Uitgangsvraag

Is er een toegevoegde waarde van medicatie op ontwikkeling en gedrag bij kinderen met 22q13DS?

Aanbeveling

Overweeg bij iedere patiënt met 22q13DS een proefbehandeling met insuline-neusspray (zie aanverwante items: Voorwaarden proefbehandeling intranasaal toegediende insuline).

 

Er dient een centrale registratie en follow-up plaats te vinden van alle 22q13DS patiënten die met insuline-neusspray worden behandeld.

Inleiding

In deze richtlijn wordt de term 22q13 deletiesyndroom (22q13DS) gehanteerd, dit wordt ook wel Phelan-McDermid syndroom (PMS) genoemd.

 

Op dit moment is er nog geen standaard beleid voor medicamenteuze behandeling bij het 22q13DS ten aanzien van de belangrijkste kenmerken: ontwikkelingsachterstand, verstandelijke beperking en gedragsproblemen (zie de Module Klinische kenmerken). Er is een vertraagde ontwikkeling waarneembaar in de eerste twee tot drie levensjaren, waarna de ontwikkelingstoename afneemt of zelfs stagneert (Zwanenburg et al. 2016b). Regelmatig komt bij kinderen een (tijdelijk) verlies van verworven vaardigheden voor, die bij volwassenen met 22q13DS progressief kan zijn (Denayer et al. 2012; Reierson et al. 2017). Daarnaast krijgt een deel van de mensen met het 22q13DS vanaf de puberteit te maken met atypische stemmingsproblemen, al dan niet geluxeerd door andere psychische problemen of somatische aandoeningen (Egger et al. 2016).

 

In de literatuur zijn twee randomised controlled clinical trials (RCT’s) bij mensen met 22q13DS verschenen die het effect onderzochten van respectievelijk intranasaal toegediende insuline en subcutaan toegediende IGF-1 op ontwikkeling en/of gedrag (Kolevzon et al. 2014; Zwanenburg et al. 2016a). Insuline en IGF-1 hebben, naast hun functie als hormoon in de systemische circulatie, een functie als neurotransmitter en neurotrofe factor in het brein. Beide binden aan dezelfde receptoren, echter met een verschillende affiniteit. De insuline-IGF-1 pathway is onder andere betrokken bij de vorming van zenuwuitlopers en synaptische verbindingen hiertussen (Lee et al. 2011). De vorming van deze synaptische verbindingen zijn bij het 22q13DS verstoord door een verminderde expressie van SHANK3 (zie de Module Algemeen).

 

Daarnaast zijn er een aantal medicijnen die op basis van preklinisch onderzoek een interessante behandelstrategie kunnen zijn bij ontwikkelings- en gedragsproblemen, maar die nog niet systematisch zijn onderzocht bij 22q13DS. Dit zijn valproïnezuur, lithium en oxytocine. Valproïnezuur wordt voorgeschreven bij bepaalde vormen van epilepsie of bij een bipolaire stoornis. Lithium wordt gebruikt voor de behandeling van stemmingsstoornissen, te weten bipolaire stoornis en soms, in combinatie met een antidepressivum, unipolaire depressie (depressie zonder manische episodes). Oxytocine is een hormoon dat invloed heeft op sociaal gedrag. Klinische studies met intranasale oxytocine bij mensen met een autismespectrumstoornis (ASS), fragiele-X syndroom en Prader-Willi syndroom suggereren een positief effect op sociaal gedrag, maar de resultaten zijn niet éénduidig. Het exacte werkingsmechanisme van intranasale oxytocine is niet bekend. Mogelijk is de dopaminerge pathway betrokken (DeMayo et al. 2017).

De literatuur over bovengenoemde middelen wordt hieronder nader beschreven. De overige literatuur bestaat uit case reports waarvan de bewijsvoering zeer beperkt is en de behandeling niet specifiek is voor 22q13DS. Van de RCT’s met intranasaal insuline en subcutaan IGF-1 bij 22q13DS wordt de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs in deze module beoordeeld.

Conclusies

Laag

De kwaliteit van het bewijs voor het effect van intranasale insuline op ontwikkeling en gedrag is laag (Zwanenburg et al. 2016a).

Zeer laag

De kwaliteit van het bewijs voor het effect van subcutane IGF-1 op ontwikkeling en gedrag is zeer laag (Kolevzon et al. 2014).

Samenvatting literatuur

Valproïnezuur en lithium

Onderzoek in hersenen van zebravissen toont aan dat valproïnezuur zorgt voor een toename van bepaalde isovormen van shank3-mRNA (Liu et al. 2016). Onderzoek in neuronen, ontwikkeld uit pluripotente stamcellen van twee personen met een pathogene SHANK3-mutatie, laat zien dat zowel valproïnezuur als lithium zorgen voor een toename van het aantal synapsen met SHANK3-eiwit en hun activiteit. Eén van de personen wiens stamcellen werden onderzocht, ontwikkelde een stemmingsstoornis met regressie. Behandeling met lithium had een positief effect op de manische symptomen, het cognitief functioneren en de ernst van de autisme-kenmerken bij deze persoon (Darville et al. 2016). Ook een case serie met zowel eerder als niet eerder gepubliceerde personen met 22q13DS (n=18) liet zien dat een stemmingsstabilisator zoals lithium, of valproïnezuur eventueel aangevuld met een antipsychoticum (bijv. quetiapine), een positief effect had op het functioneren en de stemming wanneer sprake was van een bipolaire stoornis (Egger et al. 2016).

