Uitgangsvraag

Wat is de plaats van intrapleurale toediening van alteplase en/of dornase versus pleurale drainage met of zonder streptokinase en/of urokinase bij patiënten met gecompliceerde parapneumonische effusie/empyeem?

Aanbeveling

Overweeg om patiënten met pleuraempyeem/gecompliceerde parapneumonische effusie te behandelen met intrapleurale toediening van urokinase of de combinatie van alteplase en dornase.

Inleiding

Er is veel praktijkvariatie in het gevoerde beleid bij patiënten met een empyeem. In sommige centra zullen patiënten eerst behandeld worden met antibiotica, waar in andere direct met thoraxdrainage met/zonder fibrinolytica wordt gestart. Fibrinolytica worden toegediend om de fibrine schotten op te lossen en daarmee de hoeveelheid pleuravocht sneller te doen afnemen. Echter, in de grote MIST-1 studie liet streptokinase geen voordeel zien ten opzichte van placebo (Maskell, 2005). De mogelijke verklaringen voor dit resultaat kunnen zijn dat streptokinase 1) het verkeerde fibrinolyticum is, het werkt niet direct op plasminogeen; 2) de fibrineschotten oplost, maar niet de viscositeit van het vocht doet verminderen; en 3) de vorming van biofilms (matrix van enkelstrengs DNA en fibrine), die eventueel een rol kunnen spelen bij persisterende infecties, niet tegen gaat (Rahman, 2012). Urokinase werkt wel direct op de omzetting van plasminogeen, maar is niet fibrinespecifiek (Bouros, 1997). Fibrinespecifieke trombolytica zoals alteplase zouden daarom meer succesvol kunnen zijn (Froudarakis, 2008). Voor het verminderen van de viscositeit zou toevoeging van een mucolyticum, zoals DNase, een positief effect kunnen hebben door fragmentatie van het vrije DNA in pus (Simpson, 2000; Light, 2000). Deze combinatie zou ook de vorming van biofilms aan kunnen pakken (Rahman, 2012).

 

Het is echter op dit moment niet duidelijk of deze nieuwe middelen inderdaad een beter klinisch effect hebben. Deze richtlijnmodule hoopt hier meer inzicht over te geven.

Conclusies

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de toediening van alteplase ten opzichte van een urokinase of placebobehandeling geen effect heeft op de duur van de ziekenhuisopname.

 

Bronnen: Rahman, 2011; Aleman, 2015

 

Redelijk

GRADE

De toediening van DNase heeft ten opzichte van toediening van een placebo waarschijnlijk geen effect op de duur van de ziekenhuisopname.

 

Bronnen: Rahman, 2011

 

Redelijk

GRADE

De combinatiebehandeling met alteplase en DNase zorgt ten opzichte van toediening van een placebo waarschijnlijk voor een afname van de duur van de ziekenhuisopname.

 

Bronnen: Rahman, 2011

 

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de toediening van alteplase en/of DNase ten opzichte van een urokinase of placebobehandeling geen effect heeft op de mortaliteit.

 

Bronnen: Rahman, 2011; Aleman, 2015

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of een toediening van alteplase en/of DNase ten opzichte van een urokinase of placebobehandeling effect heeft op de hoeveelheid complicaties.

 

Bronnen: Rahman, 2011; Aleman, 2015; Thommi, 2012

 

-

GRADE

Er zijn geen gegevens over de kosteneffectiviteit van alteplase en/of DNase ten opzichte van een behandeling met streptokinase en/of urokinase of ten opzichte van het niet toedienen van een fibrinolytica. Het is daarom niet mogelijk om een conclusie te trekken.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Alemán (2015) was een dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarin een intrapleurale behandeling met alteplase werd vergeleken met een behandeling met 100.000 IU urokinase bij 99 patiënten met gecompliceerde parapneumonische effusie of empyeem. Medicatie werd elke 24h toegediend met een maximum duur van de behandeling van zes dagen. In eerste instantie werden patiënten in de interventiegroep behandeld met 20 mg alteplase, maar door een aantal serious adverse events (bloedingen) in deze groep was men genoodzaakt om de dosering te verlagen. Uiteindelijk zijn er 18 patiënten behandeld met dagelijkst 20 mg alteplase, 33 met 10 mg alteplase en 48 met 100.000 IU urokinase. Vijf patiënten waren lost to follow-up (onbekende reden) en negen zijn gestopt met de interventie in verband met een bloeding. De voor deze literatuursamenvatting relevante uitkomstmaten waren duur van de ziekenhuisopname, mortaliteit en het aantal complicaties (hier alleen beschreven als het aantal bloedingen).

