneer alleen de complicaties werden meegenomen die volgens de auteurs potentieel levensbedreigend of een verhoogd risico geven op verdere morbiditeit (pneumothorax, dry tap, inadequate tap), dan waren wel minder complicaties in de echogroep (0 van 19) dan in de groep waarbij de 20 gauge naald (5 van 15, p=0,01) of de 14 gauge naald met een katheter (9 van 18, p=0,003) werd gebruikt.

 

Met behulp van deze resultaten kunnen de RR’s worden berekend voor de vergelijking tussen de echo en de 20 gauge naald conditie zonder echo: RR=0,07, 95%BI=0,00 tot 1,22; en voor de vergelijking tussen de conditie met echo en de beide controlecondities: RR=0,06, 95%BI= 0,00 tot 0,93.

 

Het aantal keer dat de procedure werd gecompliceerd door pneumothorax was niet significant verschillend tussen de groep behandeld met behulp van de echo en de groep behandeld met de 20 gauge naald, maar wel tussen de groep behandeld met behulp van de echo en de groep behandeld met de 14 gauge naald met een katheter (echo: 0 van de 19; 20 gauge injectienaald: 3 van 15 (20%), p=0,07; 14 gauge naald met een katheter: 7 van de 18 (39%), p=0,003). Het invullen van deze getallen levert een niet-significante RR op van 0,09 (95%BI van 0,00 tot 1,93) voor de vergelijking tussen de echo en de 20 gauge injectienaald en een niet-significante RR van 0,08 (95%BI van 0,01 tot 1,31) voor de vergelijking tussen de echo en beide controlecondities.

 

Perazzo (2013) rapporteerde dat er significant minder pneumothoraxen optraden na pleurapunctie met echo (n=1), dan na pleurapunctie zonder echo (n=10), OR=0,09, 95%BI=0,005 tot 0,5), p<0,01. Omgerekend komt dit overeen met een RR van 0,10 (95%CI=0,01 tot 0,76). Er werden geen gegevens over het aantal bloedingen en infecties gerapporteerd.

 

Gezien de heterogeniteit en het kleine aantal studies is besloten om de data niet te poolen.

 

Pijn

Kohan (1986) heeft geen data over pijn gerapporteerd.

 

Grogan (1990) rapporteerde er bij 12 patiënten sprake was van pijn tijdens de ingreep. Bij drie van deze patiënten was gebruik gemaakt van de echo. Er zijn geen statistische analyses uitgevoerd.

 

Perazzo (2013) rapporteerde dat de ingreep in verband met pijnklachten bij vijf patiënten vroegtijdig gestopt moest worden. Bij één van deze patiënten was er gebruik gemaakt van de echo. Er zijn geen statistische analyses verricht.

 

Gezien het lage totale aantal cases van pijn en de onduidelijkheid over hoe pijn is gemeten binnen de studies, is er geen (gepoold) RR berekend.

 

Kosten

Geen van de studies heeft data betreffende de kosten van de echo gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kosten en pijn konden niet gegradeerd worden wegens de afwezigheid of schaarsheid van data.

 

RCT’s en quasi-RCT’s beginnen hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat dry-taps is met 2 niveaus verlaagd gezien de imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen, beperkte omvang studiepopulaties) en de risk of bias (onvolledige weergave van resultaten en onduidelijke allocatie concealment bij Perazzo (2013), quasi gerandomiseerde design bij Kohan, 1986). Het uiteindelijke niveau is laag.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties is met 3 niveaus verlaagd gezien de imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen, kleine aantal cases), de tegenstrijdige resultaten, de heterogeniteit in de gerapporteerde complicaties en de risk of bias in de geïncludeerde studies (inadequate manier van randomiseren bij Kohan (1986) en onduidelijk bij de andere studies). Het uiteindelijke niveau is zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de gunstige en nadelige effecten van echografie van de thorax bij ingrepen (pleurapunctie, drainage, drainplaatsing) van de pleura?