 

Oxytocine

Onderzoek bij ratten met een Shank3-deficiëntie toonde aan dat intracraniële injecties met oxytocine een positief effect heeft op sociaal geheugen, aandacht en de plasticiteit van de synapsen (Harony-Nicolas et al. 2017). Intussen is in de VS een klinische pilotstudie gestart naar het effect van intranasale oxytocine op aandacht, sociaal geheugen, socialisatie, taal en repetitief gedrag bij kinderen met 22q13DS (www.clinicaltrials.gov, NCT02710084).

 

Insuline en Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1)

De onderliggende hypothese voor onderzoek naar het effect van behandeling met insuline en IGF-1 is dat activering van de insuline-IGF-1 pathway, via de insulinereceptor, zorgt voor toename van PSD-95 (Lee et al. 2005). PSD-95 is, net als SHANK3, een postsynaptisch verbindingseiwit. Toename van PSD-95 kan de beperking in de celsignalering t.g.v. haploinsufficiëntie van SHANK3 verminderen. Behandeling met IGF-1 bij Shank3-deficiënte diermodellen en bij neuronale cellijnen van mensen met 22q13DS laten inderdaad een toename van PSD-95 expressie en van het aantal synapsen met PSD-95 zien (Bozdagi et al. 2013; Shcheglovitov et al. 2013).

De eerste klinische pilotstudie met subcutane IGF-1 injecties bij mensen met 22q13DS, laat ook in de praktijk een positief effect zien op sociaal en restrictief gedrag (Kolevzon et al. 2014).

De eerste klinische pilotstudie met intranasaal toegediende insuline bij 6 kinderen met het 22q13DS liet een positief effect zien op motorische activiteit, cognitieve functie, non-verbale communicatie en autonomie (Schmidt et al. 2009). Door de insuline toe te dienen via een neusspray wordt het direct naar de hersenvloeistof getransporteerd, waarbij de bloed-hersen-barrière gepasseerd wordt en effecten op de glucose- en insuline waarden in het bloed vermeden worden (Born et al. 2002; Benedict et al. 2004). De pilotstudie met intranasale insuline was echter niet geblindeerd of placebo gecontroleerd.

Zowel het onderzoek met IGF-1 als de pilotstudie met intranasale insuline hebben geleid tot een gerandomiseerde dubbel blind placebo gecontroleerde trial, om deze positieve effecten te valideren (Kolevzon et al. 2014; Zwanenburg et al. 2016a). Beide studies zullen hieronder nader beschreven worden.

 

Beschrijving van de beschikbare RCT’s

Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblind placebo gecontroleerde trials bij mensen met 22q13DS gepubliceerd, één over het effect van intranasale insuline en één over het effect van subcutane IGF-1 op ontwikkeling en gedrag ( Zwanenburg et al. 2016a, Kolevzon et al. 2014;).

 

Methode

Intranasaal toegediende insuline: RCT-onderzoek bij 25 kinderen (1-16 jaar) met een bewezen 22q13.3 deletie inclusief het SHANK3-gen. Er is gebruik gemaakt van een stepped wedge design, waarbij deelnemers gerandomiseerd zijn over drie groepen voor de periode waarmee begonnen wordt met de insuline-neusspray. De interventie bestaat uit een dagelijkse dosering met intranasale insuline of intranasale albumine (als placebo) voor een periode van steeds 6 maanden. Eenmaal begonnen met de insuline-neusspray, krijgen de deelnemers intranasale insuline tot het einde van de studie. Uitkomstmaat was de toename in ontwikkelingsleeftijd op het gebied van ontwikkeling en ontwikkeling van gedrag, gemeten met behulp van diverse instrumenten (Bayley-III-NL of WPPSI-III-NL, Vineland screener 0-6 en de Experimentele Schaal voor de beoordeling van het Sociaal-Emotionele Ontwikkelings Niveau (ESSEON)) (Zwanenburg et al. 2016a).

 

Subcutaan toegediende IGF-1: de RCT is in 2016 afgerond (www.clinicaltrials.gov, NCT01525901). Helaas zijn de resultaten nog niet gepubliceerd. Daarom gaan we hier nader in op het eerder uitgevoerde pilotonderzoek bij negen kinderen (5-15 jaar) met een bewezen 22q13.3 deletie inclusief het SHANK3-gen of een mutatie in SHANK3. Er is gebruikt gemaakt van een cross-over design, waarbij deelnemers gerandomiseerd zijn over twee groepen voor de volgorde van behandeling versus placebo. De interventie bestaat na een medicamenteuze opbouwfase uit tweemaal daags subcutane IGF-1 injecties of fysiologisch zout (als placebo) voor een periode van 12 weken met aansluitend 4 weken zonder behandeling (wash out) en vervolgens weer 12 weken behandeling. Uitkomstmaat was het verschil in de score voor sociaal teruggetrokken gedrag en restrictief gedrag, twee subschalen van gevalideerde testen (ABC en Repetitive Behavior Scale (RBS)) (Kolevzon et al. 2014).