 

Rahman (2011) was een dubbelblinde gerandomiseerde multicenter studie waarin 210 patiënten met een pleurale infectie werden geloot naar één van de vier groepen: groep 1: dubbele placebo (n=55), groep 2: intrapleural tissue plasminogen activator (t-PA) en placebo (n=52), groep 3: DNase en placebo (n=51) en groep 4: t-PA en DNase (t-PA-DNase, n=48). De dosering van t-PA was 10 mg, die van DNase 5 mg. De intrapleurale medicatie werd twee keer per dag gegeven voor drie dagen. De voor deze literatuursamenvatting belangrijke uitkomsten waren de duur van de ziekenhuisopname, mortaliteit en de frequentie van (serious) adverse events (SAE’s). Alle analyses zijn gecorrigeerd voor de aanwezigheid van purulent pleuravocht, de aanwezigheid van ziekenhuis of buiten het ziekenhuis opgelopen infecties en voor pleuravocht dat 30% of minder van de totale hemithorax in beslag nam. De studie werd onder andere gefinancierd uit een unrestricted grant gegeven aan de Universiteit van Oxford door Roche UK.

 

Thommi (2012) was een dubbelblinde cross-over studie waarin 100 patiënten met empyeem of gecompliceerde parapneumonische effusie (CPE) met een indicatie voor operatie participeerden en waarbij intrapleurale toediening van alteplase werd vergeleken met placebo. Uiteindelijk hebben slechts 68 patiënten de studie afgemaakt, het grootste gedeelte van de uitvallers voldeed niet aan de inclusiecriteria voor empyeem of CPE. Bij de deelnemers had een eerder geplaatste drain en standaard medicatie niet het gewenste effect gehad. Patiënten die voor de alteplase behandeling hadden geloot werden behandeld met dagelijks 25 mg alteplase in 100 ml fysiologische zoutoplossing intrapleuraal voor drie dagen. Als na drie dagen de behandeling geen succes had gehad (minder dan 50% vermindering van vocht op de CT-scan op dag vier), kon men kiezen om over te gaan naar de andere behandelarm (wat dus ook placebo kon zijn). Thommi (2012) rapporteerde het aantal complicaties en de mortaliteit. De uitkomstmaten opnameduur en kosten werden niet gerapporteerd.

 

Resultaten

1. Opnameduur

Alemán (2015) rapporteerde kort in de tekst dat er geen verschil was in de duur van de ziekenhuisopname in beide groepen: alteplase (waarschijnlijk gemiddelde ± standaarddeviatie, niet in tekst benoemd): 15,6 ± 11,7, urokinase: 15,2 ± 12,5 dagen.

 

Rahman (2011) rapporteerde dat de opnameduur significant korter was in de t-PA-DNase groep (11,8±9,4 dagen) dan in de placebogroep (24,8±56,1 dagen). De opnameduur in de DNase (28,2±61,4 dagen) of t-PA (16,5±22,8 dagen) groep verschilde niet met die van de placebogroep. Er waren twee grote uitschieters, bij de post-hoc analyse zonder deze uitschieters was het verschil tussen de groepen veel minder groot, maar nog wel significant; het percentage verschil ten opzichte van placebo (95%BI) ging van 14,8 (-53,7 tot -4,6) naar -6,7 (-12,0 tot -1,9). De nieuwe standaarddeviaties worden niet gerapporteerd. Wat opvalt is dat de spreiding in opnameduur bijvoorbeeld bij de t-PA groep veel groter was dan bij de t-PA-DNase groep.

 

Thommi (2012) heeft geen gegevens over de opnameduur gerapporteerd.

 

2. Mortaliteit

Alemán (2015) rapporteerde dat zes patiënten zijn overleden gedurende het eerste jaar (niet tijdens de ziekenhuisopname) na de behandeling; drie (9,1%) van deze patiënten waren behandeld met 10 mg alteplase groep en drie (6%) in de urokinase groep. Het verschil was niet significant. Het overlijden van deze patiënten was niet gerelateerd aan de infectie.

 

Rahman (2011) rapporteerde dat de mortaliteit in alle vier de groepen even hoog was, zowel op drie als op 12 maanden. Op drie maanden waren twee van de 50 patiënten (4%) uit de placebogroep, vier van de 48 patiënten (8%) uit de t-PA-DNase groep, vier van de 48 patiënten (8%) uit de t-PA groep en zes van de 46 patiënten (13%) uit de DNase groep overleden. Op 12 maanden waren respectievelijk 8%, 11%, 11% en 20% van de patiënten overleden.

 

Thommi (2012) rapporteerde dat er geen van de patiënten was overleden als gevolg van de placebo of alteplase behandeling.