 

P: patiënten met unilateraal pleuravocht;

I: echogeleide punctie/drainage/lokalisatie/karakterisering vocht;

C: geen gebruik van echo bij interventies, wel lichamelijk onderzoek en/of X-thorax;

O: dry-taps, complicaties (pneumothorax, infecties, bloeding), pijn, kosten.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het aantal dry taps en het aantal complicaties voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en kosten en pijn voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Als grens voor de klinisch relevante verschillen werden door de werkgroep de default grenzen van GRADE Working Group gehanteerd (een verschil van 25% in het relatief risico; Schünemann, 2013).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via Ovid) en Embase (via Embase.com) is op 6 maart 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 740 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk of bias beoordeling), gerandomiseerde gecontroleerd onderzoek of observationeel vergelijkend onderzoek waarin patiënten met unilateraal pleuravocht participeerden en waarin een vergelijking werd gemaakt tussen het uitvoeren van interventies met en zonder echo. Daarnaast moest ten minste één van bovenstaande (relevante) uitkomstmaten zijn geïncludeerd.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 15 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 12 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie studies definitief geselecteerd. Gezien de aanwezigheid van gerandomiseerde studies is besloten om de observationeel vergelijkende studies te excluderen.

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Diacon AH, Brutsche MH, Solèr M Accuracy of pleural puncture sites: a prospective comparison of clinical examination with ultrasound. Chest 2003;123:436–41.
  2. Duncan DR, Morgenthaler TI, Ryu JH, et al. Reducing iatrogenic risk in thoracentesis: establishing best practice via experiential training in a zero-risk environment. Chest 2009;135:1315–20.
  3. Gordon CE, Feller-Kopman D, Balk EM, et al. Pneumothorax following thoracentesis: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2010;170:332–9.
  4. Grogan DR, Irwin RS, Channick R, et al. Complications associated with thoracentesis. A prospective, randomized study comparing three different methods. Arch Intern Med. 1990;150(4):873-7.
  5. Kohan JM, Poe RH, Israel RH, et al. Value of chest ultrasonography versus decubitus roentgenography for thoracentesis. Am Rev Respir Dis. 1986;133(6):1124-6.
  6. Mercaldi CJ, Lanes SF. Ultrasound guidance decreases complications and improves the cost of care among patients undergoing thoracentesis and paracentesis. Chest 2013;143:532–8.
  7. Perazzo A, Gatto P, Barlascini C, et al. Can ultrasound guidance reduce the risk of pneumothorax following thoracentesis? J Bras Pneumol. 2014;40(1):6-12.
  8. Schünemann H, Brozek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Kohan, 1986

Type of study:

Quasi-RCT

 

Setting: 2 community teaching hospitals, Rochester New York

 

Country: USA

 

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria:

  • Suspected pleural effusion

 

Exclusion criteria:

  • Obvious pleural masses
  • Repeat ipsilateral thoracentesis without interval change in effusion

 

N total at baseline:

Intervention: 103

Control:102

 

Important prognostic factors:

Not reported

 

Groups comparable at baseline?

Unclear

Decubitus roentgenograms and chest ultrasonography. The ultrasonographer marked the optimal point for needle insertion and the transverse and longitudinal limits of the effusion. Furthermore, the recommended depth of needle insertion was determined.

 

Thoracentesis was performed by clinicians or house staff at the point targeted by ultrasonographer.

Decubitus roentgenograms

 

Thoracentesis was performed by clinicians or house staff at a point selected using chest percussion and available roentgenographic information

 

Length of follow-up

Data was recorded at the time of the thoracentesis

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Results were presented for patients with large (n=120; obliteration of more than half of the hemidiaphragm on posteroanterior roentgenogram) and small effusions (n=85; obliteration of less than half of the hemidiaphragm on posteroanterior roentgenogram)

 

  1. Dry-taps

Defined as insufficient quantity of fluid for the procedure:

Whole group:

I: 6

C: 15

 

Large effusion:

I: 1

C: 3

p>0.70

 

Small effusion:

I: 5

C: 12

P<0.01

 

  1. Complications

Defined as the number of complications

Large effusion:

 

I: 6

C:7

p>0.50

 

Small effusion:

I: 4

C:6

p>0.10

 

  1. Re-interventions

Defined as the number of multiple attempts of needle insertions

Large effusion:

I: 3

C:2

p>0.98

 

Small effusion:

I: 7

C:11

p>0.10

 

  1. Pain

Not reported

 

  1. Costs

Not reported

The authors recommend to aspirate large effusions without the use of CU.

 

The authors also made a distinction between loculated and free effusitons, data not presented.

Grogan, 1990

Type of study:

RCT

 

Setting: University of Massachusetts Medical School

 

Country: USA

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

  • Pleural effusion noted on an upright posteroanterior chest roentgenogram
  • The fluid obliterated more than half of the hemidiaphragm
  • Free-flowing fluid demonstrated on a lateral decubitus roentgenogram
  • No contraindication to perform procedure
  • An informed consent form was signed.