 

Voor verdere details verwijzen wij naar de Evidence Tabel.

 

Kwaliteit van bewijs

Intranasaal toegediende insuline: sterke punten van het onderzoek zijn de randomisering, gebruik van placebo, dubbele blindering, de beperkte loss-to-follow-up en het gebruik van een intention-to-treat analyse. De kwaliteit van bewijs is echter laag vanwege het risico op vertekening van de resultaten door onnauwkeurigheid (impresicion -2). Het betreft een relatief kleine en variabele studiegroep (leeftijd, lengte deletie, ontwikkelingsniveau). Verder is de toename in ontwikkeling en ontwikkeling van gedrag bij 22q13DS beperkt, waardoor de grootte van het effect van insuline hierop en de significantie van het resultaat beperkt is. Bovendien zijn uitkomstmaten als ontwikkeling en gedrag sterk afhankelijk van de omstandigheden rondom en tijdens de testafnames. Tot slot is nog onbekend hoeveel van de toegediende dosis op de plaats van bestemming aankomt en welke dosis toereikend is voor het gewenste effect (Zwanenburg et al. 2016a).

 

Subcutaan toegediende IGF-1: sterke punten van het onderzoek zijn gebruik van placebo, dubbele blindering en het gebruik van een intention-to-treat analyse.

De kwaliteit van bewijs is echter zeer laag vanwege een groot risico op vertekening van de resultaten door onnauwkeurigheid (impresicion -2) Het betreft een zeer kleine en variabele studiegroep (leeftijd, ontwikkelingsniveau), waarvan de genetische details (genotype) ontbreken. Verder is er een risico op bias (risk of bias -1) aangezien de methode van randomisatie en de blindering van de toewijzing van de interventie niet worden beschreven.

Daarnaast zijn alleen de meest opvallende resultaten gemeld en de significantie van het effect is alleen beschreven voor medicatie ten opzichte van placebo en niet of de behandeling zelf een significante verandering geeft. Ook bij deze studie is de uitkomstmaat sterk afhankelijk van omstandigheden rondom en tijdens de testafnames en is onbekend hoeveel van de toegediende dosis op de plaats van bestemming aankomt en welke dosis toereikend is voor het gewenste effect (Kolevzon et al. 2014).

 

Voor verdere details betreffende de opzet van de studies verwijzen wij naar de Risk of Bias Tabel bij de evidence tabellen.

 

Gewenste effecten

Intranasaal toegediende insuline: onder baseline omstandigheden (zonder behandeling) wordt gemiddeld een significante vooruitgang gezien bij 3 van de 11 ontwikkelingsdomeinen, met een maximale toename in ontwikkelingsleeftijd van 1,8 maanden per 6 maanden kalenderleeftijd. Tijdens gebruik van intranasale insuline wordt bij 8 van de 11 ontwikkelingsdomeinen een additionele toename van de ontwikkelingsleeftijd gezien. Deze toename varieert per domein en is maximaal 1,4 maanden (= gemiddelde additionele toename ontwikkelingsleeftijd per 6 maanden toename kalenderleeftijd). Dit additionele effect van insuline, bovenop de baseline ontwikkeling, is op zichzelf niet statistisch significant en de spreiding van de toename is groot. Wel is de toename van ontwikkelingsleeftijd mét intranasale insuline significant bij 10 van de 11 domeinen, terwijl deze toename zonder insuline (baseline) significant is bij slechts 3 ontwikkelingsdomeinen. Opvallend is dat de additionele toename in ontwikkelingsleeftijd onder insuline-behandeling groter is in de subgroep van kinderen ouder dan 3 jaar. Bij deze groep wordt een additioneel effect van insuline gezien op 9 ontwikkelingsdomeinen met als maximale toename van de ontwikkelingsleeftijd voor een domein van gemiddeld 1,5 maanden (per 6 maanden kalenderleeftijd) en een significant effect van insuline op 2 ontwikkelingsdomeinen. Op de totale groep is er dus een significante ontwikkeling onder insuline bij 10/11 domeinen , terwijl deze zonder insuline slechts bij 3/11 domeinen significant is. Dit effect is sterker bij kinderen >36 maanden, waarschijnlijk omdat zij minder spontane ontwikkeling laten zien dan jongere kinderen.

Een toename in ontwikkelingsleeftijd op welk domein dan ook, zelfs als deze toename beperkt is, maakt op het ontwikkelingsniveau bij het 22q13DS een verschil in het wel of niet verwerven van bepaalde vaardigheden. Dus hoewel het additionele effect van intranasale insuline in de hele groep niet statistisch significant is, is het effect op de ontwikkelingstoename wel klinisch relevant en zelfs groter in de subgroep van kinderen ouder dan 3 jaar (Zwanenburg et al. 2016a).

 

Subcutaan toegediende IGF-1: onder behandeling met IGF-1 werd een gemiddelde afname gezien van 8 punten op de subschaal van sociaal teruggetrokken gedrag (van 15,8 naar 7,6) en 2 punten op de subschaal van restrictief gedrag (van 5 naar 3), terwijl onder placebo respectievelijk een afname werd gezien van slechts 1,5 punt (van 11,2 naar 9,7) en zelfs een toename van 0,7 punt (van 3,6 naar 4,3). Dit verschil tussen IGF-1 en placebo is statisch significant voor beide subdomeinen (Kolevzon et al. 2014).