 

3. Complicaties

Alemán (2015) rapporteerde meer serieuze bloedingen in de interventiegroep (vijf (28%) in de groep patiënten die behandeld waren geweest met 20 mg alteplase, en vier (12%) in de groep patiënten die behandeld waren geweest met 10 mg alteplase). Bij twee patiënten was er sprake van hemoptoë, drie hadden een hematothorax waarvoor operatie noodzakelijk was en vier hadden een hematothorax waarvoor ondersteunende behandeling en bloedtransfusie werd gegeven. Helaas is het type SAE niet verder naar groep (dosering) onderverdeeld. Er waren geen bloedingen of adverse events in de urokinase groep.

 

Rahman (2011) rapporteerde zes SAE’s (exclusief mortaliteit en operatie), twee SAE’s in de groep die DNase en placebo had gekregen (n=2 gastro-intestinale bloeding), drie SAE’s in de groep die zowel DNase als t-PA had gekregen (n=2 intrapleurale bloeding, n=1 hemoptoë) en één SAE in de placebogroep (klinische achteruitgang). De hoeveelheid SAE’s verschilde niet tussen de groepen (p=0,22 Fisher’s exact). Ook was er geen verschil in het aantal AE’s tussen de groepen.

 

Thommi (2012) rapporteerde dat er geen statistisch verschil was tussen de adverse events bij de alteplase en de placebo behandeling. De gerapporteerde complicaties zijn: bloedverlies bij inspuiten van de alteplase waarvoor transfusie (n=1, bij alteplase behandeling), bloederige effusie (sanguinolent) waarbij één van deze patiënten een transfusie nodig had (n=6, bij alteplase behandeling), progressieve sepsis en dyspneu (n=2, placebobehandeling), pijn (n=8, vier bij beide interventies).

 

4. Kosten

Er zijn geen studies gevonden die deze uitkomstmaat hebben meegenomen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur voor de vergelijking alteplase versus urokinase/placebobehandeling is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en de verandering in dosering van de alteplase medicatie in de studie van Alemán en de onduidelijkheid of dit invloed had op de opnameduur in de interventiegroep. Het uiteindelijke niveau van bewijskracht is laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur bij de vergelijking DNase versus placebo is met één niveau verlaagd gezien de inclusie van een enkele studie en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Het uiteindelijke niveau is redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur bij de vergelijking tPA-DNase versus placebo is met één niveau verlaagd gezien de inclusie van een enkele studie en het geringe aantal patiënten. Het uiteindelijke niveau is redelijk.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met twee niveaus verlaagd gezien de imprecisie (zeer klein aantal casus). Het uiteindelijke niveau van bewijskracht is laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties is met drie niveaus verlaagd gezien de imprecisie (zeer klein aantal casus) en de verschillen tussen studies in hoe deze maat bepaald is. Er werden statistisch gezien geen verschillen tussen de groepen gevonden in de studie van Rahman (2011) en Thommi (2012). Echter rapporteren de drie studies wel wat meer bloedingen bij de alteplase behandeling. De uiteindelijke bewijskracht is zeer laag.

 

Het is niet mogelijk om de bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘kosten’ te graderen, aangezien er geen gegevens voor deze uitkomstmaat zijn gevonden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een behandeling middels thoraxdrainage met intrapleurale alteplase en/of dornase ten opzichte van een behandeling middels thoraxdrainage met of zonder streptokinase en/of urokinase bij patiënten met empyeem/gecompliceerde parapneumonische effusie?

 

P: patiënten met empyeem/gecompliceerde parapneumonische effusie;

I: thoraxdrain met alteplase en/of dornase (DNase);

C: thoraxdrain met of zonder streptokinase en/of urokinase;

O: opnameduur, mortaliteit, complicaties en kosten.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte opnameduur een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. Mortaliteit, complicaties en kosten waren voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. Er is gekozen voor de uitkomstmaat opnameduur en niet voor maten als koorts, leukocyten en CRP, aangezien opnameduur wordt gezien als een samengestelde uitkomstmaat die afhankelijk is van de genoemde parameters, waarbij achterblijven van een individuele parameter niet doorslaggevend hoeft te zijn voor het beleid. Mortaliteit is niet gekozen als cruciale uitkomstmaat aangezien deze uitkomst zelden voorkomt.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep definieerde één opnamedag als klinisch relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 22 december 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en naar observationeel vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 362 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Systematische review (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk of bias beoordeling uitgevoerd) of gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde trials waarin patiënten met empyeem/gecompliceerde parapneumonische effusie participeerden en waarin er een vergelijking werd gemaakt tussen een behandeling met thoraxdrainage met alteplase en/of dornase versus een behandeling met thoraxdrainage met of zonder streptokinase en/of urokinase. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geexcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd.