 

Exclusion criteria

Not reported

N total at baseline:

I:19

C-1: 18

C-2: 15

 

Important prognostic factors:

Basic demographics are not reported

 

Groups comparable at baseline? “the groups were similar with respect to age, etiology of effusion, and estimated size of the effusion”.

 

I: sonography-guided needle without catheter (20-gauge, 1.5-in needle attached to a syringe)

 

This intervention was performed by radiology residents

C-1: needle catheter (14 gauge needle through which a 16 gauge catheter could be inserted

C-2: needle without catheter (20-gauge, 1.5-in needle attached to a syringe)

 

These interventions were performed by medical residents

Length of follow-up:

48 hours after the procedure

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

  1. Dry-taps

I: 0

C-1: 2

C-2: 1 (and 1 had inadequate yield)

 

  1. Complications

Defined as the number of pneumothorax, infections and bleeding

 

50% of the interventions had a complication.

 

There were fewer complications in the intervention group (0 of 19) than in control group 1 (9 of 18, p<0.01) or control group 2 (5 of 15, p=01).

 

Pneumothorax, n (%)

I: 0

C-1:7 (39%)

C-2: 3

The intervention was associated with fewer pneumothoraxes as control-1 (p=0.003 but not as control-2 (p=0.07)

 

 

Infections

Not reported

 

Bleeding

I: 0

C-1:2

C-2: 0

 

  1. Re-interventions

Not reported

 

  1. Pain

I: 3

C-1: 7

C-2: 2

 

  1. Costs

Not reported

150 patients were eligible for the study, but only 52 were randomized.

Perazzo, 2013

Type of study:

RCT

 

Setting: General hospital, inpatients and outpatients

 

Country: Italy

Source of funding: none

Inclusion criteria:

  • Presenting with pleural effusion visible on chest X-rays and requiring pleural puncture
  • 18-85 years

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

Intervention: 80

Control: 80

 

Important prognostic factors:

Not reported per group.

122 males and 38 females completed the study. Mean age was 67.8 +/- 14.9 years)

 

56% of the patients had a metastatic pleural neoplasm.

 

Groups comparable at baseline? Not reported

 

Thoracentesis with ultrasound guidance (no real time guidance)

 

 

 

Thoracentesis without ultrasound guidance

 

Length of follow-up:

60 min

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None

 

 

  1. Dry-taps

Defined as the number of successful procedures

I: 79

C: 72

OR=8.8, p>0.03

 

  1. Complications

Defined as the number of pneumothorax, infections and bleeding

 

Number of suspended procedures because of complications

I: 1

C: 8

 

Pneumothorax

I: 1 (1,25%)

C: 10 (12,5%)

OR=0.09, 95%CI=0,005-0.05, P<0.01

 

Infections

Not reported

 

Bleeding

Not reported

 

  1. Re-interventions

Not reported

 

  1. Pain

Defined as the number of procedures that were suspended because of pain:

I: 1

C: 4

No statistical analyses performed

 

  1. Costs

Not reported

The performing pulmonologists were experienced (>500 thoracenteses performed).

 

Risk of bias tabel

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Kohan, 1986

“using the last digit of the patient’s roentgenographic number”

Likely, randomization procedure was inadequate

Unlikely

Unlikely (relatively hard outcomes)

Unlikely (relatively hard outcomes)

Unclear, statistical analyses were not performed for the complete group (distinctions were made between small and large effusions and loculated and fee effusions)

Unlikely

Unlikely

Grogan, 1990

Computer generated random number sequence

Unclear

Unlikely

Unlikely (relatively hard outcomes)

Unlikely (relatively hard outcomes)

unlikely

Unlikely

Unlikely

Perazzo, 2013

Computerized random number generator, the physician received the randomization plan in a sealed envelop

Unclear, it is not reported whether the plan included the randomisation outcome for more than one patient? And unclear if the envelop was also opaque and numbered.

Unlikely

Unlikely (relatively hard outcomes)

Unlikely (blinded)

 

unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Soni, 2015

Geen systematische review

Wilxox, 2014

Te weinig details over de individuele studies

Hersh, 2003

Geen vergelijkende studie (bij alle 20 patiënten heeft men gebruik gemaakt van de echo)

Cao, 2016

Geen RCT

Koegelenberg, 2015

Geen RCT., Maakt geen vergelijking tussen procedure zonder en met echo (“ultrasound-guided thoracentesis was performed on all” and “Ultrasound-guided transthoracic biopsy was performed immediately after the thoracentesis”.