 

Ongewenste effecten

Intranasaal toegediende insuline: de toediening is niet invasief en er zijn geen invasieve controles nodig voor het meten van de bloedglucose of insulinewaarden, omdat systemische effecten vermeden worden. Wel zijn er lokale bijwerkingen gemeld als irritatie van de neus en bloedneuzen als gevolg van het conserveringsmiddel metacresol, zowel tijdens gebruik van intranasale insuline als intranasale placebo. Daarnaast werden zowel in de insuline- als placebogroep recidiverende bovenste luchtweginfecties en gastro-enteritiden gerapporteerd. Er hebben zich geen ‘serious adverse advents’ of ‘serious adverse reactions’ voorgedaan. Eventuele nadelige effecten op lange termijn zijn niet bekend (Zwanenburg et al. 2016a).

 

Subcutaan toegediende IGF-1: de toediening is invasief. De meeste bijwerkingen werden in beide groepen gerapporteerd en lijken niet gerelateerd aan IGF-1. De bijwerkingen die vaker voor kwamen bij IGF-1 dan placebo zijn hypoglycemie (7 versus 3), slaapstoornissen (7 versus 2), toename in trek (4 versus 0) en huiduitslag (3 versus 0). Er hebben zich geen ‘serious adverse advents’ of ‘serious adverse reactions’ voorgedaan. Eventuele nadelige effecten op lange termijn zijn niet bekend (Kolevzon et al. 2014).

 

Kosteneffecitiviteit

Intranasaal toegediende insuline: het middel is gebaseerd op een standaard product dat gebruikt wordt voor diabetes mellitus, aangevuld met fysiologisch zout voor intranasaal gebruik. De kosten van deze bereiding zijn beperkt ten opzichte van andere medicijnen voor zeldzame aandoeningen, terwijl het potentiële effect voor de persoon met 22q13DS en zijn of haar familie en omgeving klinisch relevant is. De kosten voor de behandeling bedragen ongeveer 500 euro per half jaar. Deze kosten worden nog niet door de zorgverzekeraar vergoed (aanvraag wordt ingediend).

 

Subcutaan toegediende IGF-1: het middel is gebaseerd op een standaard product dat gebruikt wordt voor de behandeling van groeistoornissen in de VS. De kosten van deze bereiding zijn conform deze toepassing in de klinische praktijk. Het potentiële effect voor de persoon met 22q13DS en zijn of haar familie en omgeving lijkt gunstig, maar resultaten zijn pas bekend over twee gedragsdomeinen. De Kosten zijn voor Nederland niet bekend. IGF-1 is niet opgenomen in het Farmacotherapeutisch Kompas.

Zoeken en selecteren

Zoekstrategie en selectiecriteria

Volgens een generieke zoekstrategie is gezocht naar artikelen over 22q13DS (zie de Zoekverantwoording). Uit deze lijst zijn vervolgens alle studies geselecteerd die onderzoek hebben gedaan naar medicamenteuze therapieën op zowel fundamenteel als klinisch niveau specifiek voor SHANK3 haploinsufficiënte. Daarbij zijn 9 studies geselecteerd voor de beoordeling van de volledige tekst (Schmidt et al. 2009; Bozdagi et al. 2013; Shcheglovitov et al. 2013; Kolevzon et al. 2014; Darville et al. 2016; Egger et al. 2016; Liu et al. 2016; Zwanenburg et al. 2016a; Harony-Nicolas et al. 2017). Vervolgens zijn twee RCT’s geïncludeerd voor beantwoording van de uitgangsvraag (Kolevzon et al. 2014; Zwanenburg et al. 2016a). Deze RCT’s zijn beoordeeld volgens de GRADE-systematiek.

Voor de inleiding en aanvullende achtergrondinformatie zijn aanvullende referenties gevonden via reference tracking of een gerichte zoekactie in Pubmed (Lee et al. 2005; 2011; Denayer et al. 2012; DeMayo et al. 2017; Reierson et al. 2017).

 

Cruciale uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende cruciale uitkomstmaten vastgesteld:

  • Significante en klinisch relevante verbetering van ontwikkeling.
  • Significante en klinisch relevante verbetering van gedragsproblemen.