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Alemán C, Porcel JM, Alegre J, et al. Intrapleural Fibrinolysis with Urokinase versus Alteplase in Complicated Parapneumonic Pleural Effusions and Empyemas: A Prospective Randomized Study. Lung. 2015;193(6):993-1000. Doi: 10.1007/s00408-015-9807-6. Epub 2015 Sep 30. PubMed PMID: 26423784.
  2. Bouros D, Tzouvelekis A, Antoniou KM, et al. Intrapleural fibrinolytic therapy for pleural infection. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(6):616-26. Epub 2006 Sep 5. Review. PubMed PMID: 17049447.
  3. Froudarakis ME, Kouliatsis G, Steiropoulos P, et al. Recombinant tissue plasminogen activator in the treatment of pleural infections in adults. Respir Med. 2008;102(12):1694-700. doi: 10.1016/j.rmed.2008.08.012. Epub 2008 Sep 27. PubMed PMID: 18824340.
  4. Gervais DA, Levis DA, Hahn PF, et al. Adjunctive intrapleural tissue plasminogen activator administered via chest tubes placed with imaging guidance: effectiveness and risk for hemorrhage. Radiology. 2008;246(3):956-63.
  5. Maskell NA, Davies CW, Nunn AJ, et al. Controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J Med. 2005;352(9):865-74. Erratum in: N Engl J Med. 2005 May 19;352(20):2146. PubMed PMID: 15745977.
  6. Laisaar T, Pullerits T. Effect of intrapleural streptokinase administration on antistreptokinase antibody level in patients with loculated pleural effusions. Chest. 2003;123(2):432-5. PubMed PMID: 12576362.
  7. Thommi G, Shehan JC, Robison KL, et al. A double blind randomized cross over trial comparing rate of decortication and efficacy of intrapleural instillation of alteplase versus placebo in patients with empyemas and complicated parapneumonic effusions. Respir Med. 2012;106(5):716-23. doi: 10.1016/j.rmed.2012.02.005. Epub 2012 Mar 6. PubMed PMID: 22398159.
  8. Rahman NM, Maskell NA, West A, et al. Intrapleural use of tissue plasminogen activator and DNase in pleural infection. N Engl J Med. 2011;365(6):518-26. doi: 10.1056/NEJMoa1012740. PubMed PMID: 21830966.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Alemán, 2015

Type of study: RCT

 

Setting:

Two hospitals.

 

Country: Spain

 

Source of funding:

Instituto de Salud Carlos III.

Inclusion criteria:

* adult patients with a diagnosis of CPPE (non-purulent pneumonia associated effusions with both loculations demonstrated by imaging studies and one of the following pleural fluid characteristics: pH<7.2, glucose <60 mg/dL, or positive Gram stain or culture) or empyema (pus within pleural space).

 

Exclusion criteria:

* pregnancy or breast-feeding period

* terminal clinical condition

* Coagulopathy

*Anti-coagulant treatment

*bronco-pleural fistula

* active haemorrhage in any location

* Recent puncture of a non-compressible vessel

* stroke in the previous 6 months

* history of major surgery or serious trauma in the previous 6 weeks

* history of allergy to urokinase or alteplase

* Serious renal or hepatic failure

* Use of agents under research or not registered in the 30 days prior to the study

* Fertile women not using an effective contraceptive method according to medical criteria.

 

 

N total at baseline:

Intervention-1: 18

Intervention-2: 33

Control: 48

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I-1: 57±15

I-2: 49±16

C: 54±17

 

Sex:

I-1:89 % M

I-2: 57%M

C: 67% M

 

N (%) complicated parapneumonic effusion

I-1: 11 (61)

I-2: 21 (64)

C: 33 (69)

 

N (%) Tobacco use

I-1: 5 (28)

I-2: 19 (57)

C: 22 (46)

 

N (%) Sedatives

I-1: 0 (0)

I-2: 8 (24)

C: 5 (10)

 

Groups comparable at baseline?

According to the authors the groups were homogeneous with regard to clinical, radiological and pleural fluid characteristics (except heart rate), however some differences between the groups, as described above.

I-1:Alteplase 20 mg in 20 mL saline every 24h (December 2003-September 2005)

 

Intrapleural doses: 3.3±1

 

I-2: Alteplase 10 mg in 20 mL saline every 24h (April 2008-August 2010)

 

Intrapleural doses: 3.3±1.5

 

After first dose, further daily doses of fibrinolytics were prescribed if pleural fluid collections remained visible on chest radiographs, for a maximum of 6 days.

 

Urokinase 100,000 IU in 20 mL saline every 24h (December 2003-August 2010)

 

Intrapleural doses: 3.4±1.6

 

Length of follow-up:

One year for mortality

 

Loss-to-follow-up:

I-1: 2 (and 5 discontinued intervention due to major bleeding)

 

I-1: 1 (and 4 discontinued intervention due to major bleeding)

 

C: 2

 

1. Length of hospitalization, mean days ± SD

I-1 and I-2: 15.6±11.7

C: 15.2±12.5

 

Not significant

 

2. Mortality, n(%)

Defined as death in the first year

I-1: 0 (0)

I-2: 3 (9.1)

C: 3 (6%)

None of the deaths was related to the infection.