Cavanna, 2014

Geen RCT

Botana-Rial, 2013

Geen RCT

Patal, 2012

Geen RCT

Barnes, 2005

Geen RCT

Diacon, 2003

Sensitiviteit en specificiteit van het klinisch onderzoek is bepaald, niet van de echo. Alle patiënten hebben na klinisch onderzoek het echografisch onderzoek gehad, grote kans op bias. De punctie is uiteindelijk gedaan op de plek van de echo.

Raptopoulos, 1991

Geen RCT

Chang, 191

Geen RCT

Overwegingen

De bewijskracht voor de verschillende uitkomstmaten is laag tot zeer laag. Er zijn aanzienlijke tekortkomingen in het ontwerp van de studies, zoals achterhaalde randomisatiemethodes, en interventies die door professionals uit verschillende vakgroepen verricht werden. De studies verschillen daarnaast in de onderzochte populaties en de toegepaste methoden. Tenslotte zijn twee van de drie studies in de jaren ‘80/’90 van de vorige eeuw verricht, een tijd met een andere praktijkvoering en bijvoorbeeld minder geavanceerde echoapparatuur. Het is derhalve de vraag in hoeverre de resultaten van deze studies zich laten vertalen naar de huidige praktijk.

 

Om de zoekvraag overtuigend te kunnen beantwoorden zouden meerdere goed uitgevoerde gerandomiseerde trials verricht moeten worden met aanzienlijke steekproeven en volgende de huidige praktijkvoering. Alhoewel het verrichten van dergelijke studies relatief eenvoudig is, acht de werkgroep de kans zeer klein dat deze studies daadwerkelijk verricht zullen worden. Echografie bij pleurale ingrepen is immers op basis de eenduidige signalen uit voornamelijk cohortstudies - die niet aan de inclusiecriteria van onze literatuursamenvatting voldeden – in veel klinieken reeds geïmplementeerd. Voorbeelden van deze studies waren Diacon (2003), Duncan (2009), Mercaldi (2013) en Gorden (2010). Ondanks dat de bewijskracht laag is, is de algemene overtuiging dat het verrichten van een echo voorafgaand aan een pleurale ingreep de veiligheid bevordert. Daarnaast levert het verrichten van echografie aanvullende informatie op, bijvoorbeeld over de aanwezigheid van pleurale verdikkingen, schotvorming en deposities.

 

In ogenschouw nemende dat de wetenschappelijke bewijskracht laag is, maar met het oog op de veiligheid, komt de werkgroep tot de conclusie dat het verrichten van pleurale ingrepen met behulp van echografie de voorkeur geniet boven het uitvoeren van deze ingrepen zonder echografie. Elke longarts die pleurale ingrepen verricht dient dan ook bekwaam te zijn in het systematisch verrichten van echografie van de thorax.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-04-2019

Laatst geautoriseerd : 09-04-2019

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Plaats van echografie

NVALT

2018

2023

Elke 5 jaar

NVALT

Momenteel zijn er geen studies lopende of te verwachten die eerdere herbeoordeling noodzakelijk maken.

 

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (http://www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan over diagnostische ingrepen van de pleura, diagnostiek en behandeling van pleura-empyeem, de behandeling van maligne pleuravocht en het uitvoeren van een thoracoscopie. Hiermee wordt een bijdrage geleverd aan een meer eenduidige en doelgerichte behandeling van patiënten met aandoeningen van de pleura. Bovendien kunnen de, door deze richtlijn geïdentificeerde, kennislacunes een aanzet geven tot wetenschappelijk onderzoek om de diagnostiek en behandeling verder te verbeteren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met aandoeningen van de pleura. Dit betreft voornamelijk longartsen, radiologen, chirurgen, internisten, artsen-microbioloog, pathologen, nucleair geneeskundigen, SEH-artsen, intensivisten, cardiologen, oncologen, huisartsen en verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met aandoeningen van de pleura te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • dr. J.M.A. Daniels, longarts, werkzaam in het Amsterdam UMC, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, voorzitter
  • dr. R.C. Boshuizen, arts in opleiding tot specialist longziekten, werkzaam in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (per 1 mei 2019 geregistreerd longarts en werkzaam in het Deventer Ziekenhuis)
  • dr. I. Bronsveld, longarts, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • dr. J.A. Burgers, longarts, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • dr. W.A. Draaisma, chirurg, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te 's-Hertogenbosch, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • dr. M. Heusinkveld, arts-microbioloog, werkzaam in de Gelderse Vallei te Ede, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • dr. J.H. von der Thüsen, klinisch patholoog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • drs. H.P.M. Verhees, radioloog, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • dr. E.R. van der Vorm, arts-microbioloog, werkzaam in het Reinier de Graaf Ziekenhuis te Delft, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • drs. D.N.J. Wyndaele, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde

 

Met ondersteuning van:

  • dr. E.M.E. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2017)
  • dr. S. Persoon MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • M.E. Wessels MSc, Medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A. Gallmann, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door “belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Boshuizen

AIOS longgeneeskunde

Arts-onderzoeker thoraxoncologie (AVL)

Promotieonderzoek naar behandeling van maligne pleuravocht

 

Eerste auteur NVALT14 studie (talkpleurodese vs IPC). Studie gesponsord door NUTS-OHRA, en KWF. Materialen werden verschaft door Rocket medical.

Geen actie

 

Burgers

Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

Consultant bij Roche, AstraZeneca en Boehringer Ingelheim. Hiervoor zijn vergoedingen betaald aan het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Geen persoonlijke vergoedingen ontvangen.

 

Voorzitter van de sectie Asbest-Gerelateerde Aandoeningen van de NVALT (onbezoldigd)

-Medisch consulent van de patiëntenvereniging voor Asbestslachtoffers en voor het Instituut Asbestslachtoffers (beide onbezoldigd).

 

Geen actie

De onderwerpen van de consultfuncties vallen buiten de afbakening van de richtlijn.

Bronsveld

Longarts

NVALT en ECFS commissies (onbetaald)

-

Geen actie

Daniels

Longarts VUmc

Lid programmacommissie longartsenweek

- Lid sectie pulmonale interventies NVALT

- Cursusleider School of Respirology (http://www.bronchoscopy.nl)

 -

Geen actie

Draaisma

Oncologisch en longchirurg

-

-

Geen actie

Heusinkveld

Arts-microbioloog Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede 0.8 FTE

Ziekenhuis Rieverenland, Tiel 0.2 FTE

-

-

Geen actie

Van der Vorm

Arts-microbioloog

-

-

Geen actie

Verhees

Radioloog

Lid commissie van beroep NVvR (onbetaald)

Bestuurslid thorax sectie NVvR (onbetaald)

Docent Oor onderwijs regio zuid NVvR (onbetaald)

Lid onderwijscommissie NVvR (onbetaald)

Lid sandwichcommissie NVvR (onbetaald)

-

Geen actie

Von der Thüsen

Patholoog, Erasmus MC/MC Haaglanden

-

-

Geen actie

Wyndaele

 

Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

 

-

Geen actie

Persoon

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy.

 

April 2018 t/m augustus2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week, betaald.

Geen,

promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.

Geen actie

Den Breejen

Senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVOG (onbetaald)

Secretaris Commissie richtlijnen fertiliteit (onbetaald)

Promovendus thesis shared guideline making in fertility care (richtlijnen en patiëntparticipatie, onbetaald.

Tool voor patiëntenparticipatie in richtlijnen, maar geen belang in vermarkting, NVOG cie kwaliteitsdocumenten en richtlijnen fertiliteit (reputatiemanagement).

Extern gefinancierd onderzoek ZonMW, geen belangen, onafhankelijke financiering.

Geen actie

Wessels

Medisch informatiespecialist

Secretaris Stichting Groene Juliana, onbetaald.

-

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er is binnen deze richtlijn getracht om aandacht te besteden aan het patiëntenperspectief door het organiseren van een focusgroep. De werkgroep heeft voor de werving van patiënten hulp gevraagd aan de patiëntverenigingen Borstkankervereniging Nederland en Longkanker Nederland. Helaas waren er geen aanmeldingen, waardoor de focusgroep niet door kon gaan. De conceptrichtlijn is ter commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en aan Longkanker Nederland (via Patiëntenfederatie Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren, die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabellen zijn te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVALT, NVT, NVVC, NVVR en ZINL via een schriftelijke stakeholderraadpleging. Een overzicht van de aangedragen knelpunten/vragen en de reactie van de werkgroep is opgenomen als aanverwant product.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies, aan de hand van de literatuurlijsten, van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de, via de zoekactie, gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.

Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. In deze richtlijn is daarnaast een module opgenomen waarin de randvoorwaarden voor het verrichten van medische thoracoscopie worden behandeld.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd er een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Er is een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht opgenomen in de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.