Referenties

  1. Benedict C, Hallschmid M, Hatke A, Schultes B, Fehm HL, Born J, et al. Intranasal insulin improves memory in humans. Psychoneuroendocrinology. 2004 Nov;29(10):1326–34.
  2. Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U, Fehm HL. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci. 2002 Jun;5(6):514–6.
  3. Bozdagi O, Tavassoli T, Buxbaum JD. Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay. Mol Autism. 2013;4(1):9.
  4. Darville H, Poulet A, Rodet-Amsellem F, Chatrousse L, Pernelle J, Boissart C, et al. Human Pluripotent Stem Cell-derived Cortical Neurons for High Throughput Medication Screening in Autism: A Proof of Concept Study in SHANK3 Haploinsufficiency Syndrome. EBioMedicine. 2016 Jul;9:293–305.
  5. DeMayo MM, Song YJC, Hickie IB, Guastella AJ. A Review of the Safety, Efficacy and Mechanisms of Delivery of Nasal Oxytocin in Children: Therapeutic Potential for Autism and Prader-Willi Syndrome, and Recommendations for Future Research. Paediatr Drugs. Springer International Publishing; 2017 Oct;19(5):391–410.
  6. Denayer A, Van Esch H, de Ravel T, Frijns JP, Van Buggenhout G, Vogels A, et al. Neuropsychopathology in 7 Patients with the 22q13 Deletion Syndrome: Presence of Bipolar Disorder and Progressive Loss of Skills. Mol Syndromol. 2012 Jun;3(1):14–20.
  7. Egger JIM, Zwanenburg RJ, van Ravenswaaij-Arts CMA, Kleefstra T, Verhoeven WMA. Neuropsychological phenotype and psychopathology in seven adult patients with Phelan-McDermid syndrome: implications for treatment strategy. Genes Brain Behav. 5 ed. Blackwell Publishing Ltd; 2016 Apr;15(4):395–404.
  8. Harony-Nicolas H, Kay M, Hoffmann JD, Klein ME, Bozdagi-Gunal O, Riad M, et al. Oxytocin improves behavioral and electrophysiological deficits in a novel Shank3-deficient rat. Elife. eLife Sciences Publications Limited; 2017 Jan 31;6:752.
  9. Kolevzon A, Bush L, Wang AT, Halpern D, Frank Y, Grodberg D, et al. A pilot controlled trial of insulin-like growth factor-1 in children with Phelan-McDermid syndrome. Mol Autism. 2014;5(1):54.
  10. Lee C-C, Huang C-C, Hsu K-S. Insulin promotes dendritic spine and synapse formation by the PI3K/Akt/mTOR and Rac1 signaling pathways. Neuropharmacology. 2011 Sep;61(4):867–79.
  11. Lee C-C, Huang C-C, Wu M-Y, Hsu K-S. Insulin stimulates postsynaptic density-95 protein translation via the phosphoinositide 3-kinase-Akt-mammalian target of rapamycin signaling pathway. J Biol Chem. 2005 May 6;280(18):18543–50.
  12. Liu C-X, Peng X-L, Hu C-C, Li C-Y, Li Q, Xu X. Developmental profiling of ASD-related shank3 transcripts and their differential regulation by valproic acid in zebrafish. Dev Genes Evol. Springer Berlin Heidelberg; 2016 Nov;226(6):389–400.
  13. Reierson G, Bernstein J, Froehlich-Santino W, Urban A, Purmann C, Berquist S, et al. Characterizing regression in Phelan McDermid Syndrome (22q13 deletion syndrome). J Psychiatr Res. 2017 Aug;91:139–44.
  14. Schmidt H, Kern W, Giese R, Hallschmid M, Enders A. Intranasal insulin to improve developmental delay in children with 22q13 deletion syndrome: an exploratory clinical trial. J Med Genet. 2009 Apr;46(4):217–22.
  15. Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, Portmann T, Shu R, Sebastiano V, et al. SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 2013 Nov 14;503(7475):267–71.
  16. Zwanenburg RJ, Bocca G, Ruiter SAJ, Dillingh JH, Flapper BCT, Van den Heuvel ER, et al. Is there an effect of intranasal insulin on development and behaviour in Phelan-McDermid syndrome? A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Hum Genet. 2016a Dec;24(12):1696–701.
  17. Zwanenburg RJ, Ruiter SAJ, Van den Heuvel ER, Flapper BCT, Van Ravenswaaij-Arts CMA. Developmental phenotype in Phelan-McDermid (22q13.3 deletion) syndrome: a systematic and prospective study in 34 children. J Neurodev Disord. 2016b;8(1):16.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics2

Intervention (I)

Comparison / control (C)3

Follow-up

Outcome measures and effect size4

Comments

Zwanenburg, 2016

Type of study:

Prospective randomized, controlled study

 

Setting:

University Medical Centre Groningen

 

Country:

The Netherlands

 

Source of funding:

Grants from the Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw)

 

 

Inclusion criteria:

Patients recruited from a group of 38 Dutch children with PMS who had been diagnosed in the Clinical Genetics department of the University Medical Centre Groningen or referred to this centre from other hospitals in the Netherlands

 

A molecularly confirmed 22q13.3 deletion including SHANK3, a calendar age between 12 months and 18 years, and having parents who understand and speech Dutch.

 

Exclusion criteria:

Children with severe (perinatal) brain damage or with a metabolic or neuromuscular disease

 

N total at baseline:

25

 

Recombinant human insulin solution consisted of the licensed parenteral drug Humuline Regular 100 IU/ml.

One spray was 0,1 ml; containing 10 IU of insulin.

 

The insulin dose was calculated on both estimated body eight and head circumference. The medication was administered twice a day.

The composition and packaging of the placebo solution was identical to the insulin buffer solution. In the placebo solution, insulin was replaced by human albumin (Albuman 200g/l) to a concentration of 3,47mg/ml.