None of the patients died during hospitalization.

 

3. Complications

Defined as bleeding, n(%)

I-1: 5 (28)

I-2: 4 (12)

C: 0 (0)

 

4. Costs

Not reported

The study started comparing 20 mg alteplase with 100,000 IU urokinase. However after breaking the blind in 2005, 5 serious adverse reactions (bleeding) were found caused by the use of 20 mg dose of alteplase. Hereafter the dose was reduced to 10 mg.

 

The authors concluded that a daily dosage of 100,000 IU urokinase (max 6 doses) seems to be a better option than alteplase, considering the high success rate of urokinase and the higher complication rate in the alteplase groups.

Rahman, 2011

Type of study:

Double blind, double dummy, factorial randomized trial (MIST2)

 

Setting:

11 centers

 

Country:

UK

 

Source of funding: University of Oxford which received an unrestricted grant from Roche UK. Study drugs and placebo were provided by Roche UK and Boehringer Ingelheim UK.

Also grants from Oxford Biomedical Research Centre Programme, through the United Kingdom National Institute for Health Research and the United Kingdom Medical Research Counsel. Two authors received lecture fees from commercial companies.

 

Inclusion criteria:

  • clinical evidence of infection (fever and elevated serum levels of inflammatory markers) and pleural fluid that was macroscopically purulent, positive on culture for bacterial infection, or positive for bacteria on Gram’s straining, or pleural fluid that had a pH of less than 7.2.

 

Exclusion criteria:

  • age of less than 18 years
  • previous treatment with intrapleural fibrinolytic agents, DNase or both for empyema,
  • Known sensitivity to DNase or t-PA
  • Coincidental stroke
  • Major haemorrhage or major trauma
  • Major surgery in the previous 5 days
  • Previous pneumonectomy on the infected side
  • Pregnancy or lactation
  • Expected survival of less than 3 months, owing to a pathologic condition other than that responsible for the pleural abnormalities.

 

N total at baseline:

Intervention-1: 52

Intervention-2: 51

Intervention-3: 52

Control: 55

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I-1:60±19

I-2: 57±18

I-3: 60±17

C: 58±19

 

Sex:

I-1:60% M

I-2: 82% M

I-3: 75% M

C:71% M

 

 

Groups comparable at baseline? yes

 

I-1: t-PA (actilyse) plus DNase (pulmozyme)

I-2: DNases plus placebo

I-3: t-PA plus placebo

 

Dose DNase: 5 mg

Dose t-Pa: 10 mg

 

Intrapleural medications were each given twice daily for 3 days, and each administration was followed by clamping of the drain to permit the study drug to remain in the pleural space for 1 hour.

Double placebo

 

Length of follow-up:

12 months

 

Loss-to-follow-up:

6 patients received no study medication

11 patients had a pleural opacity at baseline that was less than 5% of the hemithorax area.

These patients were excluded.

Primary analyses included:

I-1: 48

I-2: 46

I-3: 48

C: 51

 

“Data regarding survival were available for 209 of the 210 patients (99.5%) at 3 months and for 203 patients (97%) at 12 months”

 

 

1. Length of hospitalization, mean days ± SD

I-1: 11.8±9.4

I-2:28.2±61.4

I-3: 16.5± 22.8

C: 24.8±56.1

 

Percent difference vs placebo (95%CI)

I-1:-14.8 (-53.7;-4.7), p=<01.001

I-2: 3.6 (-19.0;30.8), p=0.73

I-3: -8.4 (40.8;3.3), p=0.21

 

After excluding two outliers (one in DNase group and one in placebo group), the results remained quite similar:

 

I-1: 11.8 (SD unknown)

C: 17.0 (SD unknown)

Difference (95%CI): -6.7 (-12.0;-1.9, p=0.006).

 

“the mean hospital stay in the other two treatment groups remained similar to the value in the placebo group”

 

2. Mortality, n(%)

Defined as death by 3 months, n(%)

I-1: 4 (8)

I-2: 6 (13)

I-3: 4 (8)

C: 2 (4)

Rates were similar among the groups

 

Defined as death by 12 months, n(%)

I-1: 5 (11)

I-2:9 (20)

I-3: 5 (11)

C: 4 (8)

Rates were similar among the groups.

 

3. Complications

Defined the frequency of serious adverse events (other than thoracic surgery and death due to pleural infection) during the study period.

I-1: 3 (6)

I-2: 2 (4)

I-3: 0 (0)

C: 1 (2)

 

Defined as the frequency of adverse events during the study period.

I-1: 9 (17)

I-2: 8 (16)

I-3: 7 (13)

C: 6 (11)

 

There were no significant differences between the groups.

 

4. Costs

Not reported

“All analyses were adjusted on the basis of the area of effusion on chest radiography at baseline and for minimization factors”

 

Compliance:

71% of the patients received all assigned doses of study drugs.

 

Conclusion: “This combined treatment may therefore be useful in patients in whom standard medical management has failed a thoracic surgery is not a treatment option.”

Thommi, 2012

Type of study:

Double blind cross-over RCT

 

Setting: Hospital

 

Country:

US

 

Source of funding:

The trial was sponsored by a restricted grant from Genetech. “Genetech did not have any input in any part of the protocol, in patient care or collection of data. Genetech was informed wherever a patient entered the trial and the drug Alteplase was supplied free of charge to the patient. Genetech was not involved in writing this manuscript.”

Inclusion criteria:

  • Patients with empyema (pleural fluid glucose level less than 60 mg/dL with normal or high blood glucose values, if the pH was less than 7.2, if the pleural fluid culture was positive or if frank pus was noted) or CPE ( plural fluid was an exudate and if CT scan and ultrasound of the chest showed multiple loculations with a pneumonic process) considered for decortication or VATS (patients failed to resolve their effusions with chest tube drainage and standard medical therapy)

 

Exclusion criteria:

  • Refused the trial
  • Were below 18 years of age
  • Had active bleeding/known bleeding diathesis
  • Had recent cerebral vascular accident
  • Had bronchopleural fistula
  • Severe uncontrolled hypertension
  • Coagulopathy
  • Hypersensitivity to alteplase
  • Diagnosed with acute traumatic hemothorax,
  • Pregnancy/positive pregnancy test
  • Refused standard medical therapy or to follow protocol

 

N total at baseline:

Intervention: 35

Control:32

1 discarded

 

At the end, 58 patients (95%) were treated with alteplase.

 

68 patients completed the trial

 

Important prognostic factors:

Not provided per group.

 

age ± SD: 64±15

Sex: 64%M

17 patient had empyema and 51 had CPE.

 

Groups comparable at baseline? unknown

Alteplase, 25 mg in 100 mL of saline, divided in two 60mL syringes was instilled daily for 3 days.

 

“Patients that failed the first arm and agreed to the second arm, the ‘Drug’ not instilled in the first arm, was then instilled intrapleurally daily for three days”

Placebo in 100 mL of saline, divided in two 60mL syringes was instilled daily for 3 days.

 

Length of follow-up:

Unknown

 

Loss-to-follow-up:

32 of the 100 enrolled patients were lost to follow-up after randomization, group allocation unknown. Reasons: non-infectious (n=29), protocol violation (n=2), bleeding at chest tube site (n=1)

 

1. Length of hospitalization

Not reported

 

2. Mortality, n(%)

There were no deaths in this study

 

3. Complications

Complications included blood loss (n=2, intervention group, p<0.952), bloody effusion (n=6, intervention group), progressive sepsis and dyspnea (n=2, placebo group, p<0.952), chest pain (n=4 intervention group and n=4 in placebo group, p<0.354).

 

Blood loss

I: 2

C:0

P<0.952

 

4. Costs

Not reported

All patients were on broad spectrum antibiotics throughout the trial period.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Alemán, 2015

Randomized number table technique (blocks of 10), randomization stratified by institution.

Unclear

Unlikely (double blind)

Unlikely (double blind)

Unlikely (double blind)

Unlikely

Unclear (where patients with serious AE’s still included in the study after the stop of the intervention?)

Unlikely

Rahman, 2011

Minimization, central telephone service. Criteria: presence of purulent pleural fluid; the presence of a hospital- or community-acquired infection; and a pleural collection that occupied 30% or less of the total hemithorax on the initial chest radiograph.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

unlikely

Modified intention-to-treat for the primary analyses. (“Patients who did not receive any assigned study medication or who had pleural fluid occupying less than 5% of the hemithorax area on chest radiography on day 1 were excluded from the primary analysis”). Unknown for the other analyses

Thommi, 2012

Fixed allocation randomization process using computer based random sequence generation.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Cross-over trial. Trial only used to give insight in adverse events.

 

Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Altman, 2016

Commentaar op een artikel/letter to the editor

Bouros, 2007

Review, search al in 2005. Inclusie van individuele studies.