Length of follow-up:

18 months

 

Loss to follow-up:

N=2 (8%)

 

Incomplete outcome data: N=2 (8%)

 

2 children did not finish the whole-treatment period of the study due to non-SAEs

 

Primary:

1.General developmental (Bayley-III-NL) or WPPSI-III-NL).

 

2. Behaviour (Vineland screener 0-6 and ESSEON).

 

Raw scores were converted to a developmental age equivalent (DAE)

 

 

Secondary:

Behavioural problems (BRIEF-p and CBCL/1.5-5)

 

Adverse affects

Stepped wedge design:

In the clinical trial phase, each subsequent treatment period consisted of 6 months at the end of which time development and behaviour were assessed (6-6, t=12 and t=18 months). Immediately after each assessment, participants switched to a new set of nose sprays. Once started on intranasal insulin, participants remained on insulin until the end of the trial.

Schmidt, 2009

Type of study:

Observational study

 

Setting:

Not stated

 

Country:

Germany

 

Source of funding

Not stated

Inclusion criteria:

Children with 22q13 deletion syndrome

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

6

 

Insulin (40 IU/ml) was diluted with 0,9% saline solution to a concentration of 10 IU/ml. So that each 0,1 ml puff contained a dose of 2 IU insulin.

 

Subjects received 1 dose of 2 IU insulin per day during the first 3 days. Dosage was increased gradually at 3 day intervals, until the final dosage of about 0,5-1,5 IU/kg/day was reached.

-

Length of follow-up:

13 months

 

Loss to follow-up:

-

 

Incomplete outcome data:

-

After 6 weeks and 1 year of treatment, parent were asked to fill in a behavioural questionnaire for the assessment of developmental progress.

 

Ratings were compared with clinical observations made by the examiner and with observations of psychologists, physiotherapists and occupational therapists made during routine examinations.

Intranasal insulin treatment for 12 months

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics2

Intervention (I)

Comparison / control (C)3

Follow-up

Outcome measures and effect size4

Comments

Kolevzon, 2014

Type of study:

Randomized, placebo-controlled pilot study

 

Setting:

Recruited as part of ongoing studies in PMS at the Seaver Autism Center for Research and Treatment at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York

 

Country:

USA

 

Source of funding

Not stated

Inclusion criteria:

Children between 5 and 15 years old with PMS and confirmed to have SHANK3 deletions of mutations based on chromosomal microarray of high-throughput or targeted sequencing. All subjects were on stable medication regimes for at least 3 months prior to enrollment.

 

Exclusion criteria:

  1. Closed epiphyses
  2. Active or suspected neoplasia
  3. Intracranial hypertension
  4. Hepatic insufficiency
  5. Renal insufficiency
  6. Cardiomegaly/valvulopathy
  7. Allergy to IGF-1
  8. Patients with comorbid conditions deemed too medically compromised to participate

 

N total at baseline:

9

 

IGF-1 is an aqueous solution for injection containing human insulin-like growth factor-1 produced by recombinant DNA technology.

 

Dose titration was initiated at 0,04 mg/kg twice daily by subcutaneous injection, and increased, as tolerated, every week by 0,04 mg/kg per dose to a maximum of 0,12 mg/kg twice daily.

 

Doses could be decreased according to tolerability by 0,04 mg/kg per dose.

 

Medication was administered twice daily with meals.

Placebo consisted of saline prepared in identical bottles by the research pharmacy at Mount Sinai.

Length of follow-up:

12 weeks

 

Loss to follow-up:

N=1

 

Incomplete outcome data:

-

Primary:

 

Behavioural features (ABC-SW subscale)

 

Repetitive behavior (RBS-R)

 

Cognitive abilities (Mullen Scales for Early Learning of the Leiter International Performance Scale-Revised)

 

Adaptive functioning (Vineland Adaptive Behavior Scales)

 

Secondary

Safety, tolerability and adverse events (SMURF)

 

Notes

1.Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2.Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3.For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4.For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate

 

Risk of bias-tabel

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

 

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to loss to follow-up?5

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

(unlikely/likely/unclear)

 

Zwanenburg, 2016

 

 

Randomisation was done by the Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology of the University Medical Centre Groningen using  a restricted randomization method with permuted blocks of three groups

Unlikely

Unlikely, parents and participants were blinded for treatment allocation. Placebo was used.

Unlikely, care providers not involved

Unlikely, study investigators were blinded for treatment allocation

Unlikely, all primary outcome measures reported in methods section were described.

Unlikely, 2 patients loss to follow-up (8%). Reasons are described and intention-to-treat analysis is performed

 

Unlikely, groups were analyzed according to randomization.

 

Kolevzon, 2014

 

Method of randomization is not described

Unclear

Unlikely, double-blind design study

Unlikely, care providers not involved

Unlikely, study investigators were blinded for treatment allocation

Unclear, outcome measures are not reported in the method section. It is a pilot as part of an ongoing study.

Unlikely, 1 patient loss to follow-up (11%). Reasons are described and intention-to-treat analysis is performed

 

Unlikely, groups were analyzed according to randomization.