Carmeron, 2008

Cochrane review, redelijk oud

Colice, 2014

Reactie op Fibrinolytics in parapneumonic effusions/empyemas van Thommi, 2014 (Point/Counterpoint editorials)

Corcoran, 2014

Reactie op Fibrinolytics in parapneumonic effusions/empyemas van Thommi, 2014 (Point/Counterpoint editorials)

Corcoran, 2013

Geen systematische review

Hamblin, 2010

Geen systematische review

Janda, 2012

Review, maakt vergelijking fibronolytica met placebo, dus stuk breder dan onze zoekvraag. Inclusie van Rahman, deze individueel includeren

Koppurapu, 2017

Geen systematische review

Mathur, 2011

Bespreking van artikel (comment)

Piccolo, 2015

Geen systematische review

Porcel, 2017

Geen systematische review

Rahman, 2012

Geen systematische review

Safiyeh, 2012

Bespreekt artikel Rahman, 2011

Thommi, 2007

Geen RCT

Tokuda, 2006

Meta-analyse, maar redelijk gedateerd

Overwegingen

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met alleen alteplase of dornase niet zorgt voor een verkorte ziekenhuisopname ten opzichte van een placebobehandeling of behandeling met urokinase. De studie van Rahman (2011) geeft aan dat de combinatie van alteplase en dornase mogelijk wel een positief effect heeft op deze uitkomstmaat. De literatuursamenvatting laat verder zien dat de keuze van de behandeling geen invloed lijkt te hebben op de mortaliteit, en dat het onduidelijk is of het toevoegen van alteplase en/of dornase zorgt voor een toename in het totale aantal complicaties ten opzichte van alleen urokinase en streptokinase/placebo. Wel komt naar voren dat alteplase mogelijk zou kunnen zorgen voor een toename van het aantal bloedingen. Op basis van de studie van Gervais (2008) zouden er extra bloedingscomplicaties kunnen optreden bij patiënten die al anticoagulantia gebruiken.

 

Bouros (1997) rapporteerde dat er bij het gebruik van streptokinase meer adverse events optreden ten opzichte van urokinase in de vorm van koorts, verhoogd leukocyten getal en allergische reacties. Daarnaast rapporteerde Laisaar (2003) dat ook intrapleurale toediening van streptokinase, net als bij systemische toediening, een antilichaamrespons kan opwekken. Om deze redenen wordt de voorkeur gegeven aan urokinase boven streptokinase als fibrinolyticum (Bouros, 1997).

 

De keuze van een (ziekenhuis)apotheek voor een bepaald trombolyticum kan de beschikbaarheid van een bepaald middel en het lokale protocol sterk beïnvloeden.

 

Er zijn geen gegevens over de kosteneffectiviteit van alteplase/dornase bekend, en dus kunnen alleen de kosten voor de desbetreffende medicatie worden bepaald. Een behandeling middels urokinase kost, uitgaande van 100.000 IU per dag voor 3 dagen 171 euro. Een behandeling middels alteplase in combinatie met dornase kost, uitgaande van 20 mg alteplase per dag voor 3 dagen (695 euro) en 10 mg dornase per dag voor 3 dagen (285 euro) bij elkaar afgerond 980 euro (Farmaceutisch kompas). Een behandeling met alteplase en dornase is dus an sich duurder dan een behandeling met urokinase. Deze kosten zouden echter in het niet vallen als er een positief effect van alteplase en dornase zou zijn op de ligduur.

 

Gezien de afwezigheid van duidelijke gunstige effecten van alteplase en dornase ten opzichte van urokinase (afgezien van het effect van de combinatie van alteplase en dornase op opnameduur ten opzichte van de placebo), en de onduidelijkheid over de veiligheid van gebruik van alteplase (mogelijke toename van bloedingen), is er momenteel geen voorkeur voor alteplase en dornase boven urokinase.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-04-2019

Laatst geautoriseerd : 09-04-2019

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Waarde van alteplase/dornase

NVALT

2018

2023

Elke 5 jaar

NVALT

-

 

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (http://www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan over diagnostische ingrepen van de pleura, diagnostiek en behandeling van pleura-empyeem, de behandeling van maligne pleuravocht en het uitvoeren van een thoracoscopie. Hiermee wordt een bijdrage geleverd aan een meer eenduidige en doelgerichte behandeling van patiënten met aandoeningen van de pleura. Bovendien kunnen de, door deze richtlijn geïdentificeerde, kennislacunes een aanzet geven tot wetenschappelijk onderzoek om de diagnostiek en behandeling verder te verbeteren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met aandoeningen van de pleura. Dit betreft voornamelijk longartsen, radiologen, chirurgen, internisten, artsen-microbioloog, pathologen, nucleair geneeskundigen, SEH-artsen, intensivisten, cardiologen, oncologen, huisartsen en verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met aandoeningen van de pleura te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • dr. J.M.A. Daniels, longarts, werkzaam in het Amsterdam UMC, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, voorzitter
  • dr. R.C. Boshuizen, arts in opleiding tot specialist longziekten, werkzaam in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (per 1 mei 2019 geregistreerd longarts en werkzaam in het Deventer Ziekenhuis)
  • dr. I. Bronsveld, longarts, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • dr. J.A. Burgers, longarts, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • dr. W.A. Draaisma, chirurg, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te 's-Hertogenbosch, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • dr. M. Heusinkveld, arts-microbioloog, werkzaam in de Gelderse Vallei te Ede, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • dr. J.H. von der Thüsen, klinisch patholoog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • drs. H.P.M. Verhees, radioloog, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • dr. E.R. van der Vorm, arts-microbioloog, werkzaam in het Reinier de Graaf Ziekenhuis te Delft, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • drs. D.N.J. Wyndaele, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde

 

Met ondersteuning van:

  • dr. E.M.E. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2017)
  • dr. S. Persoon MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • M.E. Wessels MSc, Medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A. Gallmann, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door “belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Boshuizen

AIOS longgeneeskunde

Arts-onderzoeker thoraxoncologie (AVL)

Promotieonderzoek naar behandeling van maligne pleuravocht

 

Eerste auteur NVALT14 studie (talkpleurodese vs IPC). Studie gesponsord door NUTS-OHRA, en KWF. Materialen werden verschaft door Rocket medical.

Geen actie

 

Burgers

Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

Consultant bij Roche, AstraZeneca en Boehringer Ingelheim. Hiervoor zijn vergoedingen betaald aan het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Geen persoonlijke vergoedingen ontvangen.

 

Voorzitter van de sectie Asbest-Gerelateerde Aandoeningen van de NVALT (onbezoldigd)

-Medisch consulent van de patiëntenvereniging voor Asbestslachtoffers en voor het Instituut Asbestslachtoffers (beide onbezoldigd).

 

Geen actie

De onderwerpen van de consultfuncties vallen buiten de afbakening van de richtlijn.

Bronsveld

Longarts

NVALT en ECFS commissies (onbetaald)

-

Geen actie

Daniels

Longarts VUmc

Lid programmacommissie longartsenweek

- Lid sectie pulmonale interventies NVALT

- Cursusleider School of Respirology (http://www.bronchoscopy.nl)

 -

Geen actie

Draaisma

Oncologisch en longchirurg

-

-

Geen actie

Heusinkveld

Arts-microbioloog Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede 0.8 FTE

Ziekenhuis Rieverenland, Tiel 0.2 FTE

-

-

Geen actie

Van der Vorm

Arts-microbioloog

-

-

Geen actie

Verhees

Radioloog

Lid commissie van beroep NVvR (onbetaald)

Bestuurslid thorax sectie NVvR (onbetaald)

Docent Oor onderwijs regio zuid NVvR (onbetaald)

Lid onderwijscommissie NVvR (onbetaald)

Lid sandwichcommissie NVvR (onbetaald)

-

Geen actie

Von der Thüsen

Patholoog, Erasmus MC/MC Haaglanden

-

-

Geen actie

Wyndaele

 

Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven

 

-

Geen actie

Persoon

Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy.

 

April 2018 t/m augustus2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week, betaald.

Geen,

promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.

Geen actie

Den Breejen

Senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVOG (onbetaald)

Secretaris Commissie richtlijnen fertiliteit (onbetaald)

Promovendus thesis shared guideline making in fertility care (richtlijnen en patiëntparticipatie, onbetaald.

Tool voor patiëntenparticipatie in richtlijnen, maar geen belang in vermarkting, NVOG cie kwaliteitsdocumenten en richtlijnen fertiliteit (reputatiemanagement).

Extern gefinancierd onderzoek ZonMW, geen belangen, onafhankelijke financiering.

Geen actie

Wessels

Medisch informatiespecialist

Secretaris Stichting Groene Juliana, onbetaald.

-

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er is binnen deze richtlijn getracht om aandacht te besteden aan het patiëntenperspectief door het organiseren van een focusgroep. De werkgroep heeft voor de werving van patiënten hulp gevraagd aan de patiëntverenigingen Borstkankervereniging Nederland en Longkanker Nederland. Helaas waren er geen aanmeldingen, waardoor de focusgroep niet door kon gaan. De conceptrichtlijn is ter commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en aan Longkanker Nederland (via Patiëntenfederatie Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren, die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabellen zijn te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVALT, NVT, NVVC, NVVR en ZINL via een schriftelijke stakeholderraadpleging. Een overzicht van de aangedragen knelpunten/vragen en de reactie van de werkgroep is opgenomen als aanverwant product.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies, aan de hand van de literatuurlijsten, van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de, via de zoekactie, gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten.

Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. In deze richtlijn is daarnaast een module opgenomen waarin de randvoorwaarden voor het verrichten van medische thoracoscopie worden behandeld.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd er een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Er is een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht opgenomen in de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.