Notes

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Overwegingen

Intranasaal toegediende insuline

Behandeling met insuline neusspray liet een verbetering van de ontwikkeling zien. De statistische significantie hiervan kon niet aangetoond worden voor alle domeinen in de kleine onderzoeksgroep. Omdat elke toename in vaardigheden bij 22q13DS van belang is voor de persoon met 22q13DS zelf, zijn familie en omgeving, is een proefbehandeling te rechtvaardigen binnen een expertisecentrum (zie aanverwante items: Voorwaarden proefbehandeling intranasaal toegediende insuline). Het toedienen van insuline via de neus is veilig, niet invasief en er zijn geen ongewenste systemische effecten. De mogelijke lokale bijwerkingen zijn beperkt en er zijn geen ernstige incidenten of reacties opgetreden. Het middel is eenvoudig te bereiden en de maatschappelijke kosten voor deze bereiding en relatief kleine patiëntengroep zijn beperkt.

Na afloop van de Nederlandse studie hebben een aantal ouders aangegeven zoveel positief effect te zien dat zij door willen gaan met de behandeling. Ook nieuwe ouders hebben gevraagd om de behandeling. In overeenstemming met artikel 34 en 37 van de Verklaring van Helsinki, is de werkgroep van mening dat ondanks dat er behoefte is aan validatie van de insuline-trial in een grotere studiegroep, een (proef)behandeling niet onthouden kan worden als ouders hier om vragen (artikel 34), mits monitoring en registratie plaats vindt (artikel 37), mede om te voorkomen dat ongecontroleerd gebruik van de neusspray gaat plaats vinden. Indien een proefbehandeling overwogen wordt, dan adviseert de richtlijn dit te doen volgens de 'Voorwaarden proefbehandeling intranasaal toegediende insuline'.

 

Subcutaan toegediende IGF-1

De werkgroep is van mening dat er op dit moment onvoldoende bewijs bij personen met 22q13DS is voor een positief effect van IGF-1 op ontwikkeling en gedrag om het in de praktijk aan te bevelen. Tevens moet men zich afvragen of het eventuele klinische effect van subcutane IGF-1 opweegt tegen de belasting van het toedienen en eventueel ongewenste neveneffecten. IGF-1 heeft een invasieve toediening en mogelijk systemische effecten zoals hypoglycemie, ook al lijkt dit laatste beperkt. Er is in Nederland nog geen ervaring met dit middel waardoor een praktische implementatie nog niet mogelijk is.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-10-2018

Laatst geautoriseerd : 29-10-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt de werkgroep niet in stand gehouden.

Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland in overleg met het expertisecentrum Zeldzame Chromosoomaandoeningen UMCG of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Vereniging Klinische Genetica Nederland is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

Met ondersteuning van

Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP)

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de VIMP subsidie van ZonMw (VIMP-80-83600-98-50003 in het kader van het programma Goed Gebruik Geneesmiddelen).

Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de richtlijn is om aanbevelingen te geven voor in de praktijk ervaren knelpunten en zo te komen tot meer uniforme en beter afgestemde zorgverlening. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zorgvuldige weging van de laatste wetenschappelijke inzichten, expert opinion en patiëntenvoorkeuren. De richtlijn ondersteunt zorgprofessionals in hun klinische besluitvorming en biedt transparantie naar patiënten en derden.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met 22q13 deletiesyndroom (Phelan-McDermid syndroom).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Mw. J.M. Carbin, patiëntvertegenwoordiger;
  • Dr. I.F.M. de Coo, neuroloog, Coördinator NeMo expertise centrum;
  • Mw. Drs. M.E. Doornbos, kinderarts EEA, Albert Schweitzer Ziekenhuis Dordrecht, NVK;
  • Mw. Dr. S.G. Kant, klinisch geneticus, Leids Universitair Medisch Centrum, VKGN;
  • Mw. E. Kuiper, patiëntvertegenwoordiger;
  • Mw. C. Navis, klinisch preverbaal logopedist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVLF; 
  • Dr. P.F.A. de Nijs, kinder- en jeugdpsychiater, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP;
  • Mw. Prof. Dr. C.M.A. van Ravenswaaij, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Groningen, VKGN (voorzitter);
  • Mw. Drs. D. Stemkens, beleidsmedewerker VSOP;
  • Mw. Drs. M.J. Walinga, arts voor verstandelijk gehandicapten, Paterswolde, NVAVG;
  • Mw. Drs. R.J. Zwanenburg, klinisch geneticus i.o., Universitair Medisch Centrum Groningen, VKGN.

 

Aan de ontwikkeling van de submodule taal- en spraakproblemen heeft bijgedragen:

  • Mw. Anne Marie van de Zande, logopedist/klinisch linguïst, Rijndam kinderrevalidatie.

Belangenverklaringen

De code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd.

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de VSOP, een overzicht vindt u hieronder:

 

Naam werkgroeplid

Belangen, ja / nee

Toelichting

Mw. J.M. Carbin

Nee

Moeder van dochter met 22q13DS

Dr. I.F.M. de Coo

Nee

N.v.t.

Mw. Drs. M.E. Doornbos

Nee

N.v.t.

Mw. Dr. S.G. Kant

Nee

N.v.t.

Mw. E. Kuiper

Nee

Moeder van dochter met 22q13DS; Bestuurslid VG-Netwerken

Beheerder facebookgroep Phelan-McDermid syndroom

Mw. C. Navis

 

N.v.t.

Dr. P.F.A. de Nijs

Nee

Werkgever (Erasmus MC, Afdeling Kinder- en Jeugdpsychiatrie/psychologie) verkoopt de ASEBA-vragenlijsten (CBCL, TRF, YSR enz.) in Nederland en België.

Mw. Prof. Dr. C.M.A. van Ravenswaaij

Nee

De richtlijn is deels gebaseerd op eerder onderzoek dat wij verricht hebben bij een grote groep patiënten met het Phelan-McDermid syndroom. Echter de literatuur is systematisch gezocht en voor de module medicamenteuze behandeling systematisch beoordeeld.

Hierdoor is een objectieve afweging gemaakt om te komen tot een gefundeerd advies met vermelding van de mate van evidence.

Het is mogelijk dat een advies direct betrekking kan hebben op bepaalde expertisecentra, waaronder het expertisecentrum zeldzame chromosoomaandoeningen van het UMCG (bijvoorbeeld centrale monitoring en evaluatie van de adviezen gegeven in de richtlijn).

Mw. Drs. D. Stemkens

Nee

N.v.t.

Mw. Drs. M.J. Walinga

Nee

N.v.t.

Mw. Drs. R.J. Zwanenburg

Nee

De richtlijn wordt deels gefinancierd met behulp van een ZonMw VIMP subsidie. Deze subsidie heeft tot doel de implementatie van bevindingen uit eerder onderzoek te bevorderen. Hier heeft ZonMw geen primair belang bij.

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de knelpuntenanalyse is een digitale enquête uitgezet onder patiëntvertegenwoordigers. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Tevens werd bij de ontwikkeling van de richtlijn aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep. De conceptrichtlijn is ten slotte voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De werkgroep heeft tevens kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.

De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante wetenschappelijke verenigingen. Tevens wordt de richtlijn aangeboden aan de Richtlijnendatabase en het Register van Zorginstituut Nederland.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

AQUA

Deze richtlijn is ontwikkeld aan de hand van de Leidraad voor Kwaliteitsstandaarden van de Advies- en expertgroep kwaliteitsstandaarden (AQUA; 2015)

 

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden leden van de richtlijnwerkgroep de knelpunten. Tevens is er een knelpuntenanalyse uitgezet onder patiëntvertegenwoordigers via een digitale enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

De knelpunten geïnventariseerd in de richtlijnwerkgroep en uit de enquête onder patiëntvertegenwoordigers zijn besproken en geprioriteerd. De geprioriteerde knelpunten zijn omgezet naar uitgangsvragen. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aangezien 22q13 deletiesyndroom een zeldzame aandoening is (1 op 30.000 levendgeborenen), is er bij deze richtlijn voor gekozen om aan de hand van specifieke zoektermen één generieke search op 22q13 deletiesyndroom uit te voeren in verschillende elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. Indien in de literatuur geen evidence specifiek voor 22q13 deletiesyndroom gevonden kon worden, dan is verwezen naar algemeen bestaande richtlijnen.

De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden bij Zoekverantwoording. 

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Voor de Module ‘Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag’ werden individuele studies systematisch beoordeeld door middel van GRADE, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen bij de evidence tabellen.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) De module Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Samenvatten van de literatuur

Voor de Module Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag zijn de relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde artikelen overzichtelijk weergegeven in een evidence tabel. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden bij iedere module beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Formuleren van de conclusies

A) Bij de Module Medicamenteuze behandeling van ontwikkeling en gedrag werd het  wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.

B) Bij de overige modules is bij de formulering van de conclusies rekening gehouden met de mate waarin wetenschappelijke onderbouwing aanwezig was.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en deze zijn meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Omdat 22q13 deletiesyndroom een zeldzame aandoening is en de evidentie op wetenschappelijke basis beperkt, is het oordeel van (ervarings-)deskundigen op het gebied van 22q13 deletiesyndroom (beschreven onder Overwegingen) zwaar meegewogen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de Module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Vervolgens zijn deze onderwerpen geprioriteerd en zijn er vier onderwerpen geselecteerd waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht. Deze zijn beschreven in de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd voor commentaar voorgelegd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Patiëntenfederatie Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en de expertisecentra voor zeldzame syndromen met verstandelijke beperking:

  • UMC Groningen: Centre of Expertise for rare chromosome disorders;
  • Radboudumc Nijmegen: Centre of Expertise for genetic neurodevelopmental disorders;
  • Maastricht UMC+: Centre of Expertise for rare syndromes and cognitive disorders;
  • Erasmus MC Rotterdam: Centre of Expertise for neuro-developmental disorders (ENCORE);
  • Amsterdam UMC: Amsterdam Expertise Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen (AECO).

Tevens werd de richtlijn voor commentaar gestuurd naar de chromosomen poli van de afdeling Klinische Genetica van het LUMC. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en Patiëntenfederatie Nederland voorgelegd voor autorisatie. 

 

Geautoriseerd door:

  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Zorgverzekeraars Nederland heeft geen bezwaar tegen de opname van de richtlijn in het Register van Zorginstituut Nederland. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de Financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke Ